Con el fin de valorar la prevalencia de la hipoglucemia grave así como los principales factores implicados en ella, se estudiaron 546 niños y adolescentes con diabetes (280 varones y 266 mujeres, de edades comprendidas entre 2,5-18 años y un tiempo de evolución entre 1-16 años) durante 2 años (estudio retrospectivo frente a prospectivo). Al año siguiente se realizó un seguimiento de los pacientes afectados de hipoglucemia, acerca de posibles daños neurológicos y repercusión sobre el control metabólico. La hipoglucemia grave se define como aquel episodio que requiere ayuda externa de una tercera persona o que se relaciona con pérdida de conciencia o convulsiones. Se encontraron un total de 91 episodios de hipoglucemia grave en 75 niños diabéticos en los 2 años de estudio (13,73%; 0,08 episodios/paciente/año). La prevalencia fue mayor en el segundo año (prospectivo), en el que la prevalencia de hipoglucemia grave en niños de 7 años o menores fue del 14,5% (RR = 1,95). No se encontraron diferencias en relación con la edad, tiempo de evolución de la diabetes, tratamiento insulínico o grado de control metabólico entre niños afectados de hipoglucemias y no afectos. Únicamente en los adolescentes, el tener una hemoglobina (HbA1c) ¾ 7% implicaba mayor riesgo de hipoglucemia grave (RR = 1,55). Episodios recurrentes de hipoglucemia fueron más frecuentes en los varones (p < 0,05). El factor más determinante fue la existencia de una hipoglucemia grave anterior (RR = 2,02). La presentación más frecuente fue por la mañana, quizá relacionada con un desayuno insuficiente (44,95%). La causa estuvo poco clara en el 33,3% de los casos. Durante el año el seguimiento de los casos afectados, el 20% de estos niños tuvieron hipoglucemia grave y en cuatro quedaron secuelas neurológicas; su HbA1c se mantuvo similar a la de los años anteriores y en el 40% de los casos se detectaron cambios mínimos en el EEG.
El aumento de hipoglucemia grave en el estudio prospectivo podría ser debido a unos datos más fidedignos. Los pacientes habitualmente bien controlados no presentan un mayor riesgo por sí mismos, excepto ciertos adolescentes y en especial los del sexo masculino y aquellos que tienen antecedentes de hipoglucemias graves previas. Es necesario realizar un mayor esfuerzo educacional para mejorar la percepción y evaluación de síntomas mínimos característicos de hipoglucemia en estos pacientes.
INTRODUCCION
La hipoglucemia constituye una complicación frecuente del tratamiento insulínico en la diabetes y una de las principales preocupaciones de los niños afectados y de sus padres1. Algunos pacientes, especialmente los más pequeños, constituyen un grupo principal de riesgo al ser más vulnerables a los efectos secundarios de las hipoglucemias graves (HG)2. En este sentido, esta hipoglucemia queda definida como aquel episodio cuya afectación neurológica es tan importante que se requiere la ayuda de otra persona para la recuperación3. Los datos recogidos en la bibliografía sobre su incidencia son conflictivos4-15, bien debido a que los períodos de observación son diferentes12, o al método escogido: por ejemplo, estudios prospectivos frente a retrospectivos. Algunos episodios moderados llegan a olvidarse en la práctica y no son referidos en las consultas habituales, por lo que la recogida de datos puede infravalorar la verdadera incidencia de HG en ciertos pacientes12,16,17.
La exigencia cada vez mayor de conseguir la normoglucemia, capaz de proteger contra las complicaciones crónicas de la enfermedad, podría incrementar la incidencia de HG18. En efecto, la hipoglucemia es el mayor problema en el tratamiento del niño con diabetes9. Conseguir una glucemia estable en estas edades es mucho más difícil que en el adulto y las consecuencias adversas de las hipoglucemias son mucho más peligrosas a largo plazo. Es necesario efectuar un balance riesgo-beneficio sobre las exigencias del control metabólico en el niño. La prevención debe ser una de las principales metas del tratamiento y todos aquellos aspectos que contribuyan al mejor conocimiento de las condiciones que pueden llevar a la hipoglucemia grave serán de una gran relevancia. En este sentido, estarían los estudios de las hipoglucemias nocturnas de los niños19, así como el mejor conocimiento sobre lo que ocurre en nuestro medio, con unas determinadas costumbres (dietéticas y especialmente en relación horaria) diferentes a otros países anglosajones que puedan influir en los resultados en la aparición de HG en nuestros niños y adolescentes. Es, pues, interesante investigar su prevalencia y sus características, y éste es el principal objetivo del presente estudio multicéntrico realizado en una doble recogida de datos (retrospectivo frente a prospectivo) para valorar sus diferencias. Así mismo el seguimiento evolutivo de los niños afectados servirá para valorar las consecuencias en relación con daños neurológicos, repetición de HG y cambios de control metabólico.
MATERIAL Y MÉTODOS
Casuística
Está formada por 546 niños y adolescentes (280 varones y 266 mujeres) de seis unidades de endocrinología pediátrica que aceptaron formar parte del estudio multicéntrico. Sus edades oscilan entre 2,5 a 18 años, y la duración de su enfermedad es superior a un año.
Los casos fueron divididos en grupos por edades, de acuerdo a las recomendaciones generales para la aplicación de un tratamiento intensificado, con pequeñas modificaciones20: grupo 1 (G1): niños de 7 años o menores, tiempo de evolución de su enfermedad (media ± DE) de 2,85 ± 1,5 años, n = 62; grupo 2 (G2): niños mayores de 7 años y menores de 12 años, tiempo de evolución de su enfermedad de 4,14 ± 2,1 años, desarrollo puberal del 24,2% en estadio de Tanner II, n = 132; y grupo 3 (G3): adolescentes de 12 años de edad o mayores, tiempo de evolución de su enfermedad de 6,8 ± 3,23 años; 39% en estadio de Tanner V, n = 352.
En relación con el tratamiento con insulina, un 32% de los niños estudiados (n = 174) utilizaban 2 inyecciones al día de mezcla no comercializada de insulina rápida y NPH antes del desayuno y la cena. Un 31,6% (n = 173) (todos pertenecientes al G3) usaba 3 inyecciones/día de mezcla de insulina rápida y de acción intermedia antes del desayuno, comida y cena; un 26,9% (n = 147) utilizaba
3 inyecciones/día de insulina rápida e intermedia (antes del desayuno y la cena) y otra sólo de rápida antes de la comida o merienda y en el 9,5% de casos (n = 52) utilizaban cuatro inyecciones/día. La dosis total de insulina oscilaba entre 0,5 y 1,5 U/kg/día. El ajuste de dosis se realiza según sus propios controles glucémicos.
Tanto los niños como los padres recibían educación diabética semejante, haciendo especial hincapié en el reconocimiento y tratamiento de la hipoglucemia, y estaban entrenados en relación con el uso de glucagón en los casos graves21.
De todos los casos se recogió un cuestionario que incluía datos personales (lugar de nacimiento, edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, existencia de enfermedades asociadas), aspectos del tratamiento insulínico (dosis total de insulina por día, número habitual de inyecciones/día, relación entre dosis del día y de la noche), grado de control metabólico valorado según el número de glucemias capilares/mes, la valoración de hemoglobina glicada HbA1c (realizada por HPLC; rango no diabético, 4,04-5,7%), cerca del episodio de HG y valoración media de los 2 años de estudio de las HbA1c (3-4 determinaciones/por año). También se valoró la opinión subjetiva del médico sobre el control del paciente y la posible existencia de otras complicaciones agudas o crónicas.
Interpretación de resultados. Protocolo de estudio
La HG se define como cualquier episodio de hipoglucemia que precisa para su recuperación de una ayuda externa al propio afectado, o que supone una pérdida de conocimiento, estupor o convulsiones parciales o generalizadas16.
Se establecen comparaciones entre niños-adolescentes con hipoglucemia grave (casos HG-positivo [HG+] que son aquellos que sufren algún episodio de HG durante el período de estudio y aquellos otros que no presentan ningún episodio de HG en ese mismo tiempo (casos HG-negativos [HG-]).
Se realiza un cuestionario a cada niño o a sus padres, durante el primer año de estudio (estudio retrospectivo), que se cumplimenta durante la visita habitual a la unidad (cada 3-4 meses) si el niño ha padecido alguna HG durante ese tiempo. En el segundo año el cuestionario se entrega a priori para ser completado en casa en el momento de la crisis hipoglucémica. Este cuestionario incluye apartados específicos en relación con todas las circunstancias y posibles factores predisponentes (dosificaciones excesivas de insulina, olvidos o retrasos de ciertas comidas, descuido en la preparación para un ejercicio extraordinario), así como la fecha y hora exacta del accidente hipoglucémico.
De acuerdo con los resultados preliminares del primer año, al siguiente año se insiste en la educación sobre las hipoglucemias, su clínica inicial y, especialmente, sobre aquellas circunstancias que favorecieron las crisis, como las salidas nocturnas en los adolescentes mayores (alcohol y ejercicio) y los problemas derivados de la disminución de ingesta en los más pequeños.
Los niños que presentaron HG en el estudio fueron seguidos durante un año más para evaluar las posibles repercusiones de estas crisis sobre el control metabólico, la recurrencia de nuevas HG y el posible daño neurológico, estudiando además una exploración EEG a los 2 meses del episodio.
Estudio estadístico
Los resultados fueron analizados usando el paquete estadístico SPSS para Windows. Para el estudio comparativo entre grupos se utilizó la prueba de la t de Student para las variantes normalmente distribuidas y el coeficiente de Pearson para variables cualitativas. Se utilizó la razón de ventaja (odds ratio) (intervalo de confianza [IC] del 95%) para estimar el efecto de los distintos factores sobre el riesgo de presentar HG (RR).
RESULTADOS
Se encontraron un total de 91 episodios de HG en 75 niños diabéticos (HG+); el resto de los 471 niños no tuvieron ningún episodio de hipoglucemia durante el período de estudio. En el grupo hipoglucémico, 16 niños (21,3%) tuvieron más de un episodio de HG y dos de ellos sufrieron al menos 3 episodios. La incidencia fue de 13,73% en los 2 años (un 6,8% por año, con 0,08 episodios por paciente y año).
El análisis retrospectivo de los datos demuestra que el 6,7% de los niños diabéticos (37/546 casos) padeció HG (total 40 episodios) (0,07 episodios por paciente y año). En el segundo año, la incidencia de HG aumentó: se recogieron 51 episodios en 44 niños diabéticos (8% al año, o 0,09 episodios por paciente y año). El número de niños afectados en el G1 aumentó en el análisis prospectivo, y 6 niños presentaron crisis en los 2 años consecutivos a pesar del programa educativo.
Estudio por grupos de edad
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el número de HG entre los tres grupos de edad: en el G1, 11/62 niños (17,74%) tuvieron HG, frente a 16/132 (12,12%) en el G2 y 48/352 (13,63%) en el G3. En el segundo año hubo un aumento en el número de niños con HG en relación con el estudio retrospectivo (9 frente a 2 casos). Sin embargo, cuando se considera únicamente el estudio prospectivo, el riesgo relativo (RR) para hipoglucemia grave en los menores de 7 años fue de 1,95 (IC del 95%, 0,98-3,85) (G1 frente a G2 y G3). La incidencia de HG en los niños ¾ 7 años de edad frente a aquellos >= 7 años fue de 14,5 frente a 7,4% casos/año en toda la población.
Comparación entre niños con y sin hipoglucemia graves
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con HG y los no hipoglucémicos en relación con la edad, tiempo de evolución de la diabetes (tabla 1) o el tratamiento insulínico (dosis total de insulina por día, número usual de inyecciones/día, relación entre dosis total del día y de la tarde-noche), grado de control metabólico, evaluación subjetiva del médico y número de glucemias capilares/mes (tabla 2). La única diferencia observada corresponde al sexo, con una ligera mayor incidencia de episodios de HG en los varones (RR = 1,42; IC del 95%, 0,92-2,19) (tabla 1), y especialmente con respecto a la hipoglucemia recurrente (*2 = 3,74; p < 0,05). Destaca una diferencia significativa en relación a la existencia de antecedentes previos de HG entre la población HG+ frente a HG: 52 (39/75) frente a 32,05% (151/471; RR = 2,02; IC del 95%, 1,33-3,08) (tabla 2).
Se pudo determinar una HbA1c en el momento de la crisis hipoglucémica en 89 episodios: se encontraron valores < 7% en 43 episodios hipoglucémicos (48,3%), mientras que en los 46 episodios restantes (51,7%) la HbA1c tenía un valor superior. Dentro del G1, 6/12 episodios (50%) se acompañaron de una HbA1c, inmediata o muy cercana a la crisis, < 7%; dentro del G2, 7/19 episodios (36,84%), y en G3, 29/58 episodios (50%).
La HbA1c media de los 2 años de estudio fue similar entre los niños con hipoglucemia que entre aquellos que no la tienen (7,73 ± 1,32 frente a 7,92 ± 1,55; tabla 2). Se encontró una HbA1c ¾ 7% en 27/75 niños HG+ (36%), y en 144/471 niños HG (30,57%). En aquellos casos en los que la Hb media es menor de 7%, la incidencia de HG/año fue del 15,78 frente al 12,8% en aquellos casos cuya Hb media fue superior 7% (p = NS).
Se halló una HbA1c media ¾ 7% para los 2 años de estudio en 5/11 (45,45%) niños con HG+ del G1, en 4/16 (25%) niños con HG+ del G2 y en 18/48 (37,5%) de los adolescentes con HG+ del G3. En la población no hipoglucémica se encontró una media de HbA1c ¾ 7% en 23/51 (45%) del G1, en 41/116 (35,3%) niños con HG del G2 y en 80/304 (26,3%) adolescentes del G3. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los adolescentes HG+ y los HG (G3) ( * 2 = 3,09; p < 0,07; RR = 1,55, IC del 95%, 0,91-2,65) (fig. 1).
La existencia de episodios de HG fue mayor durante la mañana (entre las 07:30 y las 14:00 h), incluyendo aquellas crisis que ocurren después de levantarse pero antes de comer (45 del total de los 91 episodios), seguidas por las de presentación nocturna (22:30-07:00 h; 30 de los 91 episodios HG) y las de la tarde (16 episodios).
En 61 de los 91 episodios recogidos (67,03%) existía una causa justificada del mismo: cena insuficiente en 33 casos, ejercicio incontrolado o salidas nocturnas poco consideradas en 38 casos entre los adolescentes y problemas de dosificaciones de insulina en 18 casos. En varias ocasiones se encontraron varios factores predisponentes asociados de manera simultánea. En el estudio retrospectivo, sólo en el 20% de los niños menores de 12 años se pudo identificar la causa de HG; en este sentido, destacan los ejercicios incontrolados y las salidas nocturnas de los más mayores frente a la ingesta insuficiente en los pequeños. En el estudio prospectivo no hubo diferencias por edades acerca de la identificación o no de la causa desencadenante.
El síntoma principal fue la confusión y/o somnolencia en 30 episodios, las convulsiones en 21 episodios, la desorientación y/o cambios del comportamiento en 39 episodios, problemas de la deambulación o trastornos visuales en 6 episodios y hemiparesia en dos. Fue necesario el tratamiento con glucagón en el 41,75% de los casos (38 episodios) y sólo 10 casos fueron hospitalizados.
Sesenta y cinco de los 75 pacientes HG+ (86%) fueron seguidos durante el año siguiente. Hubo 13 niños diabéticos que presentaron un nuevo episodio de HG (20%); cinco de ellos (38,46%) repitieron la crisis en ese mismo año (0,28 episodios por paciente y año), lo que refleja la existencia de una población de mayor riesgo que el resto de grupo control (*2 = 17,06; p < 0,000). A pesar de que la media de HbA1c fue similar a la de los años anteriores (7,86 ± 1,34), únicamente el 24,6% de estos niños diabéticos (16/65) tienen una Hb ¾ 7%, frente al 36% de los niños en los años anteriores (*2 = 1,05; p = 0,5). Entre aquellos niños con episodios repetidos de HG en el seguimiento, ocho presentaban una Hb ¾ 7% frente a cinco con valores superiores.
De los 29 episodios de HG repetidos a lo largo de los 3 años, 21 corresponden a adolescentes (GE) mientras que únicamente 8 episodios ocurren en menores de 12 años de edad (*2 = 2,18; p = 0,1); 20 episodios corresponden a niños y 9 a niñas (RR = 1,48, 95% CI 0,78-2,80). Se encontraron secuelas neurológicas agudas en 4 niños, con cambios EEG mínimos en 25 de los 62 pacientes valorados (40%).
DISCUSION
Durante los 2 años de estudio, el 13,73% de los niños y adolescentes con diabetes padeció al menos un episodio de HG (el 6,8% por paciente y año; 0,08 episodios por paciente y año), y en 16 niños (21,3%) se encontraron 2 o más episodios repetidos. Esta incidencia es semajante a la de otros autores7,9,10,14 y algo superior a la referida por Goldstein et al4. En la bibliografía se recoge un rango habitual entre 0,1-0,2 episodios por paciente y año5,8,11,15,22,23, aunque Aman et al6 y Limbert et al12 refieren porcentajes mucho más elevados (0,4-0,77). La incidencia menor corresponde a la observada por Dumont et al13, que comunican aproximadamente 0,02 episodios por paciente y año. Resulta difícil la comparación de resultados exactos debido al método y a la propia definición de HG24. En estudios realizados en adultos, la incidencia suele ser más elevada2,25,26, a pesar del hecho de que la verdadera hipoglucemia puede ser infravalorada en la práctica clínica debido a la variabilidad de la gravedad y al olvido de ciertos episodios más moderados2,16,17. Este hecho podría ser la justificación del mayor número de episodios de HG en el estudio prospectivo (mejor recogida de datos y sin aumento real de la incidencia) frente al retrospectivo, a pesar de la educación todavía más exhaustiva, basada en los primeros resultados, sobre aspectos preventivos de la hipoglucemia. Es destacable, en el segundo año, una disminución de HG debida a las salidas nocturnas y un ligero aumento en los episodios de HG entre los más pequeños. El seguimiento de la población afectada durante el tercer año permitió confirmar, una vez más, que son estos pacientes los de mayor riesgo de repeticiones hipoglucémicas, sobre todo los adolescentes varones, aunque sin olvidar los niños menores de 6 años con tratamiento difícil de su diabetes. La recurrencia de las crisis tiende a ser algo mayor entre los pacientes peor controlados, aunque sin diferencias estadísticamente significativas.
De acuerdo con los resultados de otros estudios5,7,8, los episodios de HG fueron más frecuentes durante la mañana, coincidiendo con desayunos poco abundantes, y menos frecuentes durante la tarde, cuando la ingesta de alimento ha sido mayor, o la noche, salvo los casos en que existen salidas nocturnas prolongadas. Según el estudio de Gold et al16, aquellos pacientes con dificultad para identificar la hipoglucemia tendrían una mayor proporción de episodios por la tarde, mientras que los pacientes con sensibilidad conservada sufrirían una mayor proporción en la mañana.
Aquellas personas con diabetes que mantienen un buen control metabólico, de forma incluso rutinaria (de acuerdo con su Hb glicada), no tienen un riesgo aumentado de HG, como puede deducirse de nuestros propios resultados, así como de otros publicados anteriormente7,12,14,17,27. La existencia de HG recurrente no se correlaciona con el valor de HbA1c, como se demuestra después de 3 años de seguimiento13, ni tan siquiera parece admitirse un mayor riesgo en pacientes con lecturas de glucemias repetidamente bajas27; por el contrario, "pacientes poco cuidadosos, o con estilos de vida muy erráticos, de los que se puede predecir vayan a tener mayores dificultades de adherirse al complejo plan de tratamiento, pueden ser los más expuestos"3. Estas afirmaciones coincidirían con el hallazgo de que los adolescentes constituyen la población más afectada, sobre todo los varones, en los que una mejoría espectacular puede conducir a un riesgo evidente "en aquellos individuos que agresivamente persiguen la normalización de su control metabólico"3,27. Sin embargo, el episodio de HG no tiene por qué ocurrir necesariamente cuando el paciente alcanza mejor valor de Hb13. En nuestro estudio, únicamente 16 pacientes tenían una hemoglobina mejor, cercana al episodio, que la media mantenida durante el año previo.
Tampoco se observó, en los más pequeños, un riesgo incrementado de HG en relación con la menor HbA1c, como quedó demostrado con la existencia de hipoglucemias nocturnas19,28.
Sin embargo, el estudio prospectivo parece indicar que esta población tendría una mayor incidencia de hipoglucemia independientemente de su hemoglobina. Estos resultados difieren de los obtenidos por Davis et al15. Sin embargo, la comparación resulta difícil ya que en su estudio quedan incluidos casos de hipoglucemia moderada y no hay controles simultáneos de niños sin hipoglucemia y con valores óptimos de glucemia como población control. En nuestro estudio, el porcentaje de casos con valores de HbA1c < 7% fue similar entre pacientes con y sin hipoglucemia grave.
La incidencia de HG no se correlaciona con la edad del paciente, tiempo de evolución de la diabetes ni con el tipo de tratamiento insulínico empleado (dosis total de insulina, número de inyectables, etc.) y no se ha podido llegar a ninguna conclusión acerca de factores más predisponentes. En este sentido, se han descrito resultados contradictorios por diferentes autores3,4-7,10,12,14,15,17. Únicamente en el caso de hipoglucemias graves recurrentes, llama la atención un predominio del sexo masculino sobre el femenino13,27,29. Una vez más, pudo demostrarse, de acuerdo con las diferentes observaciones2,3,7,14,25,30, que la principal variable predictiva de HG es el propio antecedente de hipoglucemia grave (RR = 2,02).
Se observaron cambios mínimos del EEG en el 40% de los casos estudiados, con independencia del tipo de manifestación clínica de la hipoglucemia y/o de la posible recurrencia de los episodios. En 1989, Soltesz y Acsadi8 encontraron que todos los niños diabéticos con convulsiones por hipoglucemia tenían anomalías permanentes del EEG. Por el contrario, Bjorgaas et al31 refieren que únicamente en casos aislados, ciertos episodios de HG afectan parcialmente la función frontocentral.
En conclusión, de acuerdo con los resultados, aunque no podría existir un plan único de actuación para prevenir la HG podemos al menos destacar algunos puntos: aproximadamente dos tercios de todas las HG podrían ser evitadas (causas conocidas) ya que suelen ser atribuibles a una mala aplicación de los principios básicos de los cuidados diabéticos10, en muchas ocasiones circunstancias poco habituales como ejercicios extenuantes u olvidos o retrasos de ciertas ingestas, que constituyen los motivos que preceden a la crisis7, como ha quedado recogido en este trabajo. Un programa educacional intensivo podría con probabilidad prevenir la hipoglucemia en muchos casos32,33, aunque en otras ocasiones continuarían ocurriendo HG en aquellos pacientes cuyas vidas irregulares, mal programadas y oscilantes no permiten estas actuaciones.
