ALTERACIONES METABOLICAS
Existe un gran número de enzimas que regulan la biosíntesis de las hormonas esteroideas. Deficiencias enzimáticas en cualquiera de los pasos de la síntesis pueden comprometer el equilibrio homeostático del individuo, ya que estas hormonas controlan un gran número de procesos vitales. Estas deficiencias pueden ser más o menos evidentes en función de su intensidad. Son deficiencias hereditarias y, por tanto, ligadas a la expresión genética.
Algunas de estas alteraciones pueden manifestarse desde la vida fetal o neonatal, mientras que otras, pueden ser detectadas en la edad adulta
o durante la adolescencia. En este segundo grupo el diagnóstico con los métodos utilizados habitualmente puede pasar desapercibido. Estas alteraciones se pueden clasificar en:
Hiperplasia suprarrenal congénita
En pacientes pediátricos, una aparente hipofunción adrenal se puede manifestar en el período neonatal causada por hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), disfunciones hipotalámico-hipofisarias, deficiencia en ACTH o insensibilidad a glucocorticoides. Los criterios diagnósticos
en estos pacientes y en adultos son similares. La CAH se manifiesta en los niños por una ineficacia de la síntesis de cortisol debida a la deficiente actividad de una u otra enzima de la biosíntesis suprarrenal.
Las deficiencias más comunes en la infancia son, por orden de casos diagnosticados: deficiencia en 21-hidroxilasa (95%), 11 ß -hidroxilasa (4%), 3 ß -deshidrogenasa y P450 scc. La CAH es virilizante en todas las alteraciones excepto en la deficiencia en P450scc ya que se produce un incremento en la producción de dehidroepiandrosterona (DHEA) y/o androstenodiona inducida por la secreción hiperactiva de ACTH, debido al bloqueo de la síntesis de cortisol.
En la edad adulta, la deficiencia en 17-hidroxilasa se manifiesta por un exceso de producción de desoxicorticosterona (DOC) y corticosterona. Estos esteroides tienen actividad mineralcorticoide y glucocorticoide y, por tanto, el paciente manifiesta hipertensión e hipocaliemia más que insuficiencia suprarrenal. La producción de andrógenos (DHEA y androstenodiona) no está incrementada y, por tanto, no hay virilización aunque las mujeres son amenorreicas debido a una deficiencia en estrógenos. Estas alteraciones, así como casos latentes de deficiencias en 21-hidroxilasa o 3 ß -deshidrogenasa, son detectados durante la adolescencia.
Por tanto, el diagnóstico diferencial de CAH virilizantes en la infancia incluye: deficiencias en 21-hidroxilasa, 11 ß -hidroxilasa y casos más raros de 3 ß -deshidrogenasa. El diagnóstico de estas alteraciones en la infancia, y en especial en nacimientos prematuros, es complicado debido a la normal deficiencia en 3 ß -deshidrogenasa en la corteza suprarrenal fetal (que evoluciona durante las primeras semanas y meses de vida) y por la aparente deficiencia de 11 ß -hidroxilasa en los neonatos prematuros de menos de 30 semanas de gestación.
Síndromes por exceso de mineralocorticoides
1. Síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides (AME): déficit en la actividad 11 ß -hidroxideshidrogenasa (deficiencia en cortisol oxidasa).
2. Adenoma adrenal.
3. Hipoaldosteronismo: deficiencia en actividad 11 ß -
hidroxilasa.
4. Aldosteronismo: suprimible por glucocorticoides.
Hipercortisolismo
1. Síndrome de Cushing.
2. Déficit en la actividad de cortisona reductasa.
Tumores adrenales o gonadales
Baja producción de estrógenos en el embarazo
Déficit en sulfatasa placentaria
En el triple screening realizado durante el segundo trimestre del embarazo se mide la alfafetoproteína, la gonadotrofina coriónica humana y el estriol (E3) no conjugado para la detección de la mayoría de los defectos neuronales y trisomías autosómicas. La capacidad para la detección de las trisomías de los cromosomas 21 y 18 se ve aumentada con la inclusión del estriol en el protocolo. Como consecuencia inevitable de este protocolo, se han detectado casos de mujeres con excreciones anormalmente bajas de E3 (ELSE).
Desde las primeras etapas de la gestación, la glándula suprarrenal del feto produce el principal precursor de la producción de E3, la deshidroepiandrosterona-sulfato (DHEA-S), y una proporción significativa de este esteroide se hidroxila en la posición 16 en el hígado fetal. La DHEA-S fetal y sus metabolitos (16 * OH-DHEA-S y 5-androsten-3 ß , 16 * , 17 ß -triol sulfato [5ATS]) son captados por la placenta, hidrolizados por la sulfatasa placentaria, oxidados por una 3 ß -deshidrogenasa/isomerasa a 3-oxo-4-en esteroides y, finalmente, aromatizados para producir estrógenos, especialmente E3, que se excreta en forma de glucurónido en la orina materna.
La causa más probable de ELSE en esta etapa de gestación es una condición relativamente benigna de deficiencia en sulfatasa placentaria (STS). Este defecto genético afecta a 1:4.000 de los fetos masculinos y es la base de la ictiosis ligada a cromosoma X (XLI). La deficiencia en STS impide la liberación del sulfato de los metabolitos fetales, impidiendo así la oxidación y aromatización del anillo A del esteroide y, por tanto, la formación de E3. La gran mayoría de estos casos tiene un curso clínico benigno y muchas de las complicaciones del XLI pueden ser resueltas satisfactoriamente con una morbilidad baja.
Sin embargo, existen causas más graves, que pueden afectar seriamente al feto, ligadas al funcionamiento de sus glándulas suprarrenales y que provocarían unas concentraciones de E3 maternas bajas.
La determinación en la orina de la madre de E3 y de sus precursores de estructura 3ß-hidroxi-5-en permite diferenciar aquellos casos benignos de deficiencia en sulfatasa placentaria de casos potencialmente más graves de baja producción de E3.
Hipoandrogenismo
1. Déficit en actividad 5*-reductasa.
2. Déficit en actividad 17ß-hidroxi-deshidrogenasa.
3. Feminización testicular.
Síndromes por defecto de mineralocorticoides
1. Seudohipoaldosteronismo.
2. Hipoaldosteronismo.
Detección de las alteraciones metabólicas
Estrategia
La excreción de esteroides se ve modificada en alteraciones metabólicas tan diferentes como la hipertensión arterial o el seudohermafroditismo. El establecimiento de una metodología analítica multicomponente puede ayudar en el diagnóstico clínico de la mayoría de alteraciones endocrinas ligadas a esteroides. La comparación de valores absolutos de excreción en 24 h y el establecimiento de relaciones adecuadas entre precursores y metabolitos permite la detección de estas enfermedades.
La cromatografía de gases acoplada a la espectrometría de masas (GC/MS) es la única técnica que puede producir un perfil esteroideo urinario completo con la suficiente selectividad y sensibilidad. En la Unitat de Recerca en Farmacologia de l'Institut d'Investigació Mèdica de Barcelona, tenemos la posibilidad de determinar las concentraciones de hormonas y de sus metabolitos, que se detallan en la tabla 1.
AGRADECIMIENTOS
Se agradece al Dr. C.H.L. Shackleton (Chori, Oakland, EE.UU.) y a la CIRIT (Generalitat de Catalunya) su soporte técnico y económico.
Correspondencia: Dr. X. de la Torre Fornell
Unitat de Recerca en Farmacologia.
Institut Municipal d'Investigació Mèdica, Barcelona.
Dr. Aiguader, 80. 08003 Barcelona.