Conseguir un incremento en la talla final en niños con diversos trastornos cuya evolución espontánea conlleva una merma de la talla diana o una talla patológica constituye uno de los retos de la endocrinología pediátrica. A este desafío, el tratamiento con hormona de crecimiento (GH) contribuye ocupando el campo más extenso en cuanto a indicaciones y número de pacientes. Sin embargo y además, nuevos avances en el conocimiento de la fisiopatología del crecimiento han aportado otros tratamientos alternativos o complementarios en situaciones muy delimitadas, y uno de los más sorprendentes es sin duda el tratamiento con inhibidores de la aromatasa (IA).
Los antecedentes remontan a 1994-1995, cuando se describió el primer y por ahora único paciente varón con resistencia completa a la acción de los estrógenos por ser portador en homocigosis de una mutación en el gen del receptor de estradiol (ERα) y los primeros pacientes de ambos sexos portadores de mutaciones (CYP19A1) en el gen codificador de la enzima aromatasa, que transforma la testosterona (T) en estradiol (E2) y la androstendiona (¿4) en estrona (E1). El análisis minucioso del fenotipo espontáneo de estos pacientes (talla alta pospuberal, crecimiento esquelético ininterrumpido por falta de osificación de los cartílagos de crecimiento y osteoporosis), de la respuesta al tratamiento con E2 en los pacientes con déficit de aromatasa en edad puberal y pospuberal (brote de crecimiento seguido de desaparición del cartílago de crecimiento)1-4, el estudio de los fenotipos de los modelos animales correspondientes (ratones knockout para ER y/o para CYP19A1) y estudios in vitro en cartílago de crecimiento y condrocitos cultivados5,6 permitieron describir las acciones del E2 y su receptor sobre el crecimiento longitudinal del esqueleto7.
En resumen, concentraciones bajas aunque en aumento de E2 son necesarias en ambos sexos para el inicio del brote de crecimiento puberal (probablemente tanto por su acción directa sobre los condrocitos del cartílago de crecimiento como por su acción estimuladora de la secreción de somatotropina), pero con el aumento progresivo en ambos sexos de las concentraciones de esteroides sexuales (E2 directamente en las niñas y T que se transforma en E2 por la acción de la aromatasa en los niños), las concentraciones más elevadas de E2 inhiben la proliferación de los condrocitos y estimulan su diferenciación, que conlleva mayor síntesis de fosfatasa alcalina, que activa la mineralización de la matriz intercelular y, por lo tanto, la progresiva osificación de la placa epifisaria y la detención del crecimiento. Como consecuencia de estos conocimientos, se comenzó a plantear el uso de inhibidores de la síntesis de E2 para inhibir la última fase de la maduración del cartílago de crecimiento y así prolongar el crecimiento longitudinal. Los IA sólo habían sido utilizados hasta entonces para el tratamiento del cáncer de mama8,9 y de forma muy limitada en el tratamiento de la pubertad precoz en niñas con síndrome de McCune-Albright, en la pubertad precoz familiar de los varones (testotoxicosis) y en la ginecomastia puberal masculina.
En el tratamiento de la pubertad precoz femenina por síndrome de McCune-Albright, los resultados de un estudio prospectivo multicéntrico internacional recientemente comunicados son negativos en cuanto a mejoría en la evolución de la velocidad de crecimiento, el avance de maduración ósea y la frecuencia de sangrado vaginal10, por lo que este tratamiento no parece recomendable para ese síndrome en mujeres11.
Los primeros resultados comunicados de tratamiento de la pubertad precoz masculina familiar (debida a mutaciones activadoras del gen del receptor de la gonadotropina LH/CG) habían combinado un antiandrógeno con un IA de primera generación (testolactona) y no habían sido muy prometedores; sin embargo, debido a la extrema rareza de este síndrome, ha sido difícil realizar ensayos con un número significativo de pacientes y actualmente está en marcha un estudio prospectivo multicéntrico internacional sobre seguridad y eficacia de la combinación del antiandrógeno bicalutamida y el IA anastrozol11.
Los resultados comunicados sobre tratamiento de la ginecomastia puberal masculina con IA de primera generación no fueron positivos; sin embargo, parecen necesarios ensayos clínicos con IA de tercera generación que comporten un inicio precoz de la terapia y una adecuada monitorización de las concentraciones de E2 con ensayos suficientemente sensibles; a la espera de resultados científicamente contrastados, de momento la indicación parece adecuada11. Las ginecomastias familiares secundarias a tumores de células de Sertoli en el síndrome de Peutz-Jeghers y las mutaciones activadoras de la aromatasa son muy poco frecuentes, y la escasa experiencia parece demostrar que podrían responder favorablemente al tratamiento con IA.
Si los IA fueron propuestos y se utilizan en el tratamiento de la ginecomastia puberal masculina y en diversos síndromes familiares de ginecomastia prepuberal, el desafío fue proponerlos para prolongar y mejorar el crecimiento puberal en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)12 y para varones en varios trastornos como la talla baja idiopática y el retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad. Los primeros ensayos utilizaron IA de segunda generación como la testolactona, que ha sido sustituida por los de tercera generación como anastrozol y letrozol. Se han realizado diversos ensayos clínicos, cuyos resultados publicados demuestran efectos significativos en la mejora de los parámetros de crecimiento.
En pacientes con HSC, sigue en marcha en Estados Unidos el ensayo clínico que compara una pauta de tratamiento tradicional (hidrocortisona a 13 mg/m2 y fludrocortisona) con una menor dosis de hidrocortisona (8 mg/m2) y adición de un IA (se comenzó con testolactona, que se sustituyó por letrozol en 2004). Hasta que los resultados no hayan sido analizados y publicados, este tratamiento debe ser considerado experimental11.
En los niños deficitarios de somatotropina (GH) y tratados con GH pero con mal pronóstico de talla final por inicio tardío del tratamiento, se ha demostrado eficaz a corto plazo13, aunque otros resultados no habían sido positivos14. El ensayo realizado en Finlandia en niños con retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad comenzó demostrando que en los tratados con T y letrozol había mejorado la predicción de talla final en 5,1 cm frente a los tratados con T y placebo durante 18 meses15, y ha concluido recientemente demostrando que en ellos la talla casi final ha mejorado en 0,6 puntuaciones estándar (SDS)16. De forma similar, otro ensayo clínico ha demostrado que 2 años de tratamiento con letrozol en niños con talla baja idiopática permite mejorar la predicción de talla en 0,9 SDS17. Estos ensayos han demostrado que, durante el tratamiento, no se han modificado la velocidad de crecimiento ni los parámetros de masa ósea14, de composición corporal17,18 y de sensibilidad a la insulina19 (probablemente por el aumento concomitante de andrógenos circulantes), aunque ha empeorado el perfil lipídico por disminución del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL)19. Mauras et al20 han comunicado recientemente los resultados a 24 y 36 meses del ensayo clínico de tratamiento de pacientes varones con deficiencia de GH durante la adolescencia con GH sola o adicionada de anastrazol; han hallado que en los pacientes que recibieron tratamiento adicional con IA mejora la predicción de talla en 6,7 ± 1,4 cm a los 3 años de tratamiento y el desarrollo de la pubertad es normal. Sin embargo, se deberá esperar a los resultados a talla final y su seguimiento para poder valorar adecuadamente la eficacia y la seguridad de este tratamiento.
Todos estos resultados han demostrado una vez más el papel de la síntesis y de la acción de los estrógenos sobre el cartílago de crecimiento durante la pubertad. El efecto beneficioso en cuanto a incremento en la predicción de talla final y en la talla final probablemente sea al menos similar al que se obtiene con la combinación de GH y análogos de la gonadorrelina, aunque con menor tiempo de tratamiento y evitando el efecto negativo que la supresión del desarrollo gonadal tiene en múltiples parámetros; el mecanismo sería la disminución del avance de la maduración ósea (disminución de la calcificación del cartílago de crecimiento) frente al mantenimiento de la velocidad de crecimiento. Sin embargo, aunque no se han demostrado efectos secundarios adversos, parece necesario limitar este tratamiento a ensayos clínicos controlados hasta conseguir demostrar su seguridad a largo plazo, así como promocionar ensayos que incluyan un número de pacientes mayor11,21,22. En España se está tratando con IA a algunos pacientes como medicación de uso compasivo. Los efectos inmediatos del tratamiento en el eje hipotalamohipofisotesticular (HHT) consisten en una disminución de las concentraciones circulantes de E2 y un aumento concomitante de gonadotropinas y T. Por ello este tratamiento produce una paradoja consistente en que se acelera o aumenta la secreción del eje HHT y, por lo tanto, los efectos derivados de las acciones androgénicas, pero se frenan las acciones estrogénicas. La seguridad a largo plazo deberá analizar principalmente las funciones testiculares, tanto de secreción de andrógenos como de espermatogénesis y, por supuesto, la incidencia de malignizaciones, pero también la evolución de la masa ósea y del metabolismo glucolipídico.
¿Qué podemos concluir en el momento actual sobre la aplicabilidad de los IA para mejorar el crecimiento esquelético? Lo que parece más claro es:
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Podrán ser aplicables casi sólo a los varones (a menos que se incluya también a las niñas con HSC, inicio tardío del tratamiento hormonal sustitutivo o mal control/cumplimiento de éste), ya que en ellos no frenará el desarrollo puberal.
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Quedarán reservados para las edades peripuberales en niños con mal pronóstico de talla final por no haberse aplicado terapias previas (GH en las deficiencias de hormonas del crecimiento y en la talla baja idiopática e hidrocortisona en la HSC) y en los que no es conveniente retardar el desarrollo puberal.
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Deberán incluirse en protocolos controlados hasta que no hayan concluido los ensayos clínicos que están actualmente en curso, ya que los efectos multisistémicos de los estrógenos en ambos sexos obligan a descartar la posibilidad de efectos nocivos del déficit de E2, aunque éste haya sido transitorio.
