La aplicación reciente de conceptos de la evolución sobre la patología humana está siendo útil para comprender ciertos mecanismos fisiopatológicos de diferentes entidades, que abarcan alteraciones genómicas, de la inmunidad, del funcionalismo respiratorio, hormonal y de los sistemas circulatorio y neuronal. Pero donde ha habido un mayor esfuerzo ha sido en conocer y en explicar las claves de la adaptación que han definido el metabolismo humano y, desde principios de la década de 1960 del siglo anterior, han ido apareciendo distintas teorías. En este artículo se pretende revisar algunas de las hipótesis planteadas durante los últimos años en relación con el potencial beneficio de la resistencia a la insulina y exponer cuál es el conocimiento más reciente. Con los conocimientos actuales queda definitivamente superado el concepto del gen ahorrador. El paradigma actual describe una interacción entre los sistemas metabólico e inmunológico, resultado de una coevolución de los dos sistemas, promovida por las presiones evolutivas desencadenadas por el ayuno, la infección y el tipo de ingesta. Su activación y su regulación de forma integrada e interdependiente definen la resistencia a la insulina como una estrategia de supervivencia en situaciones de ayuno y, especialmente, de infección. Precisamente, su relación con algunos componentes de la dieta y muy especialmente con la flora simbiótica, la microflora intestinal, apunta hacia nuevos paradigmas en la comprensión de la fisiopatología de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2.
The recent application of concepts of evolution to human disease is proving useful to understand certain pathophysiological mechanisms of different entities that span genomic alterations of immunity, respiratory and hormone function, and the circulatory and neural systems. However, effort has concentrated on explaining the keys to adaptation that define human metabolism and, since the early 1960s, several theories have been developed. This article reviews some of the hypotheses postulated in recent years on the potential benefit of insulin resistance and discusses the most recent knowledge. The concept of the thrifty gene seems to have been definitively refuted by current knowledge. The current paradigm describes an interaction between the metabolic and the immune systems resulting from their coevolution, promoted by evolutionary pressures triggered by fasting, infection and intake of different foods. The activation and regulation of these ancient mechanisms in integrated and interdependent areas defines insulin resistance as a survival strategy that is critical during fasting and in the fight against infection. The relationship with some components of the diet and, particularly, with the symbiotic intestinal microflora points to new paradigms in understanding the pathophysiology of obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus.
La aplicación más o menos reciente de conceptos de la evolución sobre la patología humana está siendo útil para comprender ciertos mecanismos fisiopatológicos de diferentes entidades, que abarcan alteraciones genómicas, de la inmunidad, del funcionalismo respiratorio, hormonal y de los sistemas circulatorio y neuronal1–22. Pero quizás, como se irá relatando a lo largo de esta revisión, donde ha habido un mayor esfuerzo ha sido en conocer y en explicar las claves de la adaptación que han definido el metabolismo humano y, desde principios de la década de 1960 del siglo anterior, han ido apareciendo distintas teorías. El síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 son entidades estrechamente interrelacionadas que desembocan en la aparición de la enfermedad cardiovascular y, desde hace décadas, se conoce cómo la resistencia a la insulina forma parte de su mecanismo biológico. Estas entidades presentan desde hace años un aumento espectacular de su incidencia, de tal manera que se han definido como la pandemia del siglo xxi23–29. No hay duda de que la población actual es fruto de un éxito evolutivo, por lo que es difícil asumir que existan patologías que afecten una gran parte de la población mundial sin entender que sus causas estén vinculadas a través de una adaptación evolutiva a una situación que ya no existe o que ha cambiado30,31. Esta certeza evolutiva conduce al planteamiento de una interesante paradoja: la resistencia a la insulina se define como un mecanismo adaptativo que favorece la supervivencia y el éxito reproductivo de nuestra especie, a pesar de que los estudios epidemiológicos confirman su relación con una gran morbilidad y mortalidad.
El ser humano ha ido evolucionando en un contexto caracterizado durante milenios por ser un cazador-carroñero y recolector. La aparición del fuego, posteriormente el neolítico y más recientemente la revolución industrial han ido transformando las estrategias de supervivencia del ser humano. El cambio en el tipo de comida y su estabilización fue causa de una modificación radical en los procesos alimentarios y de estilo de vida que dio lugar a un gran éxito en la supervivencia de la especie humana. Este éxito ha ido en paralelo a una espectacular progresión cultural y tecnológica. Probablemente, estos mismos procesos no son inocentes en los elementos que explican la aparición de la resistencia a la insulina, la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 232. Con todo, el conocimiento actual acerca de los mecanismos evolutivos de estos procesos es escaso y controvertido. Las diferentes teorías planteadas son en gran parte especulativas, basadas en diferentes hallazgos, y no han sido suficientemente contrastadas. No obstante, es científicamente lícito plantear estas explicaciones, siempre y cuando se asuman y se expongan las limitaciones ocasionadas por la falta de evidencia. En este artículo se pretende revisar algunas de las hipótesis planteadas durante los últimos años en relación con el potencial beneficio de la resistencia a la insulina y exponer cuál es el conocimiento más reciente, que con seguridad están cambiando los paradigmas clásicos y que son causa de nuevos y excitantes retos científicos.
Hipótesis basadas en el ayuno como motor evolutivoLas primeras hipótesis evolutivas planteadas son en general aproximaciones simplificadoras de diferentes escenarios adaptativos, que tienen en común la capacidad de ahorro energético como respuesta a las situaciones de hambruna y que se han seleccionado por ser ventajosas evolutivamente. En su mayoría se fundamentan en la hipótesis del gen y el fenotipo ahorrador propuesta por James Neel en 196233. Esta hipótesis defiende cómo la evolución ha seleccionado la minimización de la carencia energética y/o la facilitación de la eficiencia energética. Con el cambio del entorno actual (dieta o estilo de vida) el mismo genotipo–fenotipo no resulta favorable, hecho que se traduce en la aparición de obesidad, síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2. Como prueba a favor de la hipótesis del gen ahorrador destaca la experiencia observada de cómo los recién nacidos de bajo peso presentan un mayor riesgo de desarrollo de estas complicaciones durante la vida adulta34. Se plantea el déficit nutricional intrauterino como causa de una selección o una impregnación de genes fetales que provocarán una disminución definitiva del gasto energético y consecuentemente se promoverá el acúmulo de grasa. Es decir, se favorecen aquellos metabolismos más eficientes desde el punto de vista energético. A pesar de estas observaciones, existen numerosas pruebas que desmontan la hipótesis del gen ahorrador tal y como fue planteada. Es justo reconocer que en el momento en que fue ideada se desconocía prácticamente todo el sistema de la señalización de la insulina. A pesar de ello, la adaptación al ayuno favorecida por la resistencia a la insulina como presión selectiva puede ser interpretada como una hipótesis correcta, pero no se sostiene el concepto de que el gen ahorrador tiene como función promover el acúmulo de grasa.
En una línea de pensamiento semejante, más recientemente se ha descrito la termogénesis adaptativa como explicación de la selección de un metabolismo más eficiente35,36. Explicaría la relación clínica y epidemiológica encontrada entre la presencia de alteraciones en el peso corporal durante las primeras etapas de la vida, en especial la recuperación de peso excesivo en neonatos de bajo peso, y el riesgo de desarrollo posterior de resistencia a la insulina, obesidad abdominal, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular37–41. Estudios realizados con animales han dado luz a los mecanismos celulares que conducen a esta situación. En concreto, tras someter a los animales a restricción calórica y posterior realimentación, se ha descrito una interdependencia entre la reducción de la actividad muscular esquelética de las quinasas fosfatidilinositol-3 y la proteína activada AMP y la disminución de la termogénesis. Estos animales presentaron una aceleración en la recuperación de la grasa corporal al normalizarse el aporte calórico, característica que no se observó en los controles42. En el caso que se confirmara en humanos, esta hipótesis resultaría muy interesante en el manejo de la obesidad. Permitiría reconocer aquellos sujetos con termogénesis adaptativa, más vulnerables al desarrollo de obesidad, y poder realizar estrategias terapéuticas individualizadas basadas en el aumento del gasto calórico (ejercicio) y menos en la realización de una dieta restrictiva43.
También en una línea afín a la del gen ahorrador, Speakman et al intentan explicar la aparición de la obesidad mediante la hipótesis de selección estable entre dos riesgos que son contrarios. Por un lado, el riesgo del ayuno, que promueve la acumulación de grasa y consecuentemente individuos pesados y, en un sentido contrario, el riesgo de ser comido (depredación), que promueve sujetos ágiles y, por lo tanto, la delgadez44. Esta doble presión evolutiva es defendida como el origen del lipostato45. La aparición del fuego y la tecnología comportó un cambio radical en la conducta social y se redujo dramáticamente el riesgo de depredación. Al no existir esta presión evolutiva, la evolución se desplazó hacia la defensa del déficit energético46. Pero este cambio no fue homogéneo en los diferentes grupos humanos, lo que indujo una gran diversidad de fenotipos con lipostatos diferentes. Como prueba de esta hipótesis se alega que en aquellas poblaciones donde no existen depredadores naturales del ser humano debe existir una mayor prevalencia de obesidad. Este hecho se cumple en las poblaciones del Pacífico47–49.
Sin embargo, al igual que la del gen ahorrador, las hipótesis del lipostato y la de la termogénesis adaptativa tampoco son capaces de explicar de una manera completa y convincente la relación entre la resistencia a la insulina y la obesidad, el síndrome metabólico, la diabetes y la enfermedad arterioesclerótica. Posiblemente, la razón se encuentre en que estas hipótesis se han basado casi exclusivamente en el ayuno (hambre) como motor evolutivo. Efectivamente han existido otras presiones evolutivas que han tenido una gran responsabilidad en la evolución humana. Entre estas fuerzas destacan el traumatismo y, muy especialmente, la infección como causas de muerte en la vida prerreproductiva y reproductiva, sin descartar la más que probable existencia de otras que todavía no han sido descritas.
La resistencia a la insulina como parte de la respuesta inflamatoriaDurante los últimos años, posteriormente al planteamiento de la hipótesis del gen ahorrador, se ha ido adquiriendo un creciente entendimiento respecto al rol de la insulina sobre la homeostasis de la glucosa, la diferente sensibilidad a la insulina que tienen los tejidos para captar la glucosa y su relación con la inmunidad, la función cerebral y la reproducción. Estos conocimientos han resultado en nuevos paradigmas que se basan en reconocer la resistencia a la insulina como parte esencial de la respuesta inflamatoria, que resulta primordial en la reparación de los tejidos y en la destrucción de los patógenos invasores. Además, la inflamación, mediante la resistencia a la insulina, intenta mantener el flujo del sustrato energético hacia los órganos fundamentales para la supervivencia de la especie (cerebro, placenta, glándula mamaria, sistema de defensa, etc.). Los órganos y los tejidos dependientes de la insulina (hígado, musculatura, tejido graso, etc.) en situación de resistencia a la insulina no solo disminuyen el gasto energético, sino que favorecen la producción de glucosa y ácidos grasos libres. De esta manera, durante la inflamación se intentan cubrir las necesidades energéticas de estos órganos fundamentales cuyo metabolismo no depende de la insulina periférica32,50. Todos estos hechos sirven de base en el desarrollo de diferentes hipótesis, entre las que destacan la hipótesis socioecológica, basada en el papel que tiene la insulina como potenciador del desarrollo cerebral y de la función neuronal, y la hipótesis de la inflamación metabólica, que se basa en la lucha contra la infección.
Hipótesis basadas en el rol de la insulina sobre el desarrollo cerebral y la función neuronal. La hipótesis socioecológicaRecientemente, Watve y Yajnik han presentado una original explicación evolutiva sobre la resistencia a la insulina. De manera resumida, se interpreta como una adaptación socioecológica y sociocultural, que comporta cambios en la conducta y en las estrategias reproductivas51. En una aproximación poblacional muy elemental, las fuerzas evolutivas operan en dos direcciones diferentes, el modelo «r» y el modelo «K», que dependen de la probabilidad de supervivencia de los individuos y se relacionan con los recursos energéticos disponibles. El modelo «r», o de expansión fácil, se caracteriza por tener numerosos descendientes, pero cada uno de ellos con una probabilidad de supervivencia baja. Este modelo precisa de grandes recursos que se reparten entre el gran número de individuos, y el éxito de la especie depende del conjunto poblacional y no del futuro de un pequeño número de individuos. Por el contrario, en el modelo «K» existen pocos individuos, pero tienen una mayor posibilidad de supervivencia. Esta población es, por lo tanto, vulnerable a la suerte de un pequeño número de individuos52. El modelo «K» puede ser la mejor estrategia en situación de recursos reducidos. Es precisamente en este escenario donde se presenta una presión evolutiva que favorece la resistencia a la insulina y que puede explicar la selección de este modelo poblacional. La resistencia a la insulina, como se ha comentado previamente, asegura el aporte de glucosa a aquellos órganos y tejidos no dependientes de la insulina, entre los que destaca la placenta durante la gestación. La resistencia a la insulina favorece, por lo tanto, la nutrición fetal (mayor supervivencia fetal) y, si se añade el hecho de que el hiperinsulinismo inhibe la ovulación (disminución de la fertilidad), se favorece todavía más el modelo poblacional definido como «K». Además, se mantiene de manera prioritaria el sustrato energético hacia el cerebro a expensas de los órganos periféricos, lo que mejora la condición cerebral fetal, aunque perjudica el desarrollo muscular53,54. En el modelo «K», la menor concentración de individuos aumenta la posibilidad de ingesta y también disminuye la necesidad de competir, por lo que la musculatura no es tan necesaria. Todos estos datos han llevado a la hipótesis de que, dependiendo del sustrato energético existente, se desarrollará la estrategia muscular o del soldado (propio del modelo «r») o la estrategia cerebral o del diplomático (contexto modelo «K»)55–57. Esta hipótesis define la presencia de la resistencia a la insulina como una estrategia claramente adaptativa.
Existen evidencias que apoyan esta hipótesis, entre las que destacan la relación que existe entre la función cerebral y la insulina. Se han identificado receptores de insulina en diferentes áreas cerebrales específicas. La concentración de insulina y sus receptores se asocian con el desarrollo cerebral y con las funciones cognitivas, en especial la memoria58–63. En modelos animales, la actividad cerebral intensa aumenta la concentración de insulina y el número de sus receptores en el sistema nervioso central, lo que podría provocar la existencia de hipoglucemias si no fuera por el aumento paralelo de la resistencia a la insulina periférica, que evita el consumo periférico de glucosa y favorece su flujo hacia el cerebro64. Es cierto que la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico se han relacionado a largo plazo no solo con la aparición de diabetes y de enfermedad cardiovascular, sino también con la existencia de demencia65,66. Pero este hecho no es un argumento en contra de lo propuesto. Es importante recordar que los efectos negativos de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico solo aparecen en edad postreproductiva, por lo que no existe presión evolutiva en contra. Las consecuencias a largo plazo pueden ser nocivas, pero sin impacto en la selección. En cambio, las acciones de la insulina que se producen en edades más jóvenes sobre la función neuronal favorecen el desarrollo cerebral y, por lo tanto, su selección63. Con estos argumentos podría entenderse la resistencia a la insulina como una necesidad para compensar el gran consumo energético producido por la actividad cerebral, seleccionada en población sedentaria y con un estilo de vida basado en la actividad cerebral51. Citando nuevamente a Watve y Yajnik, si esta hipótesis resulta certera, los recién nacidos de bajo peso deberían dedicarse a la diplomacia más que a ser soldados51.
Si se sigue la misma línea de razonamiento, debe destacarse que el tejido celular subcutáneo forma parte del sistema inmunológico innato. Es una importante barrera para las infecciones, producidas frecuentemente en una vida de soldado. Sin embargo, en una vida sedentaria y rica en ingesta, el contacto repetido y continuado con productos bacterianos se debe sobre todo a la propia ingesta a través del tubo digestivo, por lo que sería comprensible un cambio de estrategia adaptativa que implicara una migración del tejido adiposo de la región subcutánea a la perivisceral digestiva51. Hoy es un hecho demostrado que el exceso del acúmulo de grasa visceral se relaciona con la inflamación y el síndrome metabólico. ¿Podría entenderse como el resultado del paso de soldado a diplomático o simplemente como resultado del ambiente bacteriano interno a partir de la ingesta excesiva?67.
A pesar de los interesantes y provocadores hallazgos que suponen estas hipótesis, siguen sin explicar adecuadamente la relación entre la resistencia a la insulina, la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2. Por ello, hace falta un enfoque diferente.
Hipótesis basadas en la relación entre la resistencia a la insulina y el sistema inmunológico. La metainflamación y la lucha contra la infecciónDurante los últimos años se ha demostrado cómo la resistencia a la insulina, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 están relacionadas con una activación de los marcadores del sistema inmunológico y de la inflamación, tanto en las células del sistema inmunológico como en el tejido adiposo50,68–72. Por su característica de bajo grado se ha definido esta inflamación como metainflamación (inflamación metabólica) para diferenciarla de la inflamación aguda68. Cabe destacar que esta inflamación crónica de bajo grado se ha interpretado por parte de algunos autores como una anomalía patológica del sistema inmunológico que trae como consecuencia el desarrollo de obesidad, diabetes y arterioesclerosis69–70. No obstante, si se analiza el conocimiento actual con una perspectiva evolutiva, la aparición de la resistencia a la insulina puede interpretarse como un hecho adaptativo a diferentes presiones evolutivas, especialmente la infección32,50,68,71,72. Para sobrevivir se precisa eficiencia energética, capacidad de almacenar energía y lucha contra la infección. Si el enfoque adaptativo es cierto, no debería sorprender que haya existido un codesarrollo evolutivo de estas capacidades.
El sistema inmunológico reconoce a través de receptores codificados en la línea germinal un grupo limitado de componentes de las bacterias, los parásitos, los hongos o los virus. Son los ««pathogen–associated molecular proteins» (PAMP). Los receptores a estos componentes son los denominados «pathogen recognition receptors» (PRR). Los PRR reconocen diversos PAMP, como lípidos, lipopolisacáridos (LPS), lipoproteínas, proteínas y ácidos nucleicos. Este reconocimiento activa la respuesta inflamatoria en un intento de eliminar el agente infeccioso73,74. Los sistemas metabólicos están totalmente integrados en el sistema de reconocimiento de productos bacterianos y la respuesta inmunológica de defensa a nivel funcional y molecular. Hay que destacar que la entrada de patógenos más importante en condiciones normales ocurre durante la ingesta y que además algunos nutrientes pueden actuar como PAMP68,75. En este contexto es comprensible un desarrollo evolutivo común de la eficiencia energética, el almacenamiento energético y la respuesta inmunológica. Incluso la sabiduría popular reconoce la relación entre el estado nutricional y la funcionalidad del sistema inmunológico. Actualmente existen evidencias científicas que nos demuestran el mencionado codesarrollo. Animales menos complejos, como algunos insectos (Drosophila), tienen un único órgano que hace de tejido adiposo, hígado y sistema de defensa inmunológico76. En especies más complejas, como en los mamíferos, se ha evolucionado hacia la especialización, diferenciándose el hígado, el tejido adiposo y el sistema reticuloendotelial como órganos/tejidos específicos76. Sin embargo, las células que participan en la respuesta metabólica (los adipocitos) e inmunitaria (los macrófagos) están coordinadas y mantienen rasgos comunes. Secretan citoquinas, al activarse diferentes PRR por componentes asociados a patógenos (PAMP), como el LPS o los ácidos grasos saturados, y ambas tienen capacidad de fagocitar77. Una prueba sólida de que están genéticamente relacionadas es que los preadipocitos pueden diferenciarse en macrófagos78,79. Se comprende entonces que, cuando existen condiciones extremas, sobrenutrición o malnutrición, al reactivarse la capacidad ancestral del tejido adiposo de inflamarse, se produce una respuesta inflamatoria que puede ser crónica68,80. Es precisamente esta inflamación la que deteriora la señal de la insulina, produciéndose la resistencia al activarse diferentes quinasas (JNK, MAPK e IKKB) y fosforilar el sustrato tipo 1 del receptor de la insulina 1, a través de las citoquinas, diferentes nutrientes y otras señales de estrés81.
Los PRR pueden ser secretados, encontrarse en la superficie celular o hallarse intracelularmente. Entre los secretados destacan los componentes de la familia de las lectinas (p. ej. mannan-binding lectin), las pentraxinas (p. ej. proteína C reactiva), las proteínas transferidoras de lípidos (p. ej. LPS-binding protein), los compuestos ricos en leucina (p. ej. CD14 soluble) y las proteínas de la familia de la transferrina (p. ej. lactoferrina). Entre los PRR que pueden encontrarse en la superficie celular se han descrito las proteínas reconocedoras de compuestos ricos en leucina (p. ej. CD14), las lectinas (p. ej. receptores de manosa de los macrófagos) y los receptores reconocedores de dominios ricos en cisteina (p. ej. macrophage scavenger receptor). Los receptores de superficie celular más importantes en el reconocimiento de diferentes estructuras bacterianas y de la dieta, precipitando la respuesta inflamatoria, son los receptores de la familia Toll-like (TLR)82. Su activación mediante lípidos (lipoproteínas y glicolípidos), ácido ribonucleico (ARN), LPS y ácido desoxirribonucleico bacterianos promueve la respuesta inmunitaria contra la infección, pero también se ha demostrado su activación por lípidos nutricionales y, por lo tanto, relacionado con la patogénesis de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad83–85. Los TLR se expresan en macrófagos y en adipocitos. Además, en la obesidad existe una sobreexpresión TLR4 y TLR2 en el tejido adiposo, y los animales deficientes en TLR4 están protegidos de la inflamación e IR inducida por la obesidad85–89. Finalmente, entre los PRR intracelulares destacan los que reconocen los dominios dsARN o dominios protein-quinasa (p. ej. double-stranded RNA-activated protein kinasa o PKR) y los que reconocen estructuras ricas en leucina, dominios nucleótidos o dominios caspase-recruitment domain (p. ej. la familia de receptores nucleotide-binding oligomerization domain-like)90–92. Todos ellos tienen en común que regulan la respuesta inflamatoria a través de diferentes mecanismos que van desde la activación del complemento, opsonización, estimulación de la fagocitosis, activación del sistema NF-kB y las quinasas mitogen activated protein, apoptosis, etc.
Pero el hallazgo que ha cambiado el paradigma existente es que, además de estas funciones relacionadas con la defensa a la infección, la mayoría de estas moléculas se han relacionado con la homeostasis de la glucosa y/o de los lípidos71,75,93–112. Las activaciones de las diferentes vías descritas convergen en diferentes niveles celulares que coordinan la respuesta a la ingesta y la respuesta inmunológica para mantener la homeostasis bajo diferentes condiciones metabólicas e inmunológicas75. Destaca la activación de determinadas organelas celulares, especialmente el sistema reticular endoplásmico, que se ha reconocido como la estructura clave del estrés celular113. Su respuesta está íntimamente unida a la nutrición celular y es el lugar donde se activa la respuesta celular a patógenos. Otro punto clave en esta encrucijada es la vía del mTOR, que podría estar en el centro de la respuesta metabólica, el ciclo celular y la respuesta inflamatoria114. Asimismo, es importante destacar la necesidad que tienen los ácidos grasos de interactuar con las chaperonas lipídicas, o fatty acid binding proteins, para introducirse intracelularmente. Se expresan en adipocitos y en macrófagos, regulan el metabolismo y son mediadores del síndrome metabólico en ratones, interaccionando con receptores nucleares, como los de la familia PPAR115–118. En un sentido contrario existe la vía reguladora, conocida como six-transmembrane protein of prostate, que protege las células contra la lesión inflamatoria causada por las fluctuaciones de nutrientes. La inflamación postingesta está contrarregulada por una respuesta protectora antinflamatoria a través de la estimulación six-transmembrane protein of prostate 2 posprandial en los adipocitos, y su pérdida provoca una gestión anómala de la nutrición con una inflamación exagerada a nivel del tejido adiposo visceral que, en modelos experimentales, genera un síndrome metabólico, incluso en ausencia de obesidad119.
En relación con esta hipótesis es interesante destacar cómo la restricción calórica aumenta la longevidad en diferentes organismos, que se ha relacionado con un aumento de la resistencia al estrés oxidativo, una disminución de la concentración de la glucosa y de la insulina basal, un aumento de la sensibilidad a la insulina y una disminución de la respuesta inflamatoria120. Todo ello se ha relacionado con diferentes señales celulares, especialmente de la vía insulina/factor de crecimiento insulínico tipo 1. No obstante, como mecanismo paralelo, no parece muy especulativo plantear que la disminución de la ingesta calórica también se acompaña de una disminución de la entrada de patógenos y de PAMP. Esta disminución reduciría la respuesta inflamatoria con todas sus secuelas y mejoraría las expectativas de supervivencia.
El (pen-) último paradigma: la microflora intestinal y la dieta como reguladores de la respuesta inflamatoria-metabólicaLa estrecha relación existente entre la respuesta a la infección y la homeostasis metabólica lleva a plantear una pregunta trascendental. Si los patógenos pueden afectar la homeostasis metabólica, ¿cabe la posibilidad de una etiología infecciosa para las enfermedades metabólicas?121–125. Asimismo, si se analiza que el número de bacterias asociadas con la mucosa de superficie multiplica por 10 el número de células del organismo humano y el genoma colectivo de las más de 4.000 especies que conforman la microflora multiplica por 100 los genes del genoma humano, cabe preguntar, ¿cuál es el papel de los microorganismos que habitan en nuestro organismo?126. En el intestino, la microflora está en contacto permanente y en interacción recíproca con las células del huésped y los nutrientes, formando en su conjunto un ecosistema complejo y muy regulado. Este ecosistema se ha demostrado esencial no solo en la función intestinal, sino también en la salud del huésped. Al impedir la colonización de otros agentes, ejerce una función protectora, facilita la digestión y la asimilación de los nutrientes y provee de señales inmunológicas la mucosa intestinal. La flora intestinal ha formado parte de la microecología humana durante milenios, pero ha cambiado durante el proceso del neolítico y, posteriormente, con la industrialización. Estos cambios se han relacionado con la prevención o la asociación a enfermedades intestinales y metabólicas. La disrupción de la mucosa intestinal provoca una exposición a múltiples ligandos TLR, dando lugar a una respuesta inflamatoria que, como se ha comentado, tendrá un efecto sobre la homeostasis metabólica127. En este sentido, cabe destacar cómo en la obesidad existe una flora intestinal específica y diferente de la que se encuentra en la situación de normopeso129,130. Profundizando en la relación fisiopatológica existente entre la microflora y la obesidad, en modelos experimentales se ha demostrado cómo la microflora intestinal se relaciona con la obesidad de manera independiente de la ingesta calórica, ya que sus características definen la eficiencia de la dieta y cómo esta característica es transmisible128–133.
Pero no solo los gérmenes tienen la capacidad de estimular estos mecanismos que activan la respuesta inflamatoria. Ciertos componentes de la dieta pueden actuar como PAMP y activar la inflamación. Entre ellos destacan los ácidos grasos saturados, que desde hace tiempo se han relacionado con la aparición de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y arterioesclerosis85,134–136. Con la aparición del neolítico surgen las poblaciones agrarias, caracterizadas por una dieta muy rica en semillas, especialmente cereales137. Los cereales son muy ricos en lectinas, moléculas con capacidad PRR reconocedoras de azúcares animales, hongos y bacterias. Una vez ingeridas se unen a la superficie del epitelio, son transportadas a la circulación periférica y se ligan a todo tipo de estructuras glicosiladas, como el receptor de insulina, el receptor de la leptina, el factor de crecimiento epidérmico, el receptor de la interleuquina tipo 2, la célula beta-pancreática y la célula muscular lisa, y puede desencadenarse autoinmunidad, alergia e inflamación crónica138–142. Dado que el receptor de la leptina está glicosilado, se ha especulado con que la resistencia a la leptina y secundariamente la aparición de la obesidad esté relacionada con la falta de adaptación a la ingesta rica en cereales en aquellos grupos humanos que no han pasado por un proceso neolítico hace más de 100 generaciones y, por lo tanto, no ha transcurrido suficiente tiempo para que se produzca una selección de genotipos adaptados143. En estudios animales experimentales, la dieta sin cereales consigue mejorar importantes aspectos del síndrome metabólico y disminuir la inflamación en la obesidad, pero los resultados en humanos, si bien se han interpretado como demostrativos de esta hipótesis, su lectura minuciosa demuestra que no son concluyentes144–146.
ConclusiónCon los conocimientos actuales queda definitivamente superado el concepto del gen ahorrador. El paradigma actual describe una interacción entre los sistemas metabólico e inmunológico, resultado de una coevolución de los dos sistemas, promovida por las presiones evolutivas desencadenadas por el ayuno, la infección y el tipo de ingesta. Su activación y su regulación de forma integrada e interdependiente definen la resistencia a la insulina como una estrategia de supervivencia en situaciones de ayuno y, especialmente, de infección. Precisamente, es su relación con algunos componentes de la dieta y muy especialmente con la flora simbiótica, la microflora intestinal, la que apunta hacia nuevos paradigmas en la comprensión de la fisiopatología de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
