Un gran hito en esta área de conocimiento fue la publicación en 2001 de los resultados del Proyecto Genoma Humano, así como su difusión final en abril de 20031, coincidiendo con los 50 años desde que en abril de 1953 Watson y Crick describieran la estructura de doble hélice del ADN. Esta información y su amplia disponibilidad han permitido que los trabajos clínicos con un fundamento genético se puedan realizar con mayor facilidad. No olvidemos que entre los objetivos iniciales del Proyecto Genoma Humano teníamos la construcción y la administración de bases de datos de acceso público, así como el desarrollo de herramientas multimedia para el análisis de datos. Estos avances, junto con el desarrollo de instrumentos y técnicas, permiten obtener resultados genéticos cada vez más rápidos; un ejemplo es la “reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real”, que permite la determinación de varios polimorfismos de un único nucleótido (SNP) en una gran cantidad de muestras y en poco tiempo, y es, por ejemplo, la base sobre la que se han realizado los trabajos de laboratorio en los estudios que citaremos a continuación.
Además de este gran desarrollo de la genética aplicada a la medicina, hemos experimentado un segundo cambio. Me refiero a la nueva visión que tenemos del tejido adiposo, que ha pasado de ser visto como un tejido inerte a ser considerado el órgano endocrino más grande y complejo de nuestro organismo, que es capaz de influir en la modulación del apetito, la sensibilidad a la insulina, el gasto energético y las reacciones inflamatorias e inmunitarias. Si tenemos en cuenta que en estos momentos la obesidad es un problema de salud de primer orden, a nadie se le escapa la relevancia de la genética y la obesidad en nuestra práctica clínica2.
Las hormonas que el tejido adiposo produce, denominadas adipocitocinas (leptina, adiponectina, resistina, visfatina, interleucina 6 y factor de necrosis tumoral alfa), se han relacionado con la patogenia del síndrome metabólico. Debemos recordar que la primera aproximación terapéutica2 a estos pacientes es la dieta hipocalórica. Los efectos de estas dietas en la concentración de las adipocitocinas son escasos y contradictorios3-6, pues se observa una disminución de leptina con las dietas hipocalóricas, pero los hallazgos son más contradictorios en cuanto a las concentraciones séricas de las demás adipocitocinas. En un trabajo realizado con una dieta hipocalórica y una distribución equilibrada de los macronutrientes (1.520kcal, el 52% de hidratos de carbono, el 25% de lípidos y el 23% de proteínas), se observó que los pacientes que perdían peso (el 4,2% de su peso) presentaban una disminución significativa de la leptina sérica (12%), que no se produjo en los pacientes que no perdieron peso7. En otro trabajo realizado con una dieta con cierta restricción en hidratos de carbono (1.507kcal/día, el 38% hidratos de carbono, el 26% proteínas, el 36% grasas) frente a una dieta con restricción en grasas (1.500kcal/día, el 52% hidratos de carbono, el 20% proteínas, el 27% grasas), se demostró una perdida de peso similar con ambas dietas. Sin embargo, la disminución de la concentración sérica de leptina fue mayor con la dieta baja en hidratos de carbono (el 22,8 frente al 16,4%)8, lo que abre un nuevo interrogante sobre el efecto de la pérdida de peso o el efecto de la composición de macronutrientes de la dieta en la modificación de las adipocitocinas séricas tras instaurar dietas hipocalóricas.
Otra posible variable que puede influir en la respuesta del adipocito es la situación genética de la que parte el paciente obeso tratado. En la actualidad se conoce más de 600 SNP relacionados con la obesidad. Las vías metabólicas en las que se han implicado van desde la absorción de nutrientes, los mecanismos de acción de las adipocitocinas, el gasto energético, la activación de la lipólisis y un largo etcétera.
Una de las vías exploradas es la relacionada con la absorción de grasas. La proteína ligadora de ácidos grasos 2 (FABP2) es importante en el metabolismo de los ácidos grasos saturados e insaturados de cadena larga y en la protección de las células contra la citotoxicidad de los ácidos grasos libres. El cambio de una adenina por una guanina en la posición 54 produce la sustitución en la cadena proteínica de la alanina por treonina (Ala54 a Thr54) FABP-Ala54Thr. Este polimorfismo presenta una frecuencia elevada y alcanza a un 30% de la población general. En un trabajo reciente9, se ha detectado una frecuencia de polimorfismos FABP-Ala54Thr en España del 46,4% (Ala54Thr, 30,2%; Thr54Thr, 16,2%). En ese trabajo, la pérdida de peso de los pacientes con una dieta hipocalórica se tradujo en una pérdida de peso similar en ambos genotipos; sin embargo, la disminución de leptina fue superior en los pacientes con genotipo Ala54Ala (23,8%) que en los pacientes con genotipo (Ala54Thr o Thr54Thr) mutante (2,6%), lo que traduce una interacción dieta-genética en estos pacientes. En otro trabajo10, se compararon dos dietas hipocalóricas, una baja en grasa y otra baja en hidratos de carbono; ante la misma pérdida de peso con ambas dietas, sólo se detectó una disminución de la leptina en los pacientes con el genotipo Ala54Thr, pero la disminución fue superior en los pacientes con dieta baja en grasas (disminución del 30,7%) frente a la dieta baja en hidratos de carbono (disminución del 15,85%). Este último dato muestra que la respuesta adipocitaria a la pérdida de peso está relacionada no sólo con la cuantía de ésta, sino también con el tipo de dieta seguida y con el componente genético de cada paciente. Como podemos observar, el papel de este polimorfismo en la cuantía de la pérdida de peso no es relevante, como también hemos demostrado en un grupo de pacientes con obesidad mórbida tratados con derivación biliopancreática, en el que se detectó al año de la cirugía una pérdida del exceso de peso en los obesos mórbidos con genotipo Ala54Ala similar a la de los pacientes con genotipo (Ala54Thr o Thr54Thr) (el 61,8 frente al 61,9%)11.
Otra de las áreas de interés metabólico en los pacientes obesos es las vías relacionadas con el gasto energético. Por ejemplo, la proteína desacopladora tipo 3 (UCP3) pertenece a una familia de transportadores mitocondriales que desacopla la fosforilación oxidativa incrementando el paso de protones en la membrana interna mitocondrial. El descenso de la expresión de esta proteína reduce el gasto energético e incrementa la acumulación de grasa. Un polimorfismo del promotor del gen de UCP3 (-55C->T) se ha relacionado con un incremento del índice de masa corporal12. La frecuencia de este polimorfismo es del 16,4%13, y su influencia en la pérdida de peso tras realizar una dieta hipocalórica es nula, pero sí es capaz de modificar la respuesta del tejido adiposo a esta pérdida de peso, pues se produce una disminución significativa de interleucina 6 y leptina en los pacientes con genotipo (- 55CC) que han perdido peso y no así en los pacientes con un genotipo (-55CT y -55TT), aun registrando la misma cuantía de pérdida de peso. La ausencia de efecto en la pérdida de peso de este polimorfismo y su efecto en la modificación metabólica que genera esa pérdida de peso se han demostrado también en pacientes obesos mórbidos sometidos a cirugía bariátrica tipo derivación biliopancreática14.
En el área de gasto energético, merece la pena citar el receptor beta 3. Este receptor es el principal mediador de la termogénesis estimulada por las catecolaminas y la lipólisis. Se ha descrito un polimorfismo de este receptor, la variante triptófano a arginina (Trp64Arg), que en algunos trabajos se ha relacionado con el exceso de peso y la resistencia de insulina15. La frecuencia de este polimorfismo es del 15,4%, y el genotipo no influye en la respuesta de la pérdida de peso o en la modificación de adipocitocinas. Sí que parece influir en la situación inflamatoria de los pacientes obesos, pues los pacientes con genotipo (Trp64Arg o Arg64ARg) tienen unos valores de proteína C reactiva más elevados que los pacientes con un genotipo salvaje (Trp64Trp)16.
Con respecto a la situación proinflamatoria de los pacientes obesos, merece la pena valorar el papel de los polimorfismos relacionados con el gen del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. Uno de los polimorfismos descritos es el cambio de guanina por adenina en la posición 308 de la región promotora del gen del TNFα. Este polimorfismo se ha relacionando con un aumento del índice de masa corporal y de la resistencia a la insulina17, en estos pacientes hay mayor tasa de síntesis de interleucinas. La frecuencia de este polimorfismo es del 24,7% (G308A o A308A). Los pacientes con este genotipo presentaban mayor peso inicial, aunque el genotipo del paciente no influyó en la pérdida de peso18. Tampoco se detectó influencia de este polimorfismo en la pérdida de peso tras cirugía bariátrica en un grupo de 32 pacientes obesos mórbidos19.
Por último, otro de los aspectos que podemos explorar en la fisiología del paciente obeso es la propia acción de las adipocitocinas que sintetiza el tejido adiposo. La leptina tiene acciones pleotrópicas en nuestro organismo; por ejemplo, interviene en las funciones gonadal, inmunitaria, metabólica y conductual20. Es necesario tener en cuenta que en los pacientes obesos la concentración sérica está elevada. Las alteraciones en el receptor de la leptina en forma de SNP probablemente sean causa indirecta de esta elevación. Uno de los polimorfismos descritos se sitúa en el codón 656 de esta proteína Lys656Asn. La frecuencia de este polimorfismo es del 46,3% (Lys656Asn y Asn656Asn)21. No influye en la pérdida de peso en pacientes obesos tratados con una dieta hipocalórica convencional, pero sí modula la disminución de leptina, y son nulos en los pacientes con genotipo mutante. También se ha descrito22 que este polimorfismo modula la reducción tras la pérdida de peso en función del tipo de dieta hipocalórica utilizada.
En conclusión, en nuestra práctica clínica diaria debemos estar preparados no sólo para ser capaces de tratar correctamente a nuestros pacientes obesos con las diferentes opciones terapéuticas de las que disponemos, sino que también tenemos que ser capaces de clasificar a nuestros pacientes obesos en función de su genotipo e incluso poder valorar la repercusión en las hormonas que el adipocito produce y tienen multitud de acciones que desconocemos.
