La hiperplasia tímica (HT) es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad de Graves (EG)1. En la mayoría de los casos la HT es mínima e inaparente desde el punto de vista radiológico. La aparición de una HT radiológicamente detectable como una masa mediastínica anterior es infrecuente.
Presentamos el caso de una paciente que consultó por una EG con hipertiroidismo de un año de evolución e HT detectada en las técnicas de imagen.
CASO CLÍNICOMujer de 21 años sin antecedentes personales ni familiares de interés que consulta en endocrinología por un cuadro de 1 año de evolución de nerviosismo, palpitaciones, diarrea de 3 deposiciones al día y pérdida de 5 kg de peso con ingesta conservada. No refería debilidad muscular, problemas oculares, dolor torácico, tos o disnea. En la exploración física se objetivó una piel caliente y sudorosa, una frecuencia cardíaca de 120 lat/min rítmica, temblor fino distal en extremidades superiores y bocio de grado II/III. La exploración neurológica era normal. En la analítica se detectaron los siguientes hallazgos patológicos: tirotropina (TSH), no detectable; tiroxina no unida a proteína (T4L), 2,1 (0,9-1,7) ng/dl; triyodotironina no unida a proteína (T3L), 5 (2,6-4,5) pg/ml, y anticuerpos antirreceptor de TSH, 7 (negativo < 1,5) U/l. Los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina fueron negativos. La gammagrafía tiroidea mostró bocio con captación del radiotrazador aumentada. En la ecografía tiroidea se evidenció un aumento del tamaño de la glándula tiroides con un diámetro anteroposterior del lóbulo derecho de 32 mm y del lóbulo izquierdo de 44 mm, junto con un aumento significativo del tamaño del timo. Se realizó una resonancia magnética (RM) cervicotorácica que confirmó una masa mediastínica anterior homogénea, de márgenes bien definidos, compatible con HT. Se realizó una gammagrafía de receptores de la somatostatina (OctreoScan), que no objetivó captación del isótopo en el mediastino. Se inició tratamiento del hipertiroidismo con metimazol 50 mg/24 h en pauta descendente hasta llegar a 15 mg/24 h a los 3 meses, con lo que se logró la normalización de las hormonas tiroideas y un descenso del título de anticuerpos antirreceptor de TSH a 2,5 U/l. En la RM cervicotorácica realizada 4 meses después de iniciado el tratamiento se evidenció una disminución significativa del tamaño del timo.
DISCUSIÓNLos tumores mediastínicos son habitualmente asintomáticos y suelen diagnosticarse de forma casual al realizar una radiografia o una tomografía computarizada (TC) torácicas por otro motivo. El compartimento mediastínico anterosuperior es el más frecuentemente afectado; los tumores localizados en esa zona habitualmente son malignos2. Por este motivo el descubrimiento de una masa mediastínica anterior conlleva una exploración quirúrgica para tomar biopsias o resecar completamente la lesión3. Sin embargo, en el caso de los pacientes hipertiroideos la aproximación diagnóstica es diferente.
La relación entre EG e HT fue descrita por primera vez por Hammar4 en 1929. Sólo se han publicado 2 casos5,6, en los que la HT aparecía en pacientes con bocio multinodular tóxico.
Hay dos formas de HT: la hiperplasia folicular linfoide y la hiperplasia tímica verdadera. La hiperplasia folicular linfoide, también conocida como timitis autoinmunitaria, se caracteriza por inflamación crónica, proliferación de folículos linfoides y centros germinales y aumento de linfocitos y células epiteliales7. En las técnicas de imagen la glándula mantiene una forma normal con tamaño normal o aumentado8. Se suele relacionar con otros procesos autoinmunitarios. La hiperplasia tímica verdadera es menos frecuente que la anterior. En ella se produce un aumento difuso y simétrico de la glándula que afecta tanto a la corteza como a la médula.
Hay evidencia de que la HT en la EG puede ser parte de la hiperplasia linfoide generalizada que caracteriza a los procesos sistémicos autoinmunitarios9. Se ha descrito ampliamente que los pacientes con EG presentan esplenomegalia, linfadenopatías generalizadas10 e infiltrados linfoides en el tiroides11, los músculos extraoculares12 y el tejido celular subcutáneo13. Michie et al1 objetivaron que aproximadamente el 38% de los pacientes con tirotoxicosis por EG presentaban cambios histológicos en el timo (formaciones de folículos linfoides medulares). Si bien los cambios histológicos son frecuentes, la detección radiológica de un agrandamiento tímico en forma de una masa mediastínica anterior es sumamente infrecuente; hay publicados únicamente 22 casos en la literatura14-16. De estos casos, 11 se sometieron a timectomía para descartar timoma y a 2 se les realizó biopsia: 10 presentaban folículos linfoides y 3 hiperplasia tímica verdadera. Ninguno resultó ser un timoma.
Se dispone de información limitada sobre el papel que desempeña el timo en la EG17,18. Hay dos teorías que tratan de explicar esta asociación. La primera, que aparecía descrita en las primeras publicaciones8,19, afirmaba que el timo con hiperplasia tiene un papel etiológico importante en la EG, al igual que ocurre en la miastenia gravis (MG)20,21. El timo desempeña un papel central en el reconocimiento de las propias células por los linfocitos T, por lo que una alteración en él podría desencadenar enfermedades autoinmunitarias22. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la MG, Van Herle et al23 describieron que el hipertiroidismo persistía tras la realización de la timectomía24.
La segunda teoría defiende que la HT es una consecuencia de la EG, ya sea como consecuencia del hipertiroidismo o por los anticuerpos antirreceptor de la TSH. En estudios en animales se ha objetivado una restauración de la corteza tímica en pollos adultos tras la administración de hormona tiroidea25 y la inducción de HT en ratones con hipertiroidismo26. Las hormonas tiroideas podrían modular la secreción de ciertos facto-res tímicos. Fabris et al27 demostraron que las concentraciones de timulina, un nonapéptido tímico esencial para la diferenciación y la función de los linfocitos T, estaban aumentadas en pacientes hipertiroideos y disminuidos en hipotiroideos al compararlos con controles sanos. Además, los cambios en la timulina podían revertirse en ambos grupos si se corregía la función tiroidea. A pesar de que la HT no era el objeto de estudio de este trabajo, los investigadores pusieron de manifiesto que la función tiroidea influía en la actividad endocrina del timo.
Al igual que se ha demostrado que el hipertiroidismo puede inducir HT, también se ha observado que el tratamiento con antitiroideos puede inducir una involución tímica rápida pero, a menudo, incompleta. Murakami et al estudiaron el tamaño (calculado como el área del timo en el sitio en que aparecía más prominente en la TC) y la densidad del timo en 23 pacientes con EG no tratados y en 38 controles sanos mediante imágenes de TC. Tras el tratamiento con antitiroideos (propiltiouracilo y metimazol), tanto el tamaño del timo (852 ± 245 mm2 antes y 402 ± 280 mm2 después del tratamiento; p < 0,001) como su densidad (9,1 ± 50,7 unidades Hounsfield [UH] antes y –35,5 ± 36,3 UH después del tratamiento; p < 0,01) disminuyeron de manera significativa. Se observó también un descenso significativo del título de anticuerpos contra el receptor de TSH (38,1% ± 17,5% antes y 5,2% ± 3,8% tras el tratamiento; p < 0,001). La involución del timo ocasionada por los antitiroideos puede deberse al descenso de las hormonas tiroideas. No obstante, los antitiroideos también tienen un efecto inmunosupresor al disminuir los anticuerpos contra el receptor de TSH29. La posibilidad de que los anticuerpos contra el receptor de TSH sean los causantes de la HT no está clara. Por un lado, Murakami et al28 demostraron la presencia de receptores de tirotropina en el tejido tímico mediante distintas técnicas (reacción en cadena de la polimerasa, análisis de Northern y Western blot e inmunohistoquímica), lo que permitiría especular que los antitiroideos podrían causar atrofia tímica debido a sus efectos inmunosupresores. Por otro lado, la rápida regresión del timo que se observa en pacientes con EG tratados con 131I, coincidiendo con el aumento transitorio del título de anticuerpos contra el receptor de la TSH que se produce tras el 131I, va en contra de la autoinmunidad como causa de la HT.
El timoma es la principal entidad con la que se debe establecer el diagnóstico diferencial en estos pacientes. La incidencia de este último está aumentada especialmente en pacientes con MG. Esta paciente presentaba anticuerpos antirreceptor de acetilcolina negativos. Las características radiológicas de la masa en la TC o la RM y su disminución con el tratamiento antitiroideo son fundamentales para establecer el diagnóstico de HT. Una masa mediastínica homogénea, sin calcificaciones, septos o componente quístico que no invada tejidos vecinos orienta hacia HT. Se ha comprobado en múltiples estudios que los tumores tímicos concentran 111I-DTA-D-Phe-octreotida, mientras que la HT no lo hace30. La tomografía por emisión de positrones (PET) permite diferenciar una captación tímica fisiológica de un aumento de captación debido a un tumor tímico maligno31. La captación tímica fisiológica puede mantenerse pasada la pubertad. En un estudio realizado con 94 pacientes de 18 a 29 años en los que se revisó la captación tímica fisiológica de 18-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG), se comprobó que 32 pacientes captaban32. Nuestra paciente presentaba una masa con características radiológicas benignas y ausencia de captación en el OctreoScan que disminuyó de tamaño con el tratamiento antitiroideo.
En conclusión, hay una clara relación entre la HT benigna y la EG. La detección de una masa mediastínica anterior en un paciente con hipertiroidismo no requiere su resección inmediata. Se debe realizar una TC o una RM torácicas. Si la masa mediastínica no presenta características radiológicas de malignidad y los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina son negativos, se debe iniciar tratamiento con antitiroideos y monitorizar el tamaño del timo. Si tras varios meses de eutiroidismo la masa no ha disminuido de tamaño, se deberían realizar métodos diagnósticos no invasivos, como el OctreoScan30, e invasivos, como la toma de biopsia mediante toracoscopia, para excluir otras posibilidades etiológicas con implicaciones terapéuticas y pronósticas totalmente diferentes, como el timoma.
