INTRODUCCIÓN
La acromegalia está producida casi en todos los casos por un tumor hipofisario secretor de hormona del crecimiento (GH). El resto de lesiones que originan la enfermedad es excepcional. En la tabla 1 se resumen todas las causas posibles de acromegalia.
PATOGENIA DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS
La patogenia de los tumores hipofisarios productores de GH sigue siendo objeto de estudio. En teoría podrían tener los siguientes orígenes: a) un defecto primario de la célula somatotropa hipofisaria; b) una alteración en el control hipotalámico de la secreción de GH, o c) una combinación de ambos episodios, donde un defecto intrínseco de la célula somatotropa inicia la tumorogenia inducida por factores paracrinos y endocrinos que regulan la secreción hormonal y el crecimiento celular. Se han realizado diversos estudios y observaciones clínicas que apoyan estas teorías1-4.
Trastornos de la función de la célula somatotropa
La etiología hipofisaria se basa en el origen monoclonal de prácticamente todos los adenomas hipofisarios, hecho con la ausencia de hiperplasia peritumoral, que apoya la idea de que el origen tumoral se debe a un defecto primario de la célula somatotropa5. Datos clínicos como la baja recidiva de la acromegalia tras la exéresis de un microadenoma también orientan en este sentido.
Se ha descrito la participación de múltiples oncogenes y factores de crecimiento en el desarrollo de adenomas secretores de GH. El Gsp (gen de la subunidad * de la proteína G estimuladora [Gs]) produce una mutación puntual en dos loci importantes de la cadena * de la proteína Gs, lo que conlleva una hidrólisis disminuida de la glutamil-transpeptidasa (GTP) con una activación permanente del sistema de la adenilato-ciclasa de la GH, produciéndose una secreción incontrolada de GH y una hiperplasia somatotropa. La mutación de Gsp es el defecto genético descrito con más frecuencia en asociación con tumores secretores de GH y ha sido encontrada en el 30% de los tumores esporádicos6. Otros oncogenes implicados en los tumores hipofisarios son el oncogén Ras y el gen trasformador de tumor hipofisario (Pttg), este último aislado a partir de tumores hipofisarios y cuya abundancia se relaciona con el tamaño y el grado de invasividad del tumor4.
Otro mecanismo descrito consiste en una pérdida del carácter heterocigoto (inestabilidad cromosómica) de los cromosomas 11, 13 y 9, especialmente en los macroadenomas invasivos7 (tabla 2).
Hay 3 genes específicos ligados a los síndromes hereditarios asociados a la acromegalia que predisponen a la hiperplasia y la posterior tumorogenia multifocal hipofisaria, como la neoplasia endocrina múltiple de tipo I (NEM-1), el complejo de Carney y el síndrome de McCune-Albright4.
Trastornos de la secreción o acción de la hormona liberadora de GH
Se ha indicado que en la tumorogenia hipofisaria estaría involucrada una función hipotalámica alterada como, por ejemplo, una secreción excesiva de hormona liberadora de GH (GH-RH) o una secreción deficiente o trastorno en la acción de la somatostatina. Aunque los adenomas expresan receptores de GH-RH, ghrelina y somatostatina, no se han publicado aún mutaciones activas de los receptores de la GH-RH o la somatostatina. Clínicamente, la presencia de estos receptores se traduce en que la mayoría de los tumores hipofisarios responde a los estímulos hipotalámicos manteniendo la pulsatilidad de la GH y respondiendo al tratamiento con análogos de la somatostatina4. La GH-RH estimula ligeramente la secreción de prolactina (PRL) y hasta un 40% de los pacientes con acromegalia presenta también hiperprolactinemia.
La GH-RH es necesaria para la diferenciación de la célula somatotropa, su proliferación y la regulación de la expresión de GH. Las características morfológicas hipofisarias de los pacientes con tumores productores de GH-RH tenían, en la mayoría de los casos, hiperplasia de las células somatotropas (incluido el paciente en el que se aisló y estructuró la GH-RH), pero varios pacientes presentaban adenomas hipofisarios en presencia de gangliocitoma hipotalámico con inmunorreactividad positiva a la GH-RH; sin embargo, el examen histopatológico de la mayor parte de los adenomas hipofisarios productores de GH no revela una hiperplasia de las células somatotropas del tejido que rodea al tumor, lo que implica la ausencia de una hiperestimulación hipotalámica generalizada8-10. En presencia de una metástasis hipofisaria de un tumor pancreático de GH-RH, las concentraciones extremadamente elevadas de GH-RH fueron incapaces de producir un adenoma hipofisario, lo que sugiere que están implicados otros factores todavía no bien caracterizados11. La hiperexpresión del gen GH-RH en adenomas hipofisarios secretores de GH se ha correlacionado positivamente con el tamaño y la agresividad tumoral, se ha comunicado la presencia de un macroadenoma hipofisario invasivo secretor de GH-RH y GH con significativas implicaciones en la regulación autocrina y paracrina de la GH y la tumorogenia a través de receptor de la GH-RH12.
Recientemente se ha comunicado la presencia de 2 tumores neuroendocrinos intestinales productores de ghrelina sin sintomatología de acromegalia y con unas concentraciones de GH y factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) dentro de la normalidad13,14.
ETIOLOGÍA DE LA ACROMEGALIA
La acromegalia tiene su etiología, en la inmensa mayoría de los casos (> 98%), en un tumor hipofisario productor de GH, solo o en combinación de otras hormonas hipofisarias, sobre todo la PRL. Habitualmente son macroadenomas y constituyen entre el 25 y el 30% de los tumores hipofisarios15. En este capítulo analizaremos brevemente las etiologías que pueden originar el síndrome clínico de la acromegalia; en función de su localización, la anatomía patológica y la clínica podemos establecer la clasificación que exponemos a continuación.
Intrahipofisarios
Adenomas productores sólo de GH
Pueden ser densa o escasamente granulados según contengan muchos o pocos gránulos en su citoplasma. Ambos tipos presentan pautas de crecimiento distintas: los densamente granulados (adenoma acidófilo clásico) suelen aparecer en pacientes de mayor edad, se asocian a un crecimiento insidioso y por regla general el tumor permanece confinado en la silla turca. Por el contrario, los escasamente granulados (adenoma cromófobo clásico) se presentan en pacientes más jóvenes y tienen un comportamiento más agresivo.
Adenomas mixtos (GH y PRL)
Son tumores bimorfos compuestos por dos células diferentes: lactotropas y somatotropas. Las células densamente granuladas son las productoras de GH y las escasamente granuladas las productoras de PRL. En general, presentan un crecimiento lento y sólo en un 30% de los casos son invasivos.
Adenomas mamosomatotropos
Son tumores raros monomorfos, es decir, están compuesto por un solo tipo de células mamosomatotropas, que es la célula progenitora común de la que derivan las células lactotropas y somatotropas. Expresa tanto GH como PRL, pero clínicamente es más manifiesta la acromegalia que la hiperprolactinemia. Presentan un crecimiento lento y en la mayoría de los casos son micro o macroadenomas intraselares.
Adenomas acidófilos de células madre
Los adenomas de células madre acidófilos son un tipo infrecuente de adenoma bihormonal monomorfo invasivo y de crecimiento rápido que expresa tanto GH como PRL, aunque clínicamente presentan sobre todo síntomas derivados de la hiperprolactinemia.
Adenomas plurihormonales
Son tumores hipofisarios que secretan al mismo tiempo hormonas no relacionadas citogenéticamente, como la subunidad * de la glucoproteína, la tirotropina (TSH), la PRL y/o la corticotropina (ACTH), en diversas combinaciones con la GH. Afectan por igual a ambos sexos y son más frecuentes en niños y adolescentes formando parte de la NEM-1. Desde el punto de vista clínico, un 70% presenta síntomas de exceso de GH y un 20% exceso de PRL; el hipertiroidismo y la enfermedad de Cushing son muy raros16,17.
Carcinoma hipofisario productor de GH
Es un tumor muy raro. Para su diagnóstico se requiere la presencia de metástasis a distancia. Estas metástasis afectan principalmente a las meninges, el hígado, los huesos y los ganglios linfáticos18.
Extrahipofisarios
Adenomas hipofisarios ectópicos
Los adenomas extraselares productores de GH se originan exclusivamente en aquellas áreas en las que, por las características del desarrollo embriológico, pueden persistir restos de células anterohipofisarias, es decir, en el seno esfenoidal o parafaríngeo.
Tumores periféricos productores de GH
Aunque se ha identificado GH en diversos tumores, como el adenocarcinoma de pulmón, el cáncer de mama o en los tejidos ováricos, no cumplen los criterios de producción ectópica de GH, esto es: marcado gradiente en la concentración de GH en la fuente ectópica, resolución del cuadro clínico de acromegalia después del tratamiento con éxito del tumor y expresión del ARNm de GH en el tumor; así, podemos asegurar que es rarísima la acromegalia por producción heterotópica de GH. Se ha descrito acromegalia en tumor de células de islotes pancreáticos de localización intramesentérica19 y, más recientemente, en un caso de linfoma no hodgkiniano20.
Tumores hipotalámicos productores de GH-RH
Algunos tumores hipotalámicos, como los hamartomas, los coristomas y los gangliocitomas, pueden producir GH-RH y, por tanto, hiperplasia de células somatrotopas o incluso adenomas hipofisarios productores de GH y, en consecuencia, acromegalia9,10.
Producción ectópica de GH-RH
El aislamiento y la estructura de la GH-RH se obtuvieron originalmente en un carcinoide pancreático productor de acromegalia. Se han descrito gran variedad de tumores extrahipotalámicos productores de GH-RH. Así, hasta en un 25% de los tumores carcinoides se detecta inmunorreactividad positiva para GH-RH; sin embargo, la acromegalia es poco frecuente y se han descrito unas decenas de casos. Además de los tumores carcinoides (principalmente bronquiales), otros tumores implicados en la secreción de GH-RH son los de islotes pancreáticos, el feocromocitoma, el tumor medular de tiroides, y el cáncer de mama y endometrio; en general, parte de los tumores productores de GH-RH se dan en el contexto de la NEM-110. La resección quirúrgica del tumor productor de GH-RH debe curar el cuadro y no es necesario realizar cirugía hipofisaria en estos pacientes21.
Síndromes hereditarios asociados a acromegalia
Hace más de 40 años se describió el primer caso de acromegalia familiar y, aunque desde el punto de vista epidemiológico y clínico su relevancia es escasa, sí tiene importancia en el estudio de los mecanismos patogénicos de los tumores hipofisarios.
Síndrome de McCune-Albright
Se caracteriza por displasia fibrosopolióstica, hiperpigmentación cutánea y anomalías endocrinológicas, como pubertad temprana, hipertiroidismo, síndrome de Cushing, hiperprolactinemia y acromegalia. Se ha detectado en estos pacientes mutaciones del Gsp, tanto en el tejido endocrino como en el no endocrino22. Esta mutación tiene como resultado una estimulación de la GH-RH que da lugar a hipersecreción de GH e hiperplasia somatrotopa.
Acromegalia familiar
Es un trastorno muy poco frecuente autosómico dominante con penetración incompleta, distinta de la NEM-1, que causa acromegalia familiar y adenoma somatrotopo23. En estas familias se ha demostrado una pérdida de la heterocigosidad del cromosoma 11q13 diferente de la NEM-124.
Neoplasia endocrina múltiple de tipo I
La NEM-1 es un trastorno autosómico dominante en el que están presentes un hiperparatiroidismo primario, tumores endocrinos pancreáticos y adenomas hipofisarios (principalmente prolactinomas y con menor frecuencia adenomas productores de GH). El gen NEM-1 ha sido recientemente clonado a partir de la región 11q13. Este gen codifica una proteína nuclear denominada menina cuya función concreta es inespecífica25.
Síndrome de Carney
Se caracteriza por máculas cutáneas hiperpigmentadas, mixomas cardíacos y en otras localizaciones e hiperactividad endocrina: síndrome de Cushing causado por hiperplasia suprarrenal micronodular pigmentada primaria, adenomas productores de GH y/o PRL, adenomas y carcinomas tiroideos. Se han publicado casos de acromegalia clínica en un 10% de los pacientes con síndrome de Carney causada por tumores hipofisarios secretores de GH, normalmente entre la tercera y la cuarta décadas de vida; sin embargo, alrededor de un 75% de los pacientes con síndrome de Carney presenta elevación de GH e IGF-I. La transmisión es autosómica dominante y se localiza en el cromosoma 2p16 y, más recientemente, en la mutación del gen PRKAR1A, en el cromosoma 17q2426.