INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad compleja, en cuyo desarrollo participan tanto factores ambientales como genéticos. Estos últimos se han evaluado previamente en múltiples estudios de asociación y, aunque se ha descrito la asociación de múltiples regiones genómicas con la DM1, en la mayoría aún no existe un acuerdo internacional. Por el contrario, sí existe coincidencia en el peso que tiene la región que codifica el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH, IDDM1), que es el mayor determinante de riesgo conocido, y en el gen de la insulina (IDDM2)1,2. Los estudios más amplios realizados hasta ahora han incluido a 4641 y 7672 en parejas de hermanos con DM1 y, aun así, tienen un poder estadístico insuficiente para detectar genes con una repercusión moderada sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad. De hecho, se ha calculado que para detectar genes con un "riesgo genético" asociado similar al gen de la insulina (*s = 1,12) se necesita, al menos, a 4.300 parejas de hermanos afectados, tarea imposible de llevar a cabo si no es mediante un estudio multicéntrico internacional. Precisamente éste es el objetivo del Consorcio Internacional de Genética de la Diabetes Tipo 1 (T1DGC), que actualmente comprende 4 redes regionales repartidas en varios continentes: Asia-Pacífico, Europa, Norteamérica y Reino Unido.
OBJETIVO
El objetivo global del consorcio es reclutar a 2.800 familias con, al menos, una pareja de hermanos afectada de DM1. Este número de nuevos participantes, más las muestras existentes procedentes de estudios previos, permitirán alcanzar el objetivo de 4.300 familias. En la Red Europea, el objetivo es reclutar a 1.200 familias, en Norteamérica, 1.100, en el Reino Unido, 300 y en Asia-Pacífico, 200.
PACIENTES Y MÉTODOS
Las familias que se deben incluir en el proyecto deben constar, al menos, de 2 hermanos con DM1 diagnosticada antes de los 35 años. Los criterios de inclusión se muestran en las tablas 1 y 2.
De cada participante se obtiene información clínica sobre la diabetes, enfermedades autoinmunes asociadas e historia familiar, a través de una serie de cuestionarios. Además, se extraen muestras de sangre que son enviadas a los distintos laboratorios centrales, donde son procesadas (fig. 1) o almacenadas para su utilización en futuros estudios sobre la etiopatogenia de la DM1, sus complicaciones y enfermedades autoinmunes asociadas.
Fig. 1. Destino de las muestras obtenidas de los participantes del estudio.
FINANCIACIÓN Y ORGANIZACIÓN
Actualmente, el Consorcio Internacional está financiado únicamente por organismos estadounidenses: los Institutos Nacionales de Salud, concretamente el dedicado a la diabetes y a las enfermedades digestivas y renales (NIH-NIDDK) y la Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil (JDRF).
La organización del proyecto está dirigida por un comité con miembros de las 4 redes regionales, asesorado por un comité independiente y apoyado por una serie de subcomités especializados. La coordinación del proyecto tiene lugar desde la Universidad de Wake Forest, en Carolina del Norte y los centros coordinadores regionales en Asia-Pacífico (Melbourne, Australia), Norteamérica (Seattle, Estados Unidos), Reino Unido (Cambridge) y Europa (Gentofte, Dinamarca). Asimismo, cada red regional cuenta con una serie de laboratorios centrales que procesan muestras independientemente, aunque en estrecho contacto con los laboratorios de otras redes.
FUNCIÓN/BENEFICIO PARA LOS CENTROS PARTICIPANTES
Cada centro participante contribuye, previo consentimiento informado de los participantes, con la información clínica y las muestras de las familias reclutadas, y está dispuesto a destruir la información obtenida en cualquier momento que lo solicite el participante. La identidad de los participantes solamente es conocida por los investigadores locales, ya que los datos que se transmiten al centro coordinador son anónimos y corresponden a individuos identificados con códigos que no proporcionan información alguna que pueda llevar a su reconocimiento. Antes de la participación en el proyecto, cada investigador firma un acuerdo escrito, donde constan las bases del proyecto (www.t1dgc.org). La lista de investigadores que han firmado dicho acuerdo constituye el grupo de estudio del Consorcio, que figura como autor de todas las publicaciones derivadas. Asimismo, cada centro participante tiene derecho a recibir una alícuota de ADN o de células de sus propios participantes, así como a publicar sus propios resultados de forma independiente o en colaboración con otros centros. De hecho, en varios países europeos se han constituido redes nacionales que favorecerán esta colaboración entre centros.
FUNCIÓN DE LA RED EUROPEA EN EL CONSORCIO INTERNACIONAL
Composición
En este momento en la Red Europea de Genética de la Diabetes Tipo 1 (ET1DGN) participan 28 países: Alemania, Austria, Bélgica, Bosnia-Herzegovina, Bulgaria, Dinamarca, Eslovaquia, Eslovenia, España, Estonia, Francia, Grecia, Hungría, Israel, Italia, Letonia, Lituania, Noruega, Países Bajos, Polonia, Portugal, República Checa, Rumania, Rusia, Serbia-Montenegro, Suecia, Suiza y Turquía. En total, se reclutará a pacientes procedentes de más de 100 centros. Los investigadores de estos 28 países forman el grupo de estudio de la ET1DGN, y miembros de unos pocos centros forman el comité directivo, presidido por Flemming Pociot y Jørn Nerup (Dinamarca). El centro coordinador europeo se encuentra en el Steno Diabetes Center, en Gentofte, Dinamarca, y los laboratorios centrales, en Ulm, Alemania (ADN y líneas celulares), Malmö, Suecia (HLA) y Bristol, Reino Unido (anticuerpos). Aunque la red europea en gran medida funciona de forma independiente a las otras redes regionales, todas las "ramas" del consorcio mantienen una línea de comunicación abierta. También es extensa la comunicación entre el centro coordinador y los distintos centros miembros, así como con los laboratorios centrales. Aunque la mayor parte de la comunicación tiene lugar por correo electrónico y la página web de la ET1DGN (www.ET1DGN.org), también se realizan conferencias telefónicas y comunicación por fax, cuando es necesario. Asimismo, la ET1DGN se reúne anualmente para revisar el estado del proyecto.
Resultados
En el momento de la redacción de este artículo, la Red Europea había reclutado a 201 familias múltiples con DM1, procedentes de 11 países distintos, como sigue: Polonia, 63; Alemania, 47; Austria, 26; España, 23; Eslovenia, 20; Hungría, 8; Italia, 7; República Checa, 4; Suiza, 1; Lituania, 1, y Rumanía, 1. En la figura 2 se detalla la distribución de familias reclutadas, distribuidas por redes regionales.
Fig. 2. Distribución de las familias reclutadas entre las distintas redes regionales, en números absolutos (A) y en porcentaje respecto al objetivo (B).
Asimismo, la recogida de información es de alta calidad, con un índice de campos sin contestar en las encuestas clínicas inferior al 0,01% y necesidad de reextracción de alguna de las muestras de sangre en tan sólo 5 de los 827 participantes incluidos hasta el momento.
Particularidades
La Red Europea tiene como particularidad principal la utilización de un idioma común, el inglés, que no es el idioma nativo de ninguno de los miembros. La participación de tantos países dispares conlleva la necesidad de traducir los consentimientos informados para los participantes a 24 idiomas, y coordinar una contabilidad que implica numerosas monedas. Aunque también es muy dispar el grado de informatización de los distintos centros, la mayoría tiene un acceso a la red suficiente como para utilizar el correo electrónico, medio principal de comunicación entre los centros.
La diversidad idiomática y cultural en Europa, comparable a lo que ocurre en Asia-Pacífico, obliga a una flexibilidad que permita adaptarse a esta variedad sin comprometer la uniformidad de procedimientos que requiere un estudio de estas características.
EXPERIENCIA EN ESPAÑA
Centros participantes
En la tabla 3 se muestra la lista de centros participantes en España en este momento, con las personas de contacto de cada uno. No obstante, no se trata de una lista cerrada; el reclutamiento está abierto hasta diciembre de 2006 a todo aquel que quiera participar en el proyecto.
Hospital de Sant Pau, Barcelona
En el Servicio de Endocrinología del Hospital de Sant Pau el equipo que participa en el estudio está formado por 2 médicos y 2 enfermeras. Se obtuvo la aprobación del Comité Ético en octubre de 2003. El estudio piloto se llevó a cabo de manera satisfactoria a principios de marzo de 2004, y el reclutamiento se inició a mediados del mismo mes.
Hasta diciembre de 2004, se ha identificado a 27 familias con 2 hermanos portadores de DM1. En este período, se ha propuesto la participación a 25 familias, de las cuales 24 han aceptado participar, y una en la que 1 de los hermanos ha rechazado tomar parte en el estudio. Veintitrés de las 24 familias mencionadas ya han sido reclutadas, con un total de 73 individuos, de los que se han obtenido muestras de sangre y recogido los datos de los cuestionarios. La previsión, en este momento, es poder incluir a 25 familias antes de finalizar 2004. Además, en nuestro registro estamos pendientes de contactar con otras 6 familias para comprobar si cumplen los criterios de inclusión. Adicionalmente, estamos pendientes de identificar a nuevas familias en el servicio de pediatría de nuestro centro. La previsión de reclutamiento de nuestro hospital es de 35 familias.
Se ha contactado con otros centros, y se ha obtenido una respuesta positiva de los Servicios de Pediatría del Hospital de Sabadell, del Hospital de la Vall d'Hebron, de Barcelona, y del Hospital Miguel Servet, de Zaragoza.
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid
En el Servicio de Endocrinología del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, de Madrid, se ha comenzado a trabajar activamente en el reclutamiento de las familias que pueden formar parte del estudio. En una fase inicial se estima pueda reclutarse en torno a 15 familias, cifra que, presumiblemente, se incrementará con posterioridad. El equipo de trabajo está conformado por 2 médicos y 2 enfermeras. Se está pendiente de la aprobación del Comité Ético de la institución. Se ha contactado con otras instituciones hospitalarias de la Comunidad de Madrid, y se ha obtenido una respuesta favorable.
Hospital Clínico Universitario de Valencia (HCUV)
En este centro, el equipo de participantes está formado por 4 médicos y 1 enfermera. Debido a diversos inconvenientes, el estudio piloto se realizó finalmente a finales de noviembre de 2004. La aprobación del Comité de Ensayos Clínicos está todavía pendiente.
En el HCUV se ha identificado hasta el momento a 27 familias con, al menos, 2 hermanos portadores de DM1. De las 27 familias, 5 incluyen a tríos de hermanos con DM1. En espera de la aprobación definitiva del Comité de Ensayos Clínicos de nuestro centro, se ha planeado el inicio del estudio para la obtención de las muestras de sangre y la realización de las entrevistas para enero de 2005. Se pretende completar el estudio antes de abril de 2005.
Hospital de Cruces, Barakaldo, Vizcaya
El Grupo de Investigación en Endocrinología y Diabetes del Hospital de Cruces ha desarrollado en los últimos años diferentes proyectos relacionados con la caracterización genética de la DM1. El equipo que participa en el presente Proyecto de la ET1DGN está integrado por 3 médicos, 1 biólogo y 2 enfermeras pertenecientes a este grupo de investigación. La aprobación de este proyecto por el Comité Ético del centro se obtuvo en octubre de 2004 y ya se han seleccionado 25 familias que cumplen los criterios de inclusión. La introducción de personas en este proyecto internacional se iniciará en enero de 2005, esperando tenerla finalizada en el primer semestre de este año.
Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife
En este hospital de momento se ha identificado a 15 familias con 2 hermanos portadores de DM1. El Comité Ético ya ha aprobado el estudio, pero todavía no se ha iniciado el estudio piloto debido a limitaciones de personal. Se prevé que el equipo esté formado por 2 personas: 1 médico del servicio de endocrinología y 1 biólogo de la unidad de investigación de dicho centro, pendiente de confirmar.
Consorci Hospitalari Parc Taulí, Sabadell, Barcelona
Un equipo compuesto por 2 médicos y 2 enfermeras será el responsable de incluir a unas 10 familias que se han identificado en el servicio de pediatría de este centro. Tras completar el estudio piloto en marzo de 2004, está pendiente la aprobación final del Comité de Ética para que pueda iniciarse la inclusión de los participantes.
CONCLUSIONES
La ET1DGN es una red de colaboración de múltiples centros europeos, entre ellos 6 españoles, para el estudio de la genética y la patogenia de la DM1. Su objetivo principal es el reclutamiento de 1.200 familias con, al menos, una pareja de hermanos afectados de DM1, pero ya se están dando pasos que van más allá y que llevarán a una colaboración más estrecha entre los países europeos participantes, con transferencia de conocimientos de unos centros a otros e intercambio de recursos. Aunque la participación española es significativa, aún existen muchos centros que podrían hacer una buena aportación a este proyecto y obtener los beneficios de una colaboración internacional de estas características*.
