La cirugía radiodirigida (CRD) es un conjunto de técnicas diseñadas para asistir al cirujano durante el tiempo operatorio cuyo fin es identificar lesiones no fácilmente visibles ni palpables, utilizando radiotrazadores1-4. La CRD facilita al cirujano la identificación de diversos tejidos que previamente han sido marcados con un trazador isotópico. Las aplicaciones clínicas actualmente reconocidas son: la cirugía radioinmunodirigida en cáncer de colon (RIGS)5 y la localización de ganglios centinelas (GC) en el melanoma (indiscutible)6, en tumores de mama (con el fin de dirigir o evitar vaciamientos axilares innecesarios)7-9, el cáncer de vulva3, pene4 y otros tumores10,11. También ha supuesto una auténtica revolución la aplicación de la CRD en la localización de adenomas paratiroideos1 con sestamibi o de ciertos tumores óseos (osteoma osteoide)2,3.
Así, los componentes básicos de la CRD son el radiotrazador administrado y el elemento detector intraoperatorio, es decir, la sonda isotópica portátil (SIP)12. Los radiotrazadores pueden ser diversos, en función de la aplicación clínica que se considere. La más clásica es la utilización de anticuerpos monoclonales marcados con isótopos emisores gamma en pacientes sometidos a cirugía de tumores abdominopélvicos, sobre todo de cáncer de colon, mediante la tecnología conocida como RIGS (radioimmunoguided surgery)5. También existen otras aplicaciones muy interesantes, como ya se ha mencionado anteriormente, en la exéresis dirigida de tumores osteógenos, utilizando un trazador óseo convencional en medicina nuclear, como es el MDP marcado con tecnecio-99m10, o la recientemente desarrollada técnica del ganglio centinela (GC) en la cirugía de tumores sólidos6-9. El grupo de trabajo de los autores ha adquirido una amplia experiencia en esta aplicación de la CRD en los últimos 3 años y argumenta que, probablemente, la biopsia del GC se convertirá en un catalizador del desarrollo general de la CRD en España en los próximos años.
La evolución de las sondas gamma quirúrgicas ha sido significativa en los últimos años, pues progresivamente se han introducido los pequeños detectores de telurato de cadmio, aunque también se siguen usando los detectores de centelleo convencionales de mayor tamaño. La incorporación de colimadores adecuados es muy importante, con el fin de ganar direccionalidad en el rastreo operatorio y disminuir las interferencias producidas por radiaciones difusas12.
Las SIP poseen una gran sensibilidad para detectar pequeñas dosis de radiación. Este atributo les permite detectar tumores o pequeños ganglios y glándulas o tumores endocrinos muy pequeños (órganos diana), que con otras técnicas (tomografía axial computarizada [TAC], resonancia nuclear magnética [RNM])13, en algunos casos no pueden ser identificados. Estas sondas ergonómicas poseen un cabezal detector sensible a la radiación gamma que proporciona información precisa en el mismo momento del hallazgo, a través de una cuantificación numérica (cuentas por segundo) y una señal audible. La sonda detecta continuamente la emisión gamma del paciente y, por ello, se debe diferenciar entre el fondo corporal y la señal directa del tejido problema. Esto se puede conseguir estableciendo un dintel, que suele situarse dos o tres desviaciones estándar por encima del valor promedio del fondo corporal. Éste es el momento de localización exacta, pues localiza el nódulo, glándula o ganglio y, una vez extirpado, permite una verificación, porque en el campo no se detecta ninguna señal residual y además la pieza resecada indica una señal suficiente en relación con el fondo.
Otra consideración que se debe tener en cuenta es la farmacocinética del trazador que se está utilizando, pues determinará el tiempo óptimo para la cirugía asistida. Por ejemplo, para la práctica de la RIGS con anticuerpos marcados con yodo-125, la cirugía se realiza varios días después de la inyección ya que la actividad de fondo va disminuyendo, por eliminación fisiológica del trazador no fijado, mientras que la lesión lo retendrá significativamente, de manera que la relación lesión/fondo finalmente será alta y ello facilitará la detección operatoria. En el caso del yodo-125, esto es posible por su largo período de semidesintegración. Si se utilizan radionúclidos de períodos más cortos, por ejemplo como el tecnecio-99m, habrá que realizar la cirugía, en un plazo máximo de 24 h (GC en mama). En general, se prefiere demorar la cirugía tanto como permita cada radionúcli do concreto, con el fin de alcanzar una óptima relación lesión/fondo, que suele aumentar con el tiempo. Por otro lado, en principio, se preferirán radionúclidos con emisión gamma que permitan obtener una imagen gammagráfica prequirúrgica: tecnecio-99m, indio-111, yodo-123, etc.
Gracias a la disponibilidad de exploraciones isotópicas de eficacia bien establecida en endocrinología14-16 se han podido establecer una serie de posibles aplicaciones de la CRD, por ejemplo con la utilización de ácido dimascapto-succínico (DMSA) pentavalente, MIBI, metayodo-bencilguanidina (MIBG)17-19, octreótido20-23, etc., para localizar tumores tiroideos (cáncer medular), paratiroideos (adenomas), suprarrenales (feocromocitomas), neuroblastomas, tumores neuroendocrinos gastrointestinales (síndrome de Zollinger-Ellison, insulinomas, VIPomas), o sus metástasis (gastrinomas, insulinomas, carcinoides).
TUMORES NEUROENDOCRINOS GASTROINTESTINALES
A principios de la década de los noventa, Schirmer et al24 y Woltering et al16 describieron la detección intraoperatoria de gastrinomas y otros tumores neuroendocrinos digestivos mediante sondas gamma, tras la administración de análogos de la somatostatina marcados con yodo-125. El abordaje de este tipo de tumores sigue constituyendo un importante reto en la actualidad25. Con excepción de la mayoría de los insulinomas, el resto de los tumores pancreáticos neuroendocrinos (gastrinomas, VIPomas, etc.) y los carcinoides intestinales son neoplasias malignas que generalmente se diagnostican ya en fase metastásica. A pesar de los avances producidos en la terapéutica sintomática-paliativa, con antisecreto res gástricos y octreótida o sus derivados, los agentes quimioterápicos (estreptozocina, doxorubicina, 5-fluorouracilo [5FU]), siguen siendo generalmente poco efectivos en estas enfermedades. Por todo ello se "mantiene" el papel de la cirugía, aunque no siempre con intención curativa, ya que la exéresis parcial de las metástasis produce una mejoría sintomática26.
Los métodos clásicos de diagnóstico por imagen, como la ecografía o la tomografía, tienen limitaciones en estos pacientes. Aunque los estudios por resonancia magnética nuclear muestran un claro potencial, su papel no está claramente establecido. Por ello, en los últimos años, los estudios gammagráficos con octreoscan, octreótida marcada con DTPA-indio-111, se han impuesto como método diagnóstico, hasta el punto de ser recomendados como estudio de primera elección en la conferencia de consenso de Berlín de 199626. Esta exploración se basa en que los tumores de estirpe APUD ponen de manifiesto una elevada concentración de receptores de somatostatina en la membrana celular, de manera que la relación de captación lesión/fondo es alta ya a partir de las primera horas postinyección. Al ser un emisor gamma con fotopico suficientemente energético, este trazador puede no sólo aportar un mapa gammagráfico externo del paciente sino también utilizarse para la CRD con sonda gamma en pacientes con tumores neuroendocrinos27. Öhrvall et al28 demostraron en 1995 la practicabilidad de esta CRD con octreoscan en 23 pacientes portadores de diversos tumores endocrinos, mayoritariamente carcinoides. Tanto la gammagrafía prequirúrgica como la detección intraoperatoria demostraron tener una alta sensibilidad para la localización de las lesiones primitivas y/o sus metástasis, a pesar de la elevada actividad fisiológica en determinados órganos abdominales (bazo, riñones e hígado). En un estudio simi lar en 23 pacientes con carcinoides, tumores endocrinos pancreáticos o carcinoma medular de tiroides, a cargo de Wängberg et al29, se demostró, asimismo, la practicabilidad de la técnica, aunque en este estudio el rastreo intraoperatorio no contribuyó al tratamiento de los pacientes más allá de la información que ya había logrado la gammagrafía. No obstante, experiencias posteriores han señalado claramente que la CRD con octreoscan puede ser una alternativa práctica de gran valor. Por ejemplo, Adams et al15 publicaron un trabajo en tumores gastroenteropancreáticos con excelentes resultados intraoperatorios, superiores a los obtenidos mediante el estudio prequirúrgico estándar, que incluyó la propia gammagrafía con octreoscan. La CRD resultó más sensible que la palpación quirúrgica y llegó a detectar adenopatías de 6 mm. Öhrvall et al28 pudieron demostrar que la detección intraoperatoria de octreoscan con sonda gamma de germanato de bismuto (BGO) resultó superior a la propia gammagrafía prequirúrgica en un estudio de 21 pacientes con tumores endocrinos pancreáticos o carcinoides. La sonda gamma detectó todos los focos tumorales por encima de los 5 mm.
Debido a la baja prevalencia de estos tumores, todavía es escasa la información de que se dispone sobre el valor de la cirugía con octreoscan, al menos para poder establecer su valor práctico con un cierto grado de evidencia. No obstante, se puede considerar que las experiencias preliminares publicadas hasta ahora argumentan que se trata de una técnica factible, complementaria de la gammagrafía prequirúrgica y que probablemente mejore el tratamiento intraoperatorio de muchos de estos pacientes.
La gammagrafía con octreótida30 es un método de alto redimiento diagnóstico en pacientes con tumores endocrinos gastroenteropancreáticos. En cuanto a la detección de metástasis hepáticas se puede observar si las lesiones son difusas (pequeñas metástasis múltiples bilaterales), o bien, simplemente, zonas de hipercaptación que se presentan con aspecto de parcheado (metástasis bilaterales no difusas), o unifocales; en estos últimos casos se pueden diagnosticar como de lesión única y por consiguiente indicativas de resección quirúrgica, pues con un alta probabilidad se descartan otras afecciones.
La utilización de la gammagrafía con octreótida y de la CRD es muy interesante en la localización de pequeños gastrinomas, intraoperatoriamente, en el conocido triángulo del gastrinoma. Muchas veces el tumor no se detecta mediante pruebas convencionales, pues está localizado en la misma pared duodenal. En la actualidad ya no es objeto de controversia. El mismo hecho de detectar metástasis (25%), o bien la existencia de múltiple tumores (18-26%) o en situación extraanatómica, hacen esta prueba esencial16. El gastrinoma (no MEN) en la mayoría de los casos es único o solitario22. La presencia de nódulos no afecta su evolución de forma adversa. La cirugía radical, en un 30% de casos en el tipo esporádico, permite una supervivencia larga si no hay metástasis; por ello la CRD es primordial en estos casos. Por el contrario, en los MEN-I, su forma de presentación es múltiple, y se asocia, como es por todos conocido, con otros tumores endocrinos múltiples. En estos casos, la cirugía ya no es curativa ni previene la posibilidad de futuras metástasis hepáticas, aunque los autores son partidarios, en casos seleccionados, de una cirugía citorreductora de las metástasis hepáticas si sólo existen en ese parénquima.
En conclusión, los autores consideran que la visualización isotópica de cualquier tumor endocrino gastroenteropancreático permite una programación y una lógica de tratamiento, con un tipo de CRD, dirigida y específica, sobre todo en los gastrinomas esporádicos, así como en el diagnóstico-localización de cualquier carcinoide del tramo digestivo, con una cruda, difícil en algunos casos, y exhaustiva valoración de sus metástasis.
OTROS TUMORES ENDOCRINOS
La CRD con octreoscan también ha sido descrita, de forma más anecdótica, como ya se ha señalado, en otros tumores endocrinos extraabdominales, como en el carcinoma medular de tiroides15,29. Sin embargo, en este tumor la densidad de receptores de somatostatina parece inferior a los tumores gastroenteropancreáticos y presenta una mayor dificultad de detección pre e intraoperatoria. Con la finalidad de mejorar esta detectabilidad se ha propuesto la utilización de otro trazador, el DMSA pentavalente marcado con tecnecio-99m, que tiene afinidad oncotrópica por las metástasis del carcinoma medular de tiroides15.
También se ha publicado la aplicación de la CRD en algunos casos de feocromocitoma, utilizando como trazador el MIBG marcado con yodo-12518. La técnica tendría especial utilidad en casos de reintervención por recidivas, en pacientes con lesiones ectópicas o también se podría aplicar hipotéticamente en casos de paraganglioma.
PARATIROIDECTOMIA MINIMAMENTE INVASIVA (PMI): CIRUGIA RADIODIRIGIDA CON 99mTc-SESTAMIBI
La cirugía de un adenoma de paratiroides puede ser un acto quirúrgico que navega fácilmente entre escila y caribdis, es decir, entre el éxito cirugía agradecida y la frustración (persistencia o recidiva). La exploración convencional del cuello como tratamiento de un hiperparatiroidismo (adenoma) a través de una incisión clásica de Kocher, con revisión bilateral, tiene un alto rendimiento en términos de curación. Sin embargo, los resultados y la bilateralidad de la indicación quirúrgica varían considerablemente en función de la experiencia del cirujano31,32. La experiencia tampoco anula el hecho de que siempre se pase por las distintas fases clásicas en la cirugía de las paratiroides: el optimismo inicial (la encontraré), una desconfianza progresiva (qué raro, no la encuentro...), la fase de fata morgana, donde cada tejido, adenopatía o grasa parece una glándula paratiroidea patológica, y finalmente la fase de relajación (la encontré); momento oportuno de hacer bromas y contar experiencias propias. Mientras no se demuestre lo contrario y existan sentimientos en el teatro quirúrgico, es mejor que se conozca previamente la localización de la lesión. La utilización de estudios de detección en los casos diagnosticados de hiperparatiroidismo podría ser un punto de controversia, al contrario de aquellos casos en los que existe una recurrencia o persistencia en que se ha establecido por consenso la necesidad de aplicar algún tipo de prueba concluyente para localizar el adenoma, bien sea ecografía o gammagrafía paratiroidea. La ecografía es "operador dependiente" y las pruebas nucleares son más objetivas, pues si se realizan meticulosamente según el protocolo establecido, aportan un potencial elevado en la identificación de la paratiroides patológica (acto primario) o en aquellos casos de glándula(s) "perdida(s)-no hallada(s)" en la primera intervención. En un magnífico trabajo publicado en nuestro medio, Berná et al33 confirman que en España existe una experiencia similar a la de otros grupos34, pues demuestran el elevadísimo valor diagnóstico de la gammagrafía paratiroidea con 99mTc-sestamibi de doble fase en la localización preoperatoria de las lesiones responsables del hiperparatiroidismo primario (adenomas), incluyendo las lesiones ectópicas. En consecuencia, recientemente se ha propuesto la práctica de paratiroidectomías "concisas", guiadas por la imagen prequirúrgica del sestamibi y apoyadas en la determinación rápida intraoperatoria de paratohormona (PTH), con la finalidad de obtener mejores resultados y una buena relación coste-beneficio35. Norman et al36,37 han desarrollado recientemente, en la Universidad de Florida, la técnica de la paratiroidectomía mínimamente invasiva, que también se basa en la localización gammagráfica prequirúrgica de las lesiones hiperfuncionales con sestamibi, pero añade un rastreo intraoperatorio, mediante una sonda detectora gamma portátil (SIP) (paratiroidectomía dirigida). Esta técnica quirúrgica alternativa, que puede ser utilizada tanto en el tratamiento primario como en pacientes previamente intervenidos38, ha sido publicada por otro grupo en Europa39, así como por los autores del trabajo40, y provocará un cambio radical en el tratamiento quirúrgico del adenoma paratiroideo. Cualquier técnica que permita dirigir al cirujano, reducir el tiempo quirúrgico, minimizar el traumatismo o la disección debe ser tenida en cuenta. Incluso en hiperparatiroidismos secundarios, se ha demostrado que es posible identificar su localización, a veces en situaciones inusuales, así como el número de las mismas, pues no es infrecuente que existan 5 glándulas, con técnicas combinadas en los que la sustracción de imágenes es imprescindible41.
A partir de la experiencia previamente adquirida por los autores de este trabajo en CRD, durante el período 1998-1999, se implementó la técnica de la paratiroidectomía mínimamente invasiva (PMI) en nuestro centro. Para ello se seleccionó a un grupo de pacientes con diagnóstico clínico y biológico de adenoma paratiroideo esporádico, tributarios de tratamiento quirúrgico. La experiencia ha sido gratificante y enriquecedora. Han sido intervenidos a varios pacientes (20 hasta marzo de 2000) en los que previamente se había realizado una exploración isotópica previa con sestamibi que localizaba claramente una sola lesión hipercaptante sugestiva de adenoma. Los valores basales medios de calcemia y la PTH confirmaban claramente una afectación paratiroidea. En algunos casos, la intervención se realizó bajo anestesia local con sedación (propofol) y, en otros, con anestesia general, pues realmente, con las técnicas anestésicas de que actualmente se dispone, no existen claras ventajas ni ánimo para realizar esta cirugía en régimen ambulatorio ni en récords de tiempo de estancia. Los autores consideran que la enfermedad, edad, hipocalcemia postoperatoria de rebote, etc., bien valen una corta y apetecible confirmación del éxito de la intervención.
Para la práctica quirúrgica de una PMI es necesario que ésta se repita el mismo día de la intervención, una gammagrafía de calidad con sestamibi, con detecciones cervicotorácicas de 10 min con colimación de alta resolución, complementadas con detecciones en proyecciones oblicuas anteriores a 30º. Gracias a la exploración previamente realizada, se puede calcular el intervalo de tiempo idóneo para la cirugía. En la experiencia de los autores, el período de tiempo típico entre la punción y la intervención quirúrgica ha sido de 3 h. Este tipo de cirugía dirigida al adenoma de paratiroides impone una serie de premisas. La distribución corporal del trazador y la consiguiente señal de fondo requiere de una técnica precisa para distinguir la lesión. En segundo lugar, en función de la gammagrafía diagnóstica se conoce un margen de tiempo en que la cirugía podrá ser realizada. Es lo que podría denominarse "ventana de oportunidad".
La incisión quirúrgica (2-3 cm) se practica sobre la zona cervical donde señala la gammagrafía y en el lugar exacto donde los recuentos prequirúrgicos evidencian el foco de máxima captación, ya con el paciente en la mesa de operaciones y con la cabeza ligeramente hiperextendida. Una vez abierta la piel, con una incisión unilateral, igual o inferior a 3 cm, y tras exponer el platisma cervical en forma circunferencial, la sonda marca la dirección que debe seguirse para disecar el plano muscular o aprovechar la línea media, y entrar en la celda quirúrgica para completar la disección de los tejidos y localizar el adenoma. En nuestra experiencia siempre ha sido posible extirpar la lesión en un tiempo quirúrgico inferior a los 25 minutos; incluso en el último caso, en que el adenoma se localizaba en el cuerno tímico derecho, en el confluente carotídeo-subclavio. Tras la exéresis de la lesión, que siempre se remite para biopsia intraoperatoria, se vuelven a rastrear los cuatro cuadrantes con el fin de comprobar la caída del recuento en la zona problema. De esta manera se consigue un importante refuerzo positivo, ya que prácticamente se asegura el éxito terapéutico in situ, incluso sin tener la confirmación histopatológica intraoperatoria, ni esperar el resultado de las determinaciones de PTH ultrarrápida42. Todos los pacientes están asintomáticos, normocalcémicos y ninguno ha presentado complicaciones significativas. Naturalmente, no siempre se ha obtenido el éxito esperado. La experiencia consiste en esto: verificar los errores y no repetirlos. En una paciente, la gammagrafía inicial ponía de manifiesto una clara captación del sestamibi en una glándula superior derecha (adenoma). El acto quirúrgico y la biopsia confirmaron el primer diagnóstico, pero la hipercalcemia "persistió" en el postoperatorio. Al repetir un sestamibi a los 2 meses, se observó otro foco inferior izquierdo sugestivo de adenoma. Revisada la primera gammagrafía se pudo comprobar que ya existía una imagen, muy próxima al polo inferior del tiroides izquierdo, que "tenía" que haber sido diagnosticada como doble adenoma. Fallo técnico, error o se podría argumentar que la verificación intraoperatoria de PTH habría demostrado que... Pues no. Se hizo, y posiblemente no era la hiperfuncionante en aquel momento. En esto nos adentramos en una pregunta importante ante el hecho de que si lo que realmente marca el sestamibi es tamaño o función43,44. En fin, esto es lo bello de la cirugía endocrina. Conocimiento y destreza diagnóstica y quirúrgica.
En comparación con la paratiroidectomía clásica, las ventajas de esta técnica son evidentes: a) anestesia local o cirugía mínima frente a anestesia general convencional; b) pequeña incisión (2,5-3 cm) frente a la clásica cervicotomía de unos 8-10 cm; c) tiempo operatorio inferior a los 30 min, ya que sólo se revisa el lado de la glándula hiperfuncionante detectada por medicina nuclear; d) riesgo nulo de lesionar estructuras importantes (nervio recurrente) en el lado que no se explora; e) menor dolor, y f) alta hospitalaria más rápida: posibilidad de realizar la intervención con carácter ambulatorio45. Es probable que en los próximos años esta técnica se convierta en la operación estándar (adenomas), pues otra opción, también innovadora, como es la cirugía mínima por videoscopia46-48, en opinión de los autores, aunque de impresionante destreza y belleza, conlleva grandes dificultades técnicas y un riesgo de neumomediastino y cervical, y aunque fuera factible por la gran experiencia del cirujano, no será en ningún momento comparable a la sencillez de la PMI. La pequeña revolución quirúrgica que significa implementar esta novedosa técnica, fundamentada en la exploración isotópica sólidamente establecida, puede acarrear, obviamente, algunas limitaciones como son: a) posibilidad de doble adenoma (?), claramente solucionable con calidad técnica y visión; b) existencia de un carcinoma (posiblemente no captan igual); c) calidad de la gammagrafía con sestamibi, y d) habilidad y experiencia del cirujano. En nuestro centro, ha sido determinante el desarrollo previo de la CRD en otros campos. El éxito de esta técnica no sólo depende de la destreza del cirujano o del acierto del médico nuclear en detectar y diagnosticar el adenoma, sino de la interrelación entre ambos, como equipo especializado en el tratamiento de esta enfermedad. A partir de ahora, se precisará esta unión no sólo en técnicas claramente demostradas de CRD, como son el melanoma y la mama, sino también en tumores. Es necesaria una estrecha colaboración interdisciplinaria entre cirujano y médico nuclear; a nuestro entender, una actuación cada vez mejor aceptada por ambos.
