INTRODUCCION
El hipogonadismo hipogonadotropo en el varón puede estar causado por factores etiológicos nutricionales, genéticos, infecciosos, infiltrativos autoinmunes, tumorales, vasculares o iatrogénicos1. Sin embargo, condiciones etiológicas tales como los tumores testiculares de células de Leydig no son reconocidas en las clasificaciones etiológicas del hipogonadismo hipogonadotropo1-5. El interés práctico de su consideración se fundamenta en el proceso de diagnóstico diferencial del trastorno. A continuación, se presenta el caso de un paciente cuyo motivo de consulta es una ginecomastia en que se detecta un tumor, clínicamente oculto, de células de Leydig asociado a un hipogonadismo hipogonadotropo.
CASO CLÍNICO
Paciente de 25 años de edad remitido para evaluación de ginecomastia. Había comenzado a notar crecimiento mamario desde hacía 6 semanas. Presentaba cierta sensibilidad a la palpación y no refería galactorrea ni historia de alcoholismo, medicación, traumatismos locales, criptorquidia o drogas. No había observado dolor ni modificaciones subjetivas testiculares. Había estado realizando el servicio militar hasta un mes antes de la consulta, sin que hubiese constatado la presencia de problemas similares en los compañeros. No presentaba clínica neurológica o de defecto visual. Carecía también de síntomas de tiroidopatía, o de antecedentes de enfermedades renales o hepáticas. Había desarrollado la pubertad a partir de los 14 años de edad, completándola normalmente. Carecía de antecedentes patológicos personales o familiares de interés.
Exploración física: talla, 182 cm; peso, 80,5 kg, presión arterial (PA), 120/70 mmHg; índice de masa corporal (IMC), 24,3 kg/m2. Normalmente virilizado. Ausencia de bocio. Auscultación cardiorespiratoria normal. Ausencia de adenopatías axilares. No había masas ni visceromegalias en el abdomen. Ginecomastia bilateral, concéntrica, con un diámetro de 5 cm, correspondiente a un estadio 3 de Tanner. El vello pubiano y axilar era normal. Los testículos estaban en bolsas escrotales con volúmenes de 25 ml el izquierdo y 20 ml el derecho, y de consistencia más blanda este último. No se palpaban nódulos ni había masas ni dolor a la exploración gonadal.
La exploración analítica, incluyendo hemograma, orina, bioquímica completa, pruebas de función renal y hepática, era rigurosamente normal. T3 libre, 3,1 pg/ml (normal: 1,5-4,5); T4 libre. 1,8 ng/ml (normal: 0,7-1,8); TSH, 0,98 µU/ml (normal: 0,2-5); anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y antirreceptor de TSH: negativos; LH, 3,3 mU/ml (normal: 5-20). Repetida al mes: 3,5 mU/ml. FSH, 3,5 mU/ml (normal: 5-20). Repetida al mes: 6 mU/ml; prolactina, 15 y 17 ng/ml (normal: 5-20); estradiol, 20 pg/ml (normal: < 50), y testosterona total (17 de marzo de 1997), 2,5 ng/ml (normal: 4-12). Repetida (30 de abril de 1997): 1,4 ng/ml; testosterona libre (17 de marzo de 1997), 12 pg/ml (normal: 15-41). Repetida (30 de abril de 1997): 5,3 pg/ml.
Exploraciones complementarias ß-HCG, 0,5 mU/ml (normal: 0,1-0,5). Repetida (30 de abril de 1997): 0,1 mU/ml; CEA, 1,8 ng/ml (normal: < 5); *-fetoproteína, 0,9 ng/ml (normal: < 10). La biopsia espirativa con aguja fina de ambas mamas fue informada como ginecomastia florida. La resonancia magnética nuclear del hipotálamo y la hipófisis era normal. En la ecografía testicular, el testículo izquierdo era normal, y el testículo derecho presentaba una imagen nodular de 1,8 * 0,9 cm en el polo superior. El paciente fue remitido a urología, donde le extirparon el testículo derecho. Una tomografía axial computarizada (TAC) del abdomen no revelaba anomalías.
Estudio anatomopatológico: el tumor estaba constituido por células de tamaño variable, bien delimitadas, de citoplasma intensamente acidófilo y núcleos redondos u ovalados (fig. 1).
En el citoplasma de algunas células, se observaban unas formaciones de aspecto vítreo y de forma alargada y fina que correspondían a cristaloides de Reinke (fig. 2).
La estroma era escasa y muy vascularizada. Adyacentes al tumor se observaban algunos túbulos seminíferos atróficos en los que no se detectaban espermatozoides (fig. 3).
Evolución clínica: al mes de la intervención quirúrgica, las concentraciones de testosterona total y libre se habían normalizado con cifras de 6,6 ng/ml y 22 pg/ml, respectivamente. Las concentraciones séricas de estradiol eran de 10 pg/ml. La ginecomastia se había reducido después de la intervención quirúrgica, si bien seguía teniendo un estadio 3 de Tanner.
DISCUSIÓN
Los tumores gonadales de células de Leydig son muy raros, representando sólo un 0,8-3% de los tumores testiculares6, y su incidencia es aproximadamente de 2 casos por 100.000 habitantes por año7. Su manifestación clínica inicial más común es el agrandamiento testicular seguida, en segundo lugar, por ginecomastia en un 15% de los pacientes6. Puesto que es muy infrecuente su asociación con otras condiciones endocrinológicas como pubertad temprana isosexual en los niños6, hiperplasia suprarrenal congénita8 o síndrome de Klinefelter9, no es extraño que los estudios endocrinológicos realizados en ellos sean escasos10.
El interés del caso presentado se centra en la asociación causal del tumor de células de Leydig con un hipogonadismo hipogonadotropo, que según nuestro conocimiento sólo había sido comunicada previamente en dos ocasiones10,11. En las escasas series cuyo objetivo principal era el estudio de los perfiles hormonales de estos pacientes12,13, con un total acumulado de 20 casos entre ambas, se detectó un descenso de las concentraciones de testosterona en la mitad de los casos; sin embargo, dicho descenso no se acompañaba en ninguno de los pacientes de concentraciones inapropiadamente subnormales de LH12,13. Las concentraciones de FSH eran normales en una serie12 y estaban descendidas en la mayoría de los pacientes en la otra13.
El origen tumoral del hipogonadismo hipogonadotropo queda probado desde el momento en que la orquidectomía normalizaba las concentraciones séricas consistentemente disminuidas de testosterona total y libre, al igual que las concentraciones de gonadotropinas. El incremento de las cifras de testosterona hasta alcanzar valores normales y un aumento de las concentraciones de gonadotropinas postorquidectomía ya habían sido descritos previamente en estos enfermos14.
Resulta, en cambio, más difícil justificar la base fisiopatológica de las concentraciones inapropiadamente bajas de gonadotropinas y, por tanto, del hipogonadismo secundario a dicho déficit. Dado que entre un 45-64% de estos pacientes cursan con elevación de las concentraciones plasmáticas de estradiol6,12, podría plantearse la posibilidad de que, a semejanza con lo que acaece en otros casos de hiperestrogerismo endógeno de origen adrenal15, tuviese su origen en la propia hiperestradolemia. Sin embargo, las concentraciones de estradiol sérico en nuestro paciente estaban dentro del rango de normalidad (en determinaciones realizadas en 29 varones fértiles de edades similares a los del caso, los valores medios [± DE] eran de 38 ± 20 pg/ml, con intervalos de confianza del 95% de 30-46 pg/ml). Aunque esto no excluye definitivamente que el hipogonadismo hipogonadotropo guarde relación en nuestro paciente con concentraciones elevadas de estradiol, puesto que los tumores de células de Leydig pueden cursar con secreción intermitente y variable de un día para otro del esteroide16, caben otras alternativas capaces de justificar un descenso de la secreción de gonadotropinas incluso en presencia de concentraciones normales de estradiol, y una vez excluida la posibilidad de lesión orgánica hipotálamo-hipofisaria mediante la resonancia magnética del área. En primer lugar, son reconocidas las limitaciones relativas a la sensibilidad de los ensayos para medir las concentraciones de estradiol en el plasma en los varones17 que, por otra parte, no reflejan necesariamente las tasas de producción de estas hormonas18. Además, los factores que regulan la captación y sensibilidad tisular a los estrógenos son mal conocidos. En segundo lugar, puesto que más de un 80% del estradiol sérico tiene su origen en aromatización extragonadal de la testosterona15, el descenso de las concentraciones séricas de testosterona en este paciente pudiera haber atenuado la elevación del estradiol. Finalmente, no puede descartarse algún papel para la estroma. En este sentido, en la disminución de la secreción de gonadotropinas en los pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo inducido por hiperestrogenismo endógeno, la estroma desempeña un papel más importante que el estradiol15 y sus concentraciones pueden estar elevadas en estos pacientes16. La cuantificación de dicho esteroide en sangre periférica y/o en sangre venosa testicular, que no pudo realizarse en nuestro paciente, probablemente hubiera aclarado esta posibilidad. Otros estudios previos, realizados en un paciente con seudopubertad temprana, demostraban un gradiente de concentración para la estroma entre la sangre venosa y la arterial del testículo afectado por un tumor de células de Leydig, con concentraciones más de cuatro veces superiores en la primera19.
Independientemente del origen oscuro del hipogonadotropismo, este caso clínico añade una etiología más a la larga lista de causas de hipogonadismo hipogonadotropo. A pesar de su rareza, los tumores testiculares de células de Leydig deben ser considerados en el proceso del diagnóstico dife rencial para evitar la realización de pruebas costosas e innecesarias como la resonancia magnética del área hipotálamo-hipofisaria o tipificar erróneamente como idiopático un hipogonadismo hipogonadotropo que en realidad tiene una base tumoral reversible o, incluso, para evitar intervenir innecesariamente una ginecomastia cuyo origen es tumoral. Paradójicamente, un mismo tipo de lesión patológica puede cursar con cuadros clínicos diametralmente opuestos dependiendo de la edad del paciente, como el hipergonadismo prepuberal19 o el hipogonadismo en los adultos.
