En la actualidad, nadie pondría en duda que la diabetes es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en las sociedades desarrolladas. Las estimaciones recientes indican que está alcanzando rápidamente las proporciones de una epidemia, esperándose que para el año 2010 la cifra de diabéticos se doble hasta 220 millones1. En España se estima que la prevalencia de diabetes tipo 2 es del 2 al 6%, aunque aumenta en relación con la edad, por lo que es del 10 al 15% en los mayores de 65 años, y del 20% en los mayores de 802-6, mientras que su incidencia es de 60 a 150 casos nuevos/100.000 habitantes/año. La diabetes tipo 2 representa el 95% de todos los casos de diabetes. Si no se toman medidas, la demanda creciente de tratamiento para las complicaciones crónicas de la diabetes llegará a imponer una importante carga económica a escala mundial7. En este artículo, revisaremos los nuevos enfoques para el control de la diabetes que puedan reducir la incidencia de las complicaciones y evitar las dificultades terapéuticas actuales.
¿Por qué hay que tratar los picos posprandiales de glucosa a las horas de las comidas?
En las personas sanas, el control de la glucosa en sangre es un ejemplo importante de estabilidad homeostática. Cuando no están alterados por influencias externas, como la ingestión de comida, los valores de glucosa en sangre no muestran fluctuaciones espontáneas8. Normalmente, la glucosa de la sangre empieza a incrementarse en un período de 15 min desde el inicio de la comida, alcanzando un pico de 18 a 36 mg/dl sobre el estado de ayuno en un margen de 45 min y volviendo a las concentraciones de ayuno después de 1 a 2 h. La situación es notablemente distinta en los pacientes tipo 2. En éstos, los valores de glucosa en sangre continúan ascendiendo hasta los 90 min, alcanzándose picos de hasta 90 a 108 mg/dl sobre el estado de ayuno9, y sin que se recuperen las cifras basales en 3-4 h. Por tanto, en comparación con los individuos sanos, los picos posprandiales de glucosa en los pacientes diabéticos durante las horas de las comidas son más altos y requieren mayor tiempo de recuperación (fig. 1).
Pero ¿tienen alguna importancia clínica estos picos de glucosa excesivamente elevados? Hasta hace poco, los valores altos de glucosa en plasma en ayunas (GPA) encontrados en los pacientes con diabetes tipo 2 se consideraban la razón principal de las complicaciones posteriores. Sin embargo, esta idea se ha puesto en duda recientemente al asociarse el grado de complicaciones con la magnitud de los picos posprandiales de glucosa durante las horas de las comidas10. El desarrollo de complicaciones en individuos con diabetes moderada aporta más datos para ilustrar este punto. Estos individuos tienen concentraciones de GPA normales, pero experimentan los efectos acumulativos de una regulación alterada de la glucosa durante las horas de las comidas11-13. Este fenómeno va ligado a la presencia de varios estadios de progresión de la diabetes en la evolución de la historia natural de la enfermedad14. Así, se ha demostrado que existe una pérdida progresiva de la capacidad secretora de insulina por la célula ß pancreática desde el diagnóstico clínico e, incluso, desde la detección de una intolerancia a la glucosa15. Por tanto, la existencia de picos de glucosa en las horas de las comidas es, desde luego, clínicamente significativa, ya que constituye el determinante principal del control glucémico diario16 y un factor importante para el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes10,17-19. Recientemente el estudio DECODE ha demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares por complicaciones macrovasculares de la diabetes están más relacionadas con las glucemias postsobrecarga oral de glucosa que con la glucemia basal20. En cambio en el estudio UKPDS (Estudio de Prevención de la Diabetes del Reino Unido) la aparición de las complicaciones microvasculares como la retinopatía se ha relacionado con los valores de la hemoglobina glucosilada (HbA1c)21.
Las complicaciones que surgen en la diabetes implican tanto la circulación microvascular como la macrovascular. Dentro de las microvasculares se incluyen las siguientes:
retinopatía, como resultado de un flujo sanguíneo incrementado en la retina22;
nefropatía, asociada con hiperfiltración y una tasa de filtración glomerular incrementada23;
neuropatía, causante de una reducida actividad motora y sensorial y un reducido umbral de dolor24.
Los problemas que afectan a la circulación macrovascular incluyen:
mayor riesgo de aterogénesis y de accidentes cerebrovasculares, posiblemente por la activación de los procesos de coagulación25-27;
hipertensión28;
vasodilatación reducida, causante de un incremento de enfermedades de los vasos periféricos29.
Como no existe ninguna evidencia determinante que apoye la existencia de un cierto umbral de glucosa en sangre para el desarrollo de las complicaciones de la diabetes, el objetivo principal de la terapia deberá dirigirse a lograr que las concentraciones se mantengan lo más cerca posible de las normales tanto durante las comidas como en el estado de ayuno30.
Evitar los picos posprandiales de glucosa en las horas de las comidas
La anormalidad funcional que subyace en la diabetes tipo 2 es una secreción deficiente de insulina. Ésta es causa de muchas de las anormalidades metabólicas asociadas31. En los individuos sanos, el incremento de glucosa en sangre que se produce mientras se come estimula a las células ß pancreáticas para que segreguen insulina. Esto ocurre en dos fases: una fase inicial rápida y una fase tardía prolongada. La fase inicial de secreción de insulina comienza en cuanto las cifras de azúcar en sangre empiezan a aumentar y generalmente dura unos 10 min. La segunda fase de secreción de insulina se produce después y continúa mientras los valores de glucosa se mantienen elevados32. La secreción de insulina de la fase inicial es esencial para garantizar que el incremento rápido de las concentraciones de glucosa en sangre que se produce durante una comida se mantenga dentro de los límites normales. Es importante destacar que en los pacientes con diabetes tipo 2, e incluso en los individuos con intolerancia a la glucosa (IGT), esta fase inicial de liberación de insulina está alterada (fig. 2)14,33. Debido a esto, los pacientes con diabetes tipo 2 son incapaces de regular sus concentraciones de glucosa en sangre en las comidas, lo que provoca la aparición de los picos posprandiales de glucosa34.
El objetivo principal del tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es mejorar el control glucémico de acuerdo con un programa de educación nutricional y ejercicio. Sin embargo, no todos los pacientes responden adecuadamente a esta intervención, manteniendo glucemias posprandiales elevadas, glucemias que constituyen, como han demostrado distintos estudios, un factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular, lesiones microangiopáticas y, como ha probado recientemente el estudio DECODE, incluso un aumento de incidencia de neoplasias20. Por todo ello es importante encontrar estrategias terapéuticas que sean capaces de controlar los picos posprandiales sin provocar hipoglucemia. Una de las maneras de mejorar el control glucémico posprandial es mejorar la función ß pancreática, estimulando la secreción de insulina. Entre las sustancias que estimulan la secreción de insulina, las más conocidas son las sulfonilureas hipoglucemiantes, que son potentes secretagogos pero con un efecto prolongado y, por lo general, tardío en su mecanismo de acción. Este efecto induce en algunos casos hipoglucemias graves, en especial en aquellos pacientes que presentan una glucemia basal normal y que sólo en fase posprandial manifiestan hiperglucemia. En tal caso debemos resolver el problema aumentando el número de ingestaciones al día, para obviar estas hipoglucemias, con el consiguiente aumento de peso, o no proponer ningún tratamiento farmacológico hasta que la glucemia basal esté elevada, con el subsecuente riesgo para el paciente. En cambio, si se restaurase la liberación natural de la insulina de la fase inicial, los peligrosos picos de glucosa de las horas de las comidas podrían evitarse10. Tampoco la insulina administrada subcutáneamente se adapta con exactitud al patrón de secreción de insulina que se encuentra en los individuos sanos y no consigue restablecer el patrón normal del control glucémico8. Ciertos estudios preliminares demuestran que la secreción de la fase inicial puede restaurarse utilizando infusiones de insulina, que se asociaron a una reducción del 33% de los valores de glucosa en sangre durante la comida35. Sin embargo, dados los problemas inherentes a las infusiones sistemáticas de insulina y las limitaciones de los actuales agentes hipoglucémicos orales, como su potencial de hipoglucemia, existe una necesidad clara de establecer estrategias terapéuticas alternativas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Otros fármacos dirigidos a tratar la hiperglucemia posprandial que se hallan actualmente en el mercado son los inhibidores de la *-glucosidasa, como la acarbosa, que reducen la absorción gastrointestinal de los azúcares ingeridos con la comida, aunque tienen el inconveniente de producir efectos adversos como flatulencias, diarreas y meteorismo, lo que condiciona su baja cumplimentación y frecuente abandono por el paciente. También los análogos de insulina de acción rápida (como la insulina lispro) pueden conseguir unos títulos insulinémicos posprandiales adecuados, aunque su obligada administración subcutánea y repetida (3-4 veces al día) supone indudables molestias para los pacientes con diabetes tipo 2. Otro fármaco de reciente introducción perteneciente al grupo de las meglitinidas, la repaglinida, reduce la hiperglucemia posprandial estimulando la secreción de insulina de formas más rápida y con una duración menos prolongada que las sulfonilureas. Otras moléculas todavía en fases tempranas de investigación clínica son los análogos de la amilina, como la pramlintide, que produce retraso del vaciamiento gástrico; los análogos del GLP-1 (o glucagon like peptide-1), y el NVP-DPP728, una molécula que inhibe la degradación del GLP-1 al actuar sobre la enzima DPP-IV que degrada el GLP-1 endógeno. Este agente, al aumentar los valores circulantes de GLP-1 estimula la secreción periprandial de insulina, retrasa el vaciamiento gástrico, inhibe la secreción de glucagón y reduce la producción hepática de glucosa, lo que le confiere un potencial terapéutico esperanzador para la diabetes tipo 236.
Recientemente un nuevo secretagogo ha sido probado en el tratamiento del paciente diabético. Se trata de la nateglinida, un derivado de fenilalanina, que tiene la propiedad de actuar sobre una subunidad del receptor de las células ß pancreáticas y con ello inducir el cierre de los canales de potasio dependientes de ATP, y en consecuencia despolarizar la membrana de la célula ß. Esta despolarización abre los canales de calcio dependientes del voltaje, con lo que se facilita la entrada de calcio al interior de la célula y este calcio estimula las dianas dependientes del calcio que favorecen la liberación de los gránulos de insulina37. Recientemente se ha investigado el efecto insulinosecretagogo de nateglinida comprobando su eficacia en esta estrategia terapéutica, con un pico de secreción de insulina inmediato y eficaz para disminuir los picos hiperglucémicos posprandiales. La nateglinida es un nuevo regulador altamente fisiológico de la glucosa a las horas de las comidas, que actúa sobre las células ß con un mecanismo de acción de inicio rápido y de corta duración que lo diferencia de todos los otros fármacos antidiabéticos orales. Esto significa que la secreción de insulina estimulada por nateglinida se produce prontamente y disminuye con rapidez, restableciendo la respuesta de insulina normal de la fase inicial pero sin afectar la fase tardía de secreción de insulina, con lo que evita la hipoglucemia y una hiperinsulinemia tardía excesiva y prolongada. En relación con este punto, un estudio reciente ha demostrado que la hiperinsulinemia y la insulinresistencia asociada están presentes en prediabéticos y familiares de primer grado y que constituyen unos factores de riesgo cardiovascular independientes al actuar sobre los mecanismos de coagulación y fibrinólisis38. En consecuencia, la nateglinida, por su efecto insulinosecretor de corta duración, al evitar una excesiva exposición total a la insulina puede tener un efecto beneficioso disminuyendo la insulinorresistencia y los factores de riesgo cardiovascular. En cambio las sulfonilureas, por su mecanismo de acción de estimulación prolongada de secreción de insulina, producen una hiperinsulinemia sostenida, insulinorresistencia y aumentan la exposición total a la insulina14,39,40. No obstante, el estudio UKPDS no ha demostrado que el tratamiento con sulfonilureas o insulina exógena produzca un aumento de los factores de riesgo cardiovascular21. Después de la administración de nateglinida a pacientes con diabetes tipo 2, los picos prandiales de glucosa en las horas de las comidas se redujeron de 108-126 mg/dl sobre las concentraciones de ayuno a 36-54 mg/dl, es decir, que el pico de glucosa recuperó la proporción y duración normal (fig. 3)41. Dos estudios recientes en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2, que comparan nateglinida con repaglinida han demostrado que la primera estimula la secreción de insulina produciendo un pico secretorio de aparición más temprana que la segunda, y que la duración del estímulo secretorio es menor que con repaglinida, con el consiguiente menor riesgo de inducir la aparición de hipoglucemias retardadas42.43.
La nateglinida, por tanto, tiene la posibilidad de proporcionar a los pacientes un control eficaz de la glucosa en sangre durante las comidas, sin exponerlos a los peligrosos picos posprandiales de glucosa, y de este modo reducir el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes.
Diagnóstico precoz y control eficaz de la diabetes tipo 2
Diagnóstico
Teniendo en cuenta la relación existente entre los picos prandiales de glucosa durante las horas de las comidas y el desarrollo de las complicaciones de la diabetes, resulta evidente que el diagnóstico y el tratamiento tempranos son necesarios. A lo largo de los años se han ido proponiendo diversos criterios para el diagnóstico de la diabetes. La introducción de los criterios de la OMS en 198044, que después fueron modificados en 198545, estableció una norma para las prácticas de diagnóstico. Según estos últimos criterios, el diagnóstico de la diabetes (aparte de la comprobación de cifras repetidamente elevadas de glucemia basal) se basa en las mediciones de la glucosa en sangre realizadas durante una prueba de tolerancia oral de la glucosa (PTOG). Las concentraciones se miden durante el estado de ayuno y de una a dos horas después de una toma de 75 g de glucosa oral. De acuerdo con el perfil de glucosa resultante, los individuos pueden clasificarse en normales (glucemia basal y a las 24 ¾ 140 mg/dl), con tolerancia alterada a la glucosa (TAG o IGT) (glucemia a las 24 >= 140 mg/dl y < 200 mg/dl) o con diabetes tipo 2 (glucemia basal o a las 24 >= 200 mg/dl).
Con la intención de simplificar el procedimiento de diagnóstico, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) ha propuesto recientemente unos nuevos criterios de diagnóstico46 que suprimirían la PPTOG y basarían el diagnóstico en las cifras de GPA solamente. Las recomendaciones de la ADA incluyen una reducción del valor de GPA para el diagnóstico de 140 mg/dl a 126 mg/dl y la introducción de una nueva categoría denominada alteración de la glucosa en ayunas (IFG: GPA de 100-126 mg/dl) en lugar de la TAG (o IGT).
En una serie de estudios prospectivos se ha comparado la sensibilidad diagnóstica de los criterios de la OMS y de la ADA44,47-50, y se han encontrado notables diferencias en su capacidad para detectar cifras de glucosa anormales. En uno de los estudios, el 37% de los individuos diagnosticados como normoglucémicos por los criterios de la ADA tenía unas concentraciones de glucosa anormales según los criterios de la OMS; al 31% de ellos se les diagnosticó IGT, y a un 6%, diabetes tipo 251. Esta mayor sensibilidad para detectar la IGT es significativa, puesto que la IGT da cuenta de un 30% de varones y un 50% de mujeres con algún grado de intolerancia a la glucosa47, y es reconocida como la primera etapa del curso y desarrollo de la diabetes tipo 250,14. Se deduce, por tanto, que la PTOG (a pesar de no ser una prueba fisiológica muy reproducible), con las mediciones de los niveles de glucosa en ayunas, a una hora y a dos horas, proporciona el método más fiable para el diagnóstico temprano de la diabetes tipo 248,52-55.
Monitorización y supervisión
Debido al mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedades cardíacas coronarias en las personas con diabetes clínica deficientemente controlada56,57. La supervisión frecuente del estado glucémico general es esencial en cualquier estrategia diseñada para mejorar el tratamiento y la evolución de estos pacientes. Actualmente, la monitorización del control de la diabetes consiste en medir tanto la GPA como la HbA1c. Los valores de GPA proporcionan una valoración instantánea del control glucémico, mientras que las cifras de HbA1c reflejan la concentración media de glucosa en sangre en los 3 meses precedentes58.
A pesar de que las concentraciones de GPA y de HbA1c proporcionan esta necesaria perspectiva, no dan ninguna indicación sobre cómo los picos posprandiales de glucosa durante las comidas contribuyen a un deficiente control glúcemico59,60. La frecuencia y la magnitud de los picos prandiales de glucosa durante las horas de las comidas confieren un riesgo independiente para el desarrollo de las complicaciones de la diabetes micro y macrovasculares, y su evaluación debería ser, por tanto, un elemento esencial en los procedimientos rutinarios de supervisión17-19. Actualmente se está evaluando en fase experimental la utilización de una técnica que permita detectar la magnitud de las oscilaciones posprandiales de la glucosa mediante la determinación del 1.5-anhydro-d-glucitol12. Alternativamente, los programas de educación y formación diabetológica son hoy día el método más eficaz para concienciar a todos los diabéticos de la importancia de la determinación del perfil glucémico diario y de las hiperglucemias posprandiales mediante los aparatos de autocontrol de la glucemia capilar domiciliaria61,62. Las concentraciones de glucosa elevadas después de una sobrecarga oral de glucosa (PTOG) son también mejores sistemas de predicción de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares a largo plazo. Así, diversos estudios epidemiológicos han demostrado que las concentraciones de glucosa a una hora están directamente relacionadas con el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) y la mortalidad asociada63; los valores de glucosa a las 2 horas son dos veces más sensibles que la GPA para predecir el riesgo de una enfermedad cardiovascular mortal y de una ECC64; las cifras de glucosa a las 2 horas y no la GPA se asocian a un riesgo mayor de muerte44, y los valores de glucosa en sangre a las dos horas son un mejor sistema de predicción de las ECC que la HbA1c65.66.
Las mediciones de la GPA junto con los niveles de glucosa a una y dos horas durante una PTOG permitirían determinar la gravedad y magnitud de los picos posprandiales de glucosa, identificar a los individuos con un riesgo superior de complicaciones y, junto con los valores de HbA1c, proporcionarían una valoración exhaustiva del control glucémico general.
CONCLUSIONES
Recientemente diversos estudios epidemiológicos como el DECODE han puesto de manifiesto la creciente importancia de los picos posprandiales de glucosa como factor independiente de riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovasculares, incluso por encima de los valores de glucemia basal en ayunas. La hiperglucemia posprandial, característica típica de la diabetes tipo 2 como consecuencia de los defectos secretorios de insulina y de la insulinresistencia, aparece ya en los estadios iniciales de la enfermedad, incluso en los individuos con intolerancia a la glucosa tras sobrecarga oral de glucosa. Es evidente que para evitar la aparición de las complicaciones crónicas de la diabetes es necesario diagnosticar y tratar estos picos hiperglucémicos posprandiales. Actualmente, los fármacos disponibles para el control glucémico no se adaptan a las necesidades de la mayoría de la población de diabéticos tipo 2. Recientemente un nuevo antidiabético oral, insulinsecretagogo, y derivado de la D-fenilalanina, la nateglinida, ha demostrado ser especialmente útil para el control de la hiperglucemia y de los picos posprandiales en la diabetes tipo 2. La nateglinida posee un mecanismo de acción de inicio rápido y corta duración que produce un pico de secreción de insulina inmediato y de corta duración, lo que le confiere escasa capacidad para producir hiperinsulinemias e hipoglucemias tardías.