La homeostasis energética es el proceso de regulación activa mediante el cual se consigue mantener un peso estable durante largos periodos a pesar de que la ingesta calórica varíe de forma sustancial día a día. En el control de la homeostasis energética están involucradas hormonas que informan sobre la adiposidad del organismo y señales gastrointestinales que informan sobre la ingesta. El péptido YY (PYY) forma parte de estas señales.
En los últimos años se ha empezado a describir el papel del PYY en la fisiopatología de la obesidad y se lo considera de gran potencial para el desarrollo de futuros fármacos antiobesidad.
El PYY es un péptido de 36 aminoácidos con dos residuos de tirosina (Y) tanto en su extremo N-terminal como en el C-terminal, de ahí su nombre. Comparte la misma estructura proteínica terciaria en forma de U que el neuropéptido Y (NPY), un potente orexígeno, y el polipéptido pancreático (PP), secretado por las células pancreáticas endocrinas (células PP)1,2.
El PYY está presente en dos formas, PYY1-36 y PYY3-36. El PYY3-36 es la forma circulante predominante, creada tras la sección de los residuos de tirosina y prolina del extremo N-terminal por la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV)3-5.
El PYY se secreta en las células L de la mucosa del tracto gastrointestinal, particularmente de colon y recto, tras la ingestión. Los microvilli apicales de estas células están en contacto con los nutrientes del lumen intestinal6. El PYY también se produce en el estómago y el páncreas y está presente en neuronas del sistema nervioso central (hipotálamo, tronco cerebral, médula espinal) y del sistema nervioso periférico (neuronas entéricas)7.
Existen cinco receptores (Y1, Y2, Y4, Y5 e Y6) que median la acción de PYY, NPY y PP. La activación de estos receptores Y, miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G, causan la inducción de respuestas inhibitorias, como la degradación del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc)8-10. Los subtipos de receptores difieren en su distribución, su función y su afinidad por PYY, NPY y PP. El PYY1-36 se une a los receptores Y1, Y2 e Y5 y con menor afinidad a Y4, mientras que PYY3-36 tiene una alta afinidad por el receptor Y2 y una moderada afinidad por el receptor Y511. Los receptores Y2 están distribuidos en el hipotálamo, principalmente en el núcleo arcuato, el hipocampo, el intestino y los cuerpos neuronales de los ganglios vagales12.
El péptido YY se secreta a los 15min de empezar a comer, alcanza una meseta a los 60-90min aproximadamente y persiste elevado hasta 6 h6. El máximo plasmático de PYY está influido por el número de calorías y la composición de la comida. A igual aporte calórico, la concentración de PYY es mayor si la dieta es rica en grasa que si predominan los hidratos de carbono o las proteínas13. Otros estímulos para el PYY son el ácido gástrico, la colecistocinina y las sales biliares, aunque no la distensión gástrica. El inicio de su secreción ocurre incluso antes de que los nutrientes hayan llegado a las partes más distales del tracto gastrointestinal, donde el PYY se secreta en mayor proporción. Por este motivo se cree que su secreción puede depender de reflejos nerviosos, posiblemente a través del nervio vago. Existen otros factores que influyen en la concentración de PYY. El factor de crecimiento insulinoide-1 (IGF-1), la bombesina y el calcitonin-gene-related peptide aumentan la cantidad de PYY y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) la disminuye14. Recientemente se ha descrito que en sujetos normales las concentraciones de PYY1-36 y PYY3-36 aumentan de forma paralela tras una comida mixta; simultáneamente, la ghrelina total y la acilada disminuyen, y disminue también el cociente entre el nadir de ghrelina acilada y el máximo de PYY3-36. Este conjunto de datos indica su posible participación en la regulación aguda del apetito tras la comida15.
El PYY produce saciedad a través de la inhibición de las neuronas orexígenas productoras de NPY y agouti related petide (AGRP), y de la activación de las neuronas anorexígenas productoras de proopiomelanocortina (POMC) del núcleo arcuato16,17. En concreto, el PYY3-36 periférico inhibe la ingesta a través de la activación del receptor Y2 en el núcleo arcuato, zona asequible para las hormonas circulantes. El receptor Y2 es un receptor presináptico inhibidor18. El ARNm de este receptor se expresa en más del 80% de las neuronas del núcleo arcuato productoras de NPY19. Además, el PYY3-36 también inhibe la actividad eléctrica de las terminales nerviosas de NPY, y da lugar a una activación de las neuronas productoras de POMC adyacentes18. Por otra parte, es a través de los receptores Y2 de las terminaciones vagales aferentes que el PYY3-36 periférico transmite la señal de saciedad al cerebro12. Al contrario de lo que ocurre con la administración periférica de PYY, la inyección intraventricular de PYY en ratas estimula la ingesta20. Se cree que este efecto orexígeno de PYY estaría mediado por la activación de los receptores Y1 e Y521.
En individuos obesos, las concentraciones plasmáticas de PYY3-36 en ayunas son menores que en sujetos delgados y aumentan menos tras la comida22. Nuestro grupo también pudo observar este hecho en pacientes con obesidad y síndrome de Prader-Willi23. La pérdida de peso con dieta en sujetos obesos se asocia a un aumento de las concentraciones de PYY en ayunas24. También se ha observado un incremento de las concentraciones posprandiales de PYY tras la realización de cirugía bariátrica tipo bypass gástrico, que se correlacionan con la pérdida de peso25,26, así que el PYY podría estar involucrado en la sustancial pérdida de peso observada en este tipo de cirugía. Un estudio reciente ha observado que las mujeres con antecedentes familiares de diabetes mellitus (DM) tipo 2 presentan concentraciones séricas de PYY en ayunas menores que las de mujeres control sin antecedentes familiares de DM27. En este estudio, las concentraciones de PYY en ayunas se correlacionaron positivamente con la sensibilidad a la insulina y negativamente con las concentraciones de adiponectina en ayunas. Más recientemente, el mismo grupo ha observado que la secreción posprandial de PYY está disminuida en sujetos con antecedentes familiares de DM tipo 2. Esta alteración precede a la resistencia a la insulina y podría predisponer al desarrollo de DM tipo 228.
La administración intravenosa de PYY3-36 a dosis fisiológicas produjo en voluntarios humanos sanos una reducción de la ingesta calórica del 30%18. Además, la duración de la comida y la sensación subjetiva de hambre disminuyen, sin ninguna alteración en el vaciado gástrico. Este efecto persiste después de 2h de haber terminado la perfusión, a pesar de que la concentración circulante de PYY3-36 haya vuelto a los valores basales. La administración de PYY3-36 (vías intravenosa y subcutánea) a sujetos obesos produjo un aumento de la saciedad con una reducción de la ingesta del 30% y pérdida de peso. No se observaron22,29 estos efectos si se administraba PYY1-36. La administración de PYY3-36 vía intranasal antes de las comidas a sujetos obesos fue mal tolerada —produjo náuseas y vómitos— y no se asoció a pérdida de peso30. Estos resultados indican que, a diferencia de lo que ocurre con la leptina, la obesidad no se asocia con una resistencia al PYY.
En experimentación con animales, la activación selectiva del receptor Y2 con un agonista de larga duración redujo el peso y la ingesta en ratones y ratas31. Por último, recientemente se han comercializado inhibidores de la DPP-IV para el tratamiento de la DM tipo 2 (sitagliptina, vildagliptina). Estos fármacos podrían bloquear el paso de PYY1-36 a PYY3-36 y producir menos saciedad. Sin embargo, estudios32 en ratas han observado que la administración de un inhibidor de la DPP-IV atenúa la generación de PYY3-36, pero no elimina la acción saciante de la administración exógena de PYY1-36, posiblemente debido al efecto de otros péptidos reguladores del apetito, la inhibición parcial de la enzima DPP-IV o la acción de otras dipeptidilpeptidasas que permiten que persista el paso de PYY1-36 a PYY3-36. Es evidente que se requieren más estudios para aclarar este punto.
En conclusión, el PYY es un péptido secretado en el intestino en proporción con la cantidad de calorías ingeridas. Tiene una acción saciante actuando en los núcleos que controlan el apetito en el sistema nervioso central. Los sujetos obesos presentan concentraciones en ayunas menores que los individuos con normopeso, y estas concentraciones aumentan con la pérdida de peso. El incremento posprandial de las concentraciones de PYY es menor en sujetos obesos que en sujetos con normopeso y parece que aumentan cuando se someten a un bypass gástrico. Están en investigación potenciales tratamientos antiobesidad como la administración de PYY y agonistas del PYY, con resultados dispares pero prometedores.
