Durante la vida adulta, el tejido óseo presenta un proceso continuo de remodelado que elimina hueso envejecido sustituyéndolo por hueso nuevo mediante el acoplamiento de los procesos de resorción y formación óseas. La enfermedad metabólica ósea se caracteriza por un desequilibrio en este proceso de remodelado, generalmente por un predominio de la resorción, que condiciona una pérdida neta de masa ósea. Así, la evaluación del remodelado mediante técnicas sencillas y accesibles puede ser de utilidad complementando la información suministrada por las mediciones de densidad mineral ósea. Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo son sustancias liberadas a la circulación durante el proceso de formación y/o resorción, que reflejan la actividad metabólica del tejido en un momento puntual y, por tanto, pueden ser útiles en la evaluación de los trastornos metabólicos del hueso. Las características ideales que debería cumplir un marcador de remodelado óseo son: determinación no invasiva, facilidad de recogida de la muestra, ser un producto específico del metabolismo óseo, mostrar correlación con técnicas de referencia en el análisis del remodelado (histomorfometría ósea, biopsia ósea tras doble marcado con tetraciclina, estudios isotópicos con calcio marcado, absorciometría dual de rayos X) y responder al tratamiento específico de enfermedades que afecten al metabolismo óseo1. Existen multitud de factores que modifican los valores de estos marcadores. Así, su tasa de producción no es constante y, al igual que la mayoría de las determinaciones bioquímicas, está sujeta a un ritmo circadiano variable para cada marcador. Otros factores como la dieta, la edad, el sexo, las diferencias en masa corporal y ósea, la actividad física, la función renal, y la presencia de enfermedades y terapias concomitantes deben ser tenidos en cuenta antes de realizar una interpretación de sus resultados, corrigiéndolos o ajustándolos correctamente cuando sea posible.
FISIOLOGIA OSEA
El esqueleto está integrado por millones de unidades microscópicas funcionales (unidades básicas de remodelado) que son las responsables de la renovación permanente del tejido óseo, en las que se producen la resorción y oposición óseas de forma continua. Este proceso es llevado a cabo mediante la acción coordinada de osteoclastos y osteoblastos que establecen un acoplamiento entre la resorción y la formación óseas denominado remodelado. Su finalidad parece ser proporcionar un mecanismo para la autorreparación y adaptación a las tensiones mecánicas y está regulado por factores locales y sistémicos2. Los pasos implicados están bien caracterizados y se desarrollan según la siguiente secuencia3,4 (fig. 1): a) activación: un grupo de células es atraído a una localización en la superficie ósea, se diferencian en osteoclastos y proliferan; b) resorción: los osteoclastos activos liberan su material formando excavaciones en la superficie ósea, desapareciendo una vez completada esta fase; c) acoplamiento: se deposita en la superficie de la excavación una capa de sustancia cementante, con escaso contenido en colágeno, que atrae a los osteoblastos por medio de factores locales liberados de la matriz por los osteoclastos; d) formación: los osteoblastos atraídos a la superficie de la excavación inician la formación de matriz osteoide que va depositándose en capas sucesivas, hasta que rellenan completamente la cavidad de resorción formada por los osteoclastos, y e) mineralización: se incorporan los elementos inorgánicos a la matriz proteica, tras su maduración e incorporación de otras proteínas óseas. En el esqueleto humano del adulto, el ciclo de remodelado óseo se completa entre 3 y 6 meses y predomina la duración de la fase formativa (meses) sobre la resortiva (días) (fig. 2). La periodicidad con la que ocurren los acontecimientos de resorción-formación representa la frecuencia de activación y constituye el principal factor determinante del remodelado esquelético total. En condiciones normales, la formación está estrechamente acoplada a la resorción, y la masa ósea se mantiene relativamente estable. Cuando estos procesos se desacoplan, en la mayoría de los casos con un predominio de la resorción, se produce una pérdida de masa ósea, como ocurre en los pacientes con osteoporosis primaria y secundaria5.
ASPECTOS BIOQUIMICOS DEL REMODELADO OSEO
El proceso de resorción ósea origina la liberación de su contenido mineral y la degradación de la matriz proteica. De igual forma, en la síntesis y mineralización del tejido óseo se liberan sustancias enzimáticas y fragmentos derivados del procesamiento del colágeno que son integrados al torrente circulatorio y pueden ser determinados como índices de remodelado óseo. La matriz osteoide está formada principalmente por colágeno (90%), otras proteínas de pequeño tamaño y proteoglicanos. La proteína estructural ósea más importante es el colágeno tipo I, formado por dos cadenas *-1 y una cadena *-2, que tras entrelazarse en el osteoblasto para formar el procolágeno, son secretadas al espacio extracelular. Una vez secretadas, las moléculas de procolágeno, los péptidos amino (procollagen type I amino-terminal propeptide, PINP) y carboxiterminales (procollagen type I carboxiterminal propeptide, PICP) son escindidos por peptidasas específicas (fig. 3). Las moléculas de colágeno resultante se unen mediante un elevado número de puentes cruzados intra y extramoleculares (crosslinks), que le confieren elevada insolubilidad y resistencia, a diferencia de las fibras colágenas de otros tejidos6. Estos enlaces de estructura piridinolínica resistentes a la degradación osteoclástica se liberan de la matriz proteica durante la resorción ósea. Los productos circulantes derivados de estos enlaces piridinolínicos son de tamaño variable, desde aminoácidos libres (hidroxiprolina, OHP; hidroxilisina, OHL), residuos de piridolina (Pyr) y de-oxipiridolina (D-Pyr), telopéptidos del extremo carboxiterminal del colágeno tipo I (cross-linked C-telopeptide, CTX; C-terminal telopeptide of type I collagen, ICTP) o aminoterminal (cross-linked N-telopeptide, NTX) (fig. 3).
En resumen, los péptidos derivados del colágeno que podemos determinar son el resultado de la síntesis osteoblástica (PICP y PINP) o productos resultantes de la degradación osteoclástica (OHP, PHL, Pyr, D-Pyr, ICTP, CTX y NTX) (tabla 1). El resto de los marcadores de remodelado óseo no están directamente relacionados con el metabolismo del colágeno. La osteocalcina (OC) es una proteína de pequeño tamaño sintetizada por el osteoblasto que se integra en la matriz ósea, pasando en parte al torrente circulatorio. Otros marcadores de remodelado son sustancias enzimáticas derivadas de la actividad osteoblástica, como la isoenzima ósea, pasando en parte al torrente circulatorio. Otros marcadores de remodelado son sustancias enzimáticas derivadas de la actividad osteoblástica, como la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina (bone alkaline phosphatase, bALP) o de la actividad osteoclástica, como la fosfatasa ácida tartrato-resistente (tartrateresistant acid phosphatase, trap) (tabla 1).
CLASIFICACION
Se clasifican en marcadores que preferentemente reflejan la tasa de formación y marcadores que reflejan la tasa de resorción (tabla 2). Cuando ambos acontecimientos están acoplados, cualquier marcador puede reflejar la tasa global de remodelado óseo7.
Marcadores de formación ósea
Fosfatasa alcalina
Es una proteína producida por el osteoblasto que se ancla a su superficie celular externa y se considera una "ecto-enzima", ya que actúa en el espacio extracelular. Se conocen cinco isoenzimas diferentes: hepática, renal, ósea, intestinal y placentaria, y su actividad plasmática es el resultado de la suma de ellas. Además, se produce en las células germinales en baja concentración, aunque su expresión puede aumentar en los procesos neoplásicos. Las distintas isoformas se diferencian en su movilidad electroforética, estabilidad al calor y sensibilidad a la inhibición de diversas sustancias químicas, en función de las modificaciones postranslacionales en el patrón de glucosilación. La concentración sérica de fosfatasa alcalina total (tALP), habitualmente determinada mediante autoanalizadores basados en hidrólisis enzimática, presenta baja sensibilidad y especificidad en el estudio de la enfermedad metabólica ósea, ya que engloba la actividad de las distintas isoenzimas8. Sin embargo, resulta un marcador sencillo y económico en ausencia de gestación y con función hepática normal. La introducción de métodos inmunoquímicos con anticuerpos monoclonales específicos para la isoenzima ósea (bALP) está demostrando mayor rentabilidad en diversos procesos, superando a las técnicas previas como la electroforesis en gel de agarosa9. Esta metodología presenta una reactividad cruzada con la isoenzima hepática entre el 10 y el 20%. La isoenzima ósea refleja la actividad celular osteoblástica ya que está menos influenciada por las variaciones circadianas debido a su larga vida media10. La concentración sérica de la isoenzima ósea es mayor en fase de aposición, encontrándose valores más elevados en niños y adolescentes. En la etapa adulta disminuye, presentando concentraciones similares en ambos sexos. Posteriormente, se ha descrito que aumenta con la edad, y es más evidente en mujeres tras la menopausia11. En general, sus concentraciones séricas se elevan en los trastornos metabólicos que cursan con aumento del remodelado óseo. Así, su determinación es de utilidad en la monitorización de la enfermedad de Paget12, defectos de la mineralización, como el raquitismo y la osteomalacia, y en la predicción del crecimiento longitudinal en niños13. Además, se encuentran valores elevados en el hiperparatiroidismo primario, hipertiroidismo y osteodistrofia renal14,15.
Osteocalcina
La OC es la proteína ósea no colágena más abundante16. Se produce por los osteoblastos maduros, odontoblastos y condrocitos hipertróficos. Es una proteína de bajo peso molecular formada por 49 aminoácidos, codificada a partir de un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 1. Una vez sintetizada, se combina extracelularmente para formar la matriz proteica, siendo liberada en parte (70%) al torrente circulatorio y, por su bajo peso molecular, es excretada rápidamente por los riñones. Su función exacta en el remodelado óseo no ha sido aún definida. Diversos estudios histomorfométricos y de cinética del calcio han corroborado que está relacionada con la fase de formación pero no con la resorción ósea17-19. La concentración sérica de OC es mayor en niños y adolescentes que en adultos, con un pico máximo en la pubertad20. En adultos presenta una concentración estable, aumentando tras la menopausia en las mujeres y a partir de los 60 años en los varones21. Aunque se sintetiza de forma más constante que otros marcadores de remodelado, también presenta un ritmo circadiano, con descenso diurno y elevación nocturna máxima tras la medianoche. Además, aumenta en diversas situaciones como en la fase lútea del ciclo menstrual y en los primeros trimestres del embarazo22. Sus concentraciones séricas se determinan por radioinmunoanálisis. Recientemente, se han desarrollado inmunoanálisis con anticuerpos monoclonales contra la OC humana que permiten cuantificar la molécula intacta o diversos fragmentos circulantes menos influidos por la degradación previa a su procesado23,24. Se han descrito concentraciones elevadas en situaciones caracterizadas por un recambio óseo acelerado (enfermedad de Paget, osteoporosis, acromegalia, hiperfunción tiroidea, hiperparatiroidismo primario) y, contrariamente, se encuentra disminuida en enfermedades con bajo remodelado óseo (hipotiroidismo, hipercortisolismo, hipoparatiroidismo o malnutrición)25,26. Se considera que es un marcador consistente de remodelado óseo y en su forma incompletamente carboxilada ha demostrado ser predictora del riesgo de fractura de cadera27.
Péptidos de extensión del procolágeno tipo I
En el procesado extracelular del procolágeno se liberan PICP y PINP, en relación estequiométrica con la síntesis de colágeno. Este proceso ocurre en cualquiera de los tejidos que sintetizan colágeno tipo I como son piel, tendón, córnea, tejido gingival, dentina y válvulas cardíacas. El PICP es una glucoproteína trimétrica globular que circula como una molécula simple, estabilizada por puentes disulfuro, que se metaboliza en el hígado. El PINP es una glucoproteína globular que pasa a la circulación, degradándose también en el hígado. Sus concentraciones séricas pueden ser determinadas por técnicas de inmunoanálisis28,29. Estos péptidos reflejan los cambios en la síntesis de nuevas moléculas colágenas, de forma análoga a la relación que existe entre el péptido C y la producción endógena de insulina, e informan de la tasa de formación ósea28. Sus valores se encuentran elevados en la enfermedad de Paget, hipoparatiroidismo, hipertiroidismo, y en procesos que implican disminución de su metabolismo secundario a alteración hepática1,30. Además, se ha descrito que pueden ser útiles en la monitorización del tratamiento con hormona de crecimiento y en el diagnóstico de la osteogénesis imperfecta31,32. Sin embargo, no se ha conseguido ningún método de determinación que elimine la contribución de los tejidos blandos que sintetizan colágeno tipo I33. Además, los métodos descritos presentan reacciones cruzadas con péptidos de extensión de procolágeno tipo III y no se conoce qué proporción queda atrapada en el hueso. Por tanto, hasta el esclarecimiento de su significado biológico y el desarrollo de técnicas más específicas, no parece recomendable su utilización generalizada.
Marcadores de resorción ósea
Excreción urinaria de calcio
La excreción urinaria de calcio está relacionada con la tasa de resorción ósea. Sin embargo, se ve influida por varios factores: la ingesta cálcica, la absorción intestinal de calcio y el umbral renal de calcio, por lo que debe ser expresada en función del aclaramiento renal. Su sensibilidad es baja y sólo es útil en la práctica clínica en estados de marcado aumento de la resorción ósea7.
Hidroxiprolina
La OHP es un aminoácido formado por hidroxilación postranslacional de la prolina, que representa una octava parte del contenido en aminoácidos del colágeno. Es liberada durante la degradación colágena secundaria a la resorción ósea y no es reutilizada en el proceso formativo. Posteriormente, más del 80% se metaboliza en el hígado, quedando sólo una pequeña parte circulante, libre o unida a péptidos, que se elimina por el riñón. La excreción urinaria de OHP refleja la degradación del colágeno óseo, pero también se encuentra influida por el metabolismo de otros tejidos (cartílago, piel), procesos inflamatorios (forma parte de la fracción C1q del complemento) y por la absorción dietética de productos ricos en colágeno, como las gelatinas y la carne1. El método tradicional determina la OHP urinaria total. Requiere un paso inicial de hidrólisis ácida con el objeto de liberar la OHP del resto de la estructura peptídica, y se determina por métodos colorimétricos. Recientemente, se ha descrito un nuevo método basado en HPLC que elimina el procesamiento inicial y es fácilmente automatizable34. Su excreción sigue un ritmo circadiano con pico máximo tras la medianoche. Para optimizar su rendimiento se han propuesto medidas como la determinación en orina de 24 h, restricción dietética de productos ricos en colágeno 24-48 h antes de la recogida de la muestra y su expresión en función del aclaramiento renal. Por su origen tisular diverso y su patrón de metabolismo, está pobremente correlacionada con la tasa de resorción ósea35. Se detectan concentraciones elevadas en enfermedades óseas que cursan con alto remodelado, como la enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo e hipertiroidismo36. Al igual que ocurre con la excreción urinaria de calcio, está ampliamente superada en la práctica clínica y en investigación por los nuevos marcadores de resorción ósea.
Fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP)
Las fosfatasas ácidas son un grupo de enzimas lisosomales, con 6 isoenzimas conocidas, entre las que destaca el tipo 5, resistente a la inhibición por tartrato, que se encuentra en el hueso, bazo, placenta, macrófagos pulmonares y epidermis37. Los osteoclastos secretan esta enzima por su borde festoneado que se libera a la circulación durante la fase resortiva. La TRAP sérica puede determinarse por métodos cinéticos basados en la resistencia al tartrato. Sin embargo, el suero contiene inhibidores derivados de otros tipos celulares (como los eritrocitos) y la enzima no es estable en el suero, por lo que es necesario que las muestras se procesen rápidamente. Recientemente, se han descrito métodos de inmunoanálisis que mejoran los resultados obtenidos con los ensayos previos38. Por su baja sensibilidad y especificidad, su utilidad en la práctica clínica es limitada. Su elevación en enfermedades que cursan con disminución de la resorción, como la osteopetrosis tipo II, cuestiona su validez como índice de actividad osteoclástica39. Se han descrito concentraciones elevadas en alteraciones que implican aumento del remodelado óseo como la enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo, insuficiencia renal avanzada, osteomalacia, procesos metastásicos, osteoporosis posmenopáusica y período de crecimiento36.
Puentes piridinolínicos
Por su estructura, los crosslinks pueden dividirse en puentes de piridinolina (Pyr), formados por dos residuos de hidroxilisina y uno de lisina, y deoxipiridinolina (D-Pyr), formados por tres residuos de hidroxilisina. La Pyr se localiza en hueso, cartílago y, en pequeñas cantidades, en otros tejidos40. Por el contrario, la D-Pyr se acepta como específica de hueso y dentina41. No obstante, como el recambio de colágeno en los otros tejidos mencionados es bajo, se puede asumir que la mayoría de Pyr, y en particular de D-Pyr, es de origen óseo42 y esto explica la excelente correlación hallada entre la excreción de Pyr y la tasa de resorción ósea en estudios cinéticos del calcio43. Además, aunque están presentes en la dieta no son absorbidos a diferencia de la hidroxiprolina. Se excretan por la orina en su forma libre (30%) o unidos al péptido aminoterminal y la determinación de sus concentraciones se realiza por métodos de enzimoinmunoanálisis o HPLC42. En la posmenopausia, sus concentraciones se elevan, normalizándose bajo terapia estrogénica y de forma similar en procesos que cursan con aumento del remodelado óseo como la enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo, metástasis óseas y en la osteoporosis involutiva44. En resumen, las piridinolinas aportan potenciales ventajas sobre la hidroxiprolina: son relativamente específicas para el remodelado óseo, no parecen ser metabolizadas previamente a su excreción urinaria y son independientes de la dieta45.
Telopéptidos C-terminal y N-terminal del colágeno tipo I
Según los componentes que engloban, se clasifican en: a) péptidos carboxiterminales del colágeno tipo I (ICTP, CTX), que constituyen la fracción conjunta de las regiones carboxiterminal de las cadenas *-1 y los puentes de piridinolina y b) péptidos aminoterminales del colágeno tipo I (INTP, NTX), que constituyen la fracción conjunta de las regiones aminoterminal de una cadena *-1 y otra *-2, junto con los puentes de piridinolina. Ambos pueden ser valorados en orina y suero mediante técnicas de enzimoinmunoanálisis y radioinmunoanálisis46,47. Estos nuevos índices de resorción ósea, especialmente NTX y CTX, han demostrado mejores resultados que el resto de los marcadores de remodelado óseo en diversas situaciones. Así, sus concentraciones aumentan tras la menopausia y se correlacionan negativamente con la DMO48. Además, se ha demostrado su especificidad mediante estudios de cinética del calcio y, también, con histomorfometría. Su determinación ha permitido evaluar los cambios en el remodelado óseo en distintos procesos como la acromegalia, hipertiroidismo, enfermedad metastásica y en la monitorización de los tratamientos antirresortivos49. En conjunto, se consideran marcadores sensibles y específicos que reflejan adecuadamente la actividad osteoclástica. No obstante, existen pocos estudios comparativos independientes entre CTX y NTX. Sin embargo, en determinaciones simultáneas en los mismos grupos de pacientes, se han descrito valores más elevados NTX en la enfermedad de Paget y de CTX en el hipertiroidismo, lo que sugiere una mayor especificidad ósea de NTX50-52.
USO CLINICO DE LOS MARCADORES DE REMODELADO OSEO
Osteoporosis primaria
La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en el hombre y la definición, aceptada internacionalmente, es la de: "enfermedad esquelética sistémica caracterizada por masa ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a fracturas"53.
Diagnóstico de osteoporosis
Las concentraciones medias de los marcadores de remodelado óseo son superiores en pacientes con osteoporosis que en sujetos sanos de la misma edad y sexo54-57. Además, en diversos estudios se ha comprobado que la densidad mineral ósea está inversamente relacionada con las concentraciones de estos marcadores58,59. Sin embargo, a pesar de estas tendencias generales, se puede afirmar que no son útiles para el diagnóstico de osteoporosis porque los valores en sujetos sanos y pacientes se solapan sustancialmente60. Asimismo, debe considerarse que la osteoporosis se desarrolla cuando la resorción supera a la formación ósea, y esta situación puede ocurrir a cualquier nivel de remodelado. Además, la utilidad de una sola medida es limitada, ya que existen variaciones en relación a la estación, ritmo circadiano, ciclo menstrual, factores dietéticos, etc., que complican la interpretación de sus resultados1. A partir de estos datos podemos concluir que los marcadores de remodelado óseo no deben emplearse para el diagnóstico de osteoporosis que se establece por las técnicas densitométricas.
Predicción de pérdida ósea y riesgo de fractura
En múltiples estudios se ha comprobado que la DMO es el predictor de riesgo de fractura más importante61-63. Sin embargo, una medida aislada refleja sólo la DMO actual, no la actividad metabólica ósea en ese momento. Diversos estudios han señalado que los marcadores de remodelado óseo pueden ser útiles en la predicción de la tasa de pérdida ósea64-69. De esta forma, la información que aportan podría mejorar la estimación del riesgo de fractura, complementando a las técnicas densitométricas. Así, Van Daele et al encuentran que una elevación de una desviación estándar (DE) en la excreción de D-Pyr libre urinaria multiplica el riesgo de fractura de cadera por 470. De igual forma, Garnero et al describen que mujeres con elevación de D-Pyr o CTX duplican su riesgo de fractura, especialmente aquellas con menor DMO, en cuyo caso el riesgo aumenta hasta 4,5 veces71. Sin embargo, hasta disponer de más estudios prospectivos, el uso sistemático de los marcadores de remodelado para complementar las determinaciones de DMO y predecir el riesgo de fractura no puede recomendarse.
Monitorización del tratamiento antirresortivo
Los marcadores de remodelado óseo descienden bruscamente en los primeros meses tras iniciar tratamiento antirresortivo y pueden ser de utilidad en la estimación de la adherencia y eficacia de esta forma de terapia65,68,72,73. Además, se ha descrito que las mujeres con alto remodelado óseo se benefician más de los fármacos antirresortivos74, y que la pérdida ósea es casi nula en mujeres posmenopáusicas en terapia hormonal sustitutiva con concentraciones bajas de marcadores72. Aunque normalmente el tratamiento con fármacos antirresortivos mantiene o incrementa ligeramente la DMO, en algunas pacientes (un tercio de las tratadas con terapia hormonal sustitutiva y un sexto de las tratadas con alendronato), el tratamiento no es efectivo y continúa la pérdida ósea por encima de lo esperado66,72. Para comprobar este hecho con densitometría es necesario repetir las mediciones con intervalos de, al menos, un año. Sin embargo, mediante la evaluación de los marcadores de remodelado es posible su detección en los primeros meses de seguimiento. En la actualidad, ésta es la perspectiva más prometedora del uso de los marcadores de remodelado en la osteoporosis y los mejores resultados se han publicado con los de más reciente introducción como el NTX49,75.
Osteoporosis secundarias
Al igual que ocurre en la osteoporosis posmenopáusica, los marcadores de remodelado óseo aportan información útil para la compresión de la fisiopatología en el estudio de las osteoporosis secundarias, pero su aplicación clínica no se encuentra adecuadamente establecida.
Enfermedades endocrinometabólicas
Hipertiroidismo. El metabolismo óseo y mineral es influenciado por las hormonas tiroideas que, actuando directamente sobre las células óseas, modifican el proceso de remodelado y ocasionan cambios secundarios en las concentraciones de calcio, PTH y 1,25 (OH) D. Las hormonas tiroideas incrementan el remodelado óseo y aumentan la actividad osteoblástica y osteoclástica. Así, un exceso de hormonas tiroideas ocasiona un desequilibrio del remodelado con acortamiento de los ciclos y predominio de la resorción, cuyo balance neto es una pérdida de masa ósea76,77. Estudios histomorfométricos demuestran que los pacientes hipertiroideos presentan un aumento de la frecuencia de activación de las unidades de remodelado en comparación con sujetos normales, al igual que se encuentran concentraciones elevadas de marcadores de remodelado, entre las que destacan la fosfatasa alcalina y osteocalcina78-80. Tras conseguir el eutiroidismo, se consigue una fase de recuperación de masa ósea caracterizada por elevación de los marcadores de formación ósea y disminución de los marcadores de resorción81-83.
Hiperparatiroidismo. Paralelamente a los avances en el diagnóstico precoz del hiperparatiroidismo primario (HP), ha surgido la necesidad de desarrollar y aplicar nuevas tecnologías que puedan constatar la afección de los órganos diana en un estadio más temprano. Así, en el caso del hueso, la aplicación de técnicas de mayor sensibilidad, como puede ser la densitometría dual de rayos X (DXA), ha permitido demostrar reducciones sustanciales en la masa ósea de individuos aparentemente asintomáticos. Esta disminución de la masa ósea se ha correlacionado con aumento del remodelado determinado por técnicas histomorfométricas83 y marcadores de remodelado óseo, como la TRAP o ICTP84-86. aunque su aplicación en la clínica no se encuentra aún bien establecida.
Diabetes. En la diabetes mellitus se produce una disminución del remodelado óseo87,88 caracterizada por alteración del reclutamiento y de la función osteoblástica, lo que se traduce en disminución de las concentraciones de marcadores de formación ósea, como ocurre con la osteocalcina89,90. Posteriormente, este bajo remodelado protege la masa ósea durante los períodos futuros en los que predominaría la resorción87. En las situaciones de descompensación glucémica mantenida se producen alteraciones metabólicas que aumentan la resorción. Esto determina un efecto deletéreo sobre la masa ósea, siendo la aparición de complicaciones microvasculares el punto crítico en la progresión de la osteopenia diabética91 y asociándose a un aumento de los marcadores de resorción92.
Déficit de hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento (GH) es la principal responsable del crecimiento longitudinal del individuo. Ejerce múltiples efectos en el metabolismo óseo, tales como la estimulación de la proliferación y actividad de los osteoblastos, la estimulación del crecimiento longitudinal, el aumento de la síntesis de factores de crecimiento, el aumento de la absorción intestinal de calcio y fósforo, la potenciación de la acción de la PTH sobre el túbulo renal, el aumento de la síntesis de 1,25 (OH) D y el aumento de la capacidad muscular que, indirectamente, produce un efecto osteotrófico. En adultos con déficit de GH, existe una disminución del contenido mineral óseo y de la densidad mineral ósea93. El tratamiento sustitutivo tiene acciones beneficiosas sobre el metabolismo óseo, produciendo una estimulación del recambio, caracterizada por aumento de los marcadores de remodelado, que conlleva una pérdida inicial de densidad mineral ósea seguida de una ganancia significativa a partir delos 12-18 meses de tratamiento94.
Hipercortisolismo. El exceso de glucocorticoides, tanto en el síndrome de Cushing95 como en la terapia corticoide, reduce la función osteoblástica e incrementa la resorción osteoclástica96-98. La disminución de la formación ósea es secundaria al efecto inhibitorio directo que ejerce en los osteoblastos99 y a la disminución en la producción de mediadores de la formación ósea, como son el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) y la testosterona100. Además, aumentan la resorción ósea actuando directamente sobre la proliferación osteoclástica101, disminuyendo la síntesis de andrógenos y estrógenos102 y aumentando la secreción de hormona paratiroidea103. Esto se traduce en una disminución en la aposición ósea104, descenso de los marcadores bioquímicos de formación, como la osteocalcina sérica105 y aumento de los índices de resorción106.
Utilidad clínica de los marcadores de remodelado en otras enfermedades
Metástasis óseas
La técnica de elección para la detección de las metástasis óseas en la actualidad es la gammagrafía ósea. Sin embargo, es una exploración costosa e incómoda para el paciente, lo que dificulta el seguimiento de estos procesos. Los marcadores de remodelado óseo son una alternativa prometedora, pendiente de validar, que podría optimar el tratamiento de estos casos. Así, con excepción de la osteocalcina sérica, se han descrito aumento de los niveles de los marcadores de remodelado óseo en pacientes con metástasis óseas107-112. En particular, se ha señalado una elevación de las concentraciones séricas de bALP y de la excreción urinaria de productos derivados del colágeno113,114. Algunos estudios han evaluado su eficacia en el seguimiento de pacientes afectados de cáncer de próstata, encontrando que las elevaciones de bALP estaban asociadas con la presencia de metástasis óseas113 e incluso que las elevaciones de PSA con valores de bALP dentro de la normalidad eran debidos a metástasis no óseas. No obstante, hay un solapamiento amplio de sus concentraciones entre pacientes afectados de neoplasias con y sin metástasis óseas115, dificultando su interpretación y su capacidad predictiva.
Artritis reumatoide
La artritis inflamatoria es una enfermedad que suele cursar de forma fluctuante. Su actividad puede evaluarse mediante la velocidad de sedimentación globular y diversas escalas basadas en el número de articulaciones afectadas y sus cambios radiológicos, pero son índices poco precisos. Tanto el hueso como el cartílago presentan un aumento de su metabolismo, por lo que podría esperarse que los marcadores de remodelado fueran un parámetro útil en la estimación del grado de actividad de la enfermedad. La excreción urinaria de productos resultantes de la degradación del colágeno está elevada en pacientes con artritis inflamatoria y sus valores se correlacionan estrechamente con los índices clásicos de actividad116. Además, por la afectación simultánea de hueso y cartílago, determinados marcadores como ICTP o la excreción urinaria de piridolinas tienen un mejor rendimiento que marcadores más específicos de resorción ósea117,118. Sin embargo, la correlación entre marcadores de remodelado y la actividad de la artritis no es elevada, y se solapan los valores entre pacientes con artritis reumatoide activa, inactiva y sujetos sanos119. A semejanza de la osteoporosis, una única medida puede aportar escasa información, pero puede ser útil la comparación con determinaciones posteriores para evaluar la respuesta terapéutica.
Enfermedad de Paget
En la enfermedad de Paget se produce un aumento del remodelado óseo, tanto de la resorción como de la formación, que permanecen parcialmente acopladas. Por tanto, los pacientes afectados presentan concentraciones elevadas de los índices de resorción, como la excreción urinaria de hidroxiprolina y de formación, como la concentración sérica de fosfatasa alcalina. Estos marcadores son útiles para estimar la actividad, magnitud y gravedad de la enfermedad, y también para evaluar la respuesta terapéutica. Se ha descrito una discriminación adecuada entre formas poliostóticas, monostóticas y sujetos sanos120. El tratamiento con bifosfonatos produce una disminución marcada de los índices de remodelado. La determinación de cualquier marcador puede ser de utilidad, pero la excreción urinaria de hidroxiprolina y las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina son los más eficientes, siendo discretamente inferior la osteocalcina sérica121. Otros marcadores, como CTX o NTX, están evidenciando también resultados prometedores122,123.
CONCLUSIONES
Las determinaciones de marcadores bioquímicos de remodelado óseo informan de las tasas de formación y resorción, por lo que constituyen herramientas esenciales en la investigación clínica y básica de procesos relacionados con el metabolismo óseo. Aunque estos marcadores no pueden cuantificar masa ósea tienen capacidad para predecir el riesgo de fractura y pueden ser útiles en la adopción de determinadas decisiones terapéuticas. La combinación apropiada de mediciones de densidad mineral ósea y marcadores de remodelado debe mejorar la eficiencia en la evaluación de los pacientes con trastornos del metabolismo óseo. No obstante, en el momento presente la amplia variabilidad en la sensibilidad y especificidad de los marcadores disponibles no permite establecer su papel preciso en la práctica clínica.