Discussion. There are and endemic goiter (degree Ia) in this area in 1999 in spite of a urinary iodine median of 120 µg/l. If we should have used the thyroglobuline and thyroid volume as DDY indicators the estimate would have been underestimated.
En España la investigación sobre el bocio y la deficiencia de yodo ha sido muy abundante1 y se han publicado en los últimos años numerosos trabajos sobre la prevalencia de bocio y la situación nutricional de yodo en la mayoría de las provincias españolas1-5.
En Andalucía, los primeros estudios fueron realizados en Las Alpujarras por Ortiz de Landázuri6-8 en los años cuarenta; posteriormente se han realizado estudios en los años cincuenta en Sevilla9,10 y Málaga11,12, a finales de los años sesenta en Cádiz13-15 y en los años setenta en toda Andalucía dentro de un estudio nacional16, demostrándose en todos ellos la existencia de endemias bociosas, algunas de grado II.
El último estudio realizado en Andalucía fue hecho a finales de los años setenta y publicado en 198117-19. El estudio, que abarcaba a las 8 provincias andaluzas, demuestra que a comienzos de la década de los ochenta persistían, en la mayor parte de las provincias andaluzas, zonas de bocio endémico. En los últimos años los criterios sobre endemia bociosa y disfunciones por deficiencia de yodo (DDY) han cambiado20,21, y se han propuesto nuevos marcadores de DDY, como la TSH en los cribados neonatales por encima de un determinado valor22-25, las concentraciones de tiroglobulina20 o la utilización de criterios ecográficos para identificar el volumen tiroideo26.
El objetivo de este estudio es comparar los diferentes criterios propuestos para identificar los DDY en el curso de un estudio sobre prevalencia de bocio y deficiencia de yodo en una comarca del sureste de Andalucía.
MATERIAL Y MÉTODO
Muestra
El estudio se ha realizado en la comarca de la Axarquía (sureste de la provincia de Málaga) a lo largo de 1997.
El número de niños estudiados ha sido de 756. Con este tamaño muestral el error muestral ha sido del 3,4% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 3,3-3,5%), asumiendo una seguridad del 95 y del 80% para la protección de errores del tipo 1 y 2, respectivamente.
La unidad muestral para la selección de los casos ha sido el pueblo y el colegio. La selección de los pueblos y de los colegios se ha hecho al azar, después de tener en cuenta los siguientes criterios: a) se han excluido los tres grandes municipios de la zona (Nerja, Vélez-Málaga y Torre del Mar); b) se han incluido los pueblos estudiados en 198018, y c) se ha garantizado la representación de pueblos de la costa y del interior.
Procedimientos
1. La exploración clínica y antropométrica fue realizada por la misma persona. La palpación del tiroides y la identificación del bocio y de su tamaño27,28 se ha realizado siguiendo los estándares propuestos por las agencias internacionales27,28. La concordancia entre dos exploradores (medida en 140 niños consecutivos) fue superior a la que podría esperarse por el azar (índice de kappa de 0,40; p = 0,001).
2. En todos los niños, en una muestra ocasional de orina se ha medido el yodo29 y la creatinina30.
3. En 383 niños se ha medido TSH (quimioluminiscencia: Chiron Diagnostics; rango de detección 0,011-200 µU/ml; CV valores bajos, medios y altos; 7,2%, 4,5%, 4,1% valores de referencia niños: 7 µU/ml); T4 libre (quimioluminiscencia: Chiron Diagnostics; rangos de detección; 1,3-155 pml/l; CV valores bajos, medios, altos: 8%, 7,5%, 8%); T3 libre (quimioluminiscencia: Chiron Diagnostics; rango de detección: 0,8-30,8 pml/l; CV valores bajos, medios altos: 10%, 5%, 1,9%); tiroglobulina (ng/ml) IRMA; Dinotest, Brahans); TPO (anticuerpos antiperoxidasa) (RIA) (positivos > 50 U/ml) y TSI (anticuerpos antirreceptor de TSH) (RRE; radioreceptor assay) (positivos > 10%).
Los valores de la mediana de la tiroglobulina se han utilizado para identificar la deficiencia de yodo20.
4. En 343 niños el volumen tiroideo se ha calculado mediante una ecografía a tiempo real usando un transductor lineal a 7,4 MHz. Se realizó una ecografía transversal y longitudinal que permitió medir la profundidad (D), la anchura (W) y la longitud (L) de cada lóbulo. El volumen de cada lóbulo se ha calculado por la fórmula: V (ml) = 0,479 * D * W * L. El volumen final es la suma de los dos lóbulos31.
Se han aplicados los criterios de corte propuestos por Delange para identificar la prevalencia de bocio a partir del volumen tiroideo26.
5. Como marcador de deficiencia de yodo se han utilizado también los datos del programa provincial de detección precoz de hipotiroidismo congénito. Se analizan 7.780 determinaciones consecutivas correspondientes al año 1997 procedentes de la comarca de la Axarquía, de Antequera (limítrofe con la Axarquía) y de Málaga capital (los datos de Antequera y Málaga capital se utilizan como referencia local de los resultados de la comarca de la Axarquía).
Se calcula el número de niños con TSH neonatal > 5 µU/ml como marcador poblacional de DDY22-25.
Los criterios de DDY utilizados en este trabajo para definir el grado de prevalencia de bocio y de deficiencia de yodo se resumen en la tabla 1.
Estudio estadístico
El ajuste a la normalidad de la distribución de las variables continuas se ha hecho por el test de Shapiro. El contraste de hipótesis entre dos muestras se ha hecho mediante los test de la t de Student o de Wilcoxon y para variables de clasificación de más de dos niveles con los tests de ANOVA y de Kruskall-Wallis, según el ajuste a la normalidad de la distribución.
La fuerza de la asociación entre variables se ha medido mediante el cálculo de la odds ratio (OR) y de los IC siguiendo el método de Miettinen32.
El estudio de las variables de confusión, entre una variable dependiente y otra de exposición, se ha hecho mediante regresión logística siguiendo los criterios de Kleimbaum para la inclusión de variables y cuando la variable dependiente ha sido continua mediante el diseño de modelos de regresión múltiple33.
En todos los casos, la decisión estadística se ha hecho para un nivel de rechazo de H0 de * = 0,05, bilateral.
Antes del estudio, los padres firmaron un consentimiento informado, redactado según las recomendaciones del Comité de Ética e Investigación Clínica del Hospital Regional Carlos Haya de Málaga que autorizó el proyecto.
RESULTADOS
La prevalencia de bocio por palpación ha sido del 37%. El 20,8% de los niños presentó un bocio de grado Ia y el 16,3% de grado Ib. La prevalencia ha sido mayor entre los 6 y los 8 años. Entre sexos no ha habido diferencias, excepto en el grupo de niños con edad superior a 12 años (34,8% en niñas y 22,3% en niños; p = 0,05) (tabla 2).
El bocio ha sido más frecuente en los pueblos del interior especialmente en la zona de sierra de Almijara (59,7%) donde la mayoría de los bocios palpables eran de grado Ib (31,8%) (tabla 3).
La yoduria media para toda la muestra estudiada ha sido de 121,5 µg/l y la mediana de 120 µg/l. La media del cociente yodo/creatinina ha sido de 138,2 µg/g y la mediana de 11,5,9 µg/g (fig. 1).
La yoduria más baja se encontró en los niños de la zona de la Almijara (mediana de 100 µg/l) (tabla 3). El 48,5% del total de niños estudiados orinaron en menos de 100 µg/l y en la sierra de la Almijara el 45,5% de los niños orinaron menos de 20 µg/l de yodo. Los niños menores de 6 años tuvieron las yodurias medias más altas (147,8 ± 92,6 µg/l) y los niños mayores de l2 las más bajas (102,9 ± 68,8 µg/l) (tabla 4).
Los niños con bocio no tuvieron una yoduria significativamente distinta, pero la prevalencia de bocio de grado Ib fue mayor en los que excretaron menos de 100 µg/ml, existiendo una asociación negativa entre yoduria y prevalencia de bocio Ib (fig. 2).
La variable que más ha contribuido al riesgo de tener bocio ha sido la zona (sierra de la Almijara) en la que se vive dentro de la comarca de la Axarquía (OR = 2,06). La inclusión de la yoduria, el sexo y la superficie corporal de los niños en el modelo logístico incrementa el riesgo de bocio atribuido a la localidad moderada pero significativamente (OR = 2,43) (tabla 5).
Las concentraciones de TSH, T4 libre, T3 libre y tiroglobulina se resumen en la tabla 4. La distribución de T3 libre, T4 libre y tiroglobulina no fue igual en todos los grupos de edad. El 4,6% de los niños (18/383) tuvieron TSH > 5 µU/ml (tabla 4); el 9,2% (19/206) tuvieron los TSI positivos, y el 5,5% (11/198) los TPO positivos (tabla 6). Los valores de TSH, T3 libre, T4 libre y yoduria en función de la positividad de los anticuerpos se resumen en la tabla 6. Los niños con TSH > 5 µU/ml tuvieron las yodurias más altas que el resto (148,3 ± 10 µg/l frente a 113,9 ± 65,1 µg/l; p = 0,001).
Dividiendo la población en grupos según las concentraciones de yoduria, no se observaron diferencias en los valores medios de TSH, T3 libre, T4 libre ni en el cociente T3 libre/T4 libre. La tiroglobulina fue significativamente más alta en el grupo de niños con yodurias menores de 50 µg/l (fig. 3).
El 34,1% de los niños tuvieron la tiroglobulina entre 10 y 19,9 ng/ml y el 7%, por encima de 20 ng/ml. La mediana de la tiroglobulina para toda la muestra ha sido de 8,9 ng/ml. Excepto para los niños menores de 10 años, la mediana de los distintos subgrupos estudiados estuvo por debajo de 10 ng/ml (tabla 4).
La prevalencia de niños con TSH > 5 µU/ml en el programa de detección precoz de hipotiroidismo congénito ha sido del 9,3% en la Axarquía y del 9,8% en la comarca limítrofe de Antequera, frente al 6,6 y el 7,4% de dos distritos de Málaga capital (tabla 7).
En la tabla 8 se exponen los volúmenes tiroideos para cada grupo de edad calculados por ecografía y el número de niños con tiroides grande según los criterios propuestos de Delange et al31, ajustados por el sexo. La prevalencia de bocio (tiroides grande por criterios ecográficos) ha sido del 3,7% (si el ajuste es por la superficie corporal) y del 3,2% (ajustado por la edad).
DISCUSION
La prevalencia de bocio en la comarca de la Axarquía ha sido del 37% y la mediana de la excreción de yodo en orina de 120 µg/l.
Estas cifras son claramente distintas del último estudio realizado en Málaga en 198018,19. En este estudio, que abarcó también las comarcas de Ronda y Antequera, sólo el 13,9% de los niños estudiados presentaron bocio (OB + I + II) y bocio grado I + II, el 8,4%. Las localidades en las que se detectó una mayor prevalencia de bocio visible fueron las de Algatocín (10,5%), Benaojan (19,6%) y Pujera (26,1%) (de la comarca de Ronda). La yoduria media fue de 67 ± 65 µg/l y el cociente yodo/creatinina de 104 ± 94 µg/g. El porcentaje de escolares con yodurias inferiores a 40 µg/l fue del 45,7%. En el estudio se incluían dos pueblos de la Axarquía (Alcaucín y Sedella), ahora reestudiados. En ambos pueblos, más del 2% de los escolares presentaron yodurias inferiores a 20 µg/l. Aquel estudio concluyó que la zona no se podía considerar bociosa según los criterios de la OMS entonces vigentes34 (prevalencia de bocio en la población general de más del 10% o en la población escolar superior al 20% y cocientes yodo/creatinina menores de 100 µg/g) (criterios que hoy no impedirían la reconsideración de la zona como de endemia grado I).
La discrepancia entre el estudio de 1980 y el actual puede deberse a un aumento real de la prevalencia, a diferentes criterios palpatorios, o a una dilución de la prevalencia real dentro de un estudio que abarcó a toda la población escolar de Andalucía18,19.
Paradójicamente, la yoduria media en estos 20 años se ha duplicado respecto al estudio de Rivas et al18,19. No obstante, en el estudio comparado de los dos pueblos incluidos en ambos trabajos se demuestra la persistencia en 1998 de yodurias medias por debajo de 100 µg/l en más de la mitad de la población escolar. Por otro lado, en la zona de la sierra de la Almijara (en cuyas proximidades están ubicados los dos pueblos citados), el 45,5% de los niños orinaron menos de 20 µg/l de yodo, proporción incluso mayor que la descrita en los años ochenta para Alcaucín y Sedella.
Una disociación entre la yoduria ocasional y el tamaño del bocio ha sido también encontrada incluso en lugares en los que se ha puesto en marcha programas de yodoprofilaxis, pero en los que los niños estuvieron expuestos a la deficiencia de yodo durante épocas tempranas de la infancia41,42.
Nuestro estudio confirma la persistencia de una prevalencia de bocio alta incluso a pesar de que la yoduria media se ha duplicado. Como en la mayor parte de los estudios realizados en España, el estudio actual (y también el realizado en los años ochenta) pone de manifiesto que pueblos muy cercanos entre sí pueden tener prevalencias de bocio muy diferentes, por lo que hay que tener precaución a la hora de hablar de valores poblacionales, incluso en comarcas bien identificadas geográficamente, como la Axarquía. El estudio confirma también la mayor prevalencia en la zona de sierra en comparación con la costa, como se ha observado en la mayoría de los estudios, aunque no en todos35.
Con los criterios actuales, la comarca de la Axarquía debería ser incluida como una zona de deficiencia de yodo grado I-II por presentar una prevalencia de bocio superior al 20% en la población escolar, pero sería considerada zona libre de deficiencia si nos atenemos a la mediana de la yoduria (superior a 100 µg/l).
La generalización de los programas de detección precoz de hipotiroidismo congénito está permitiendo que se introduzca como marcador de ingesta de yodo los valores poblacionales de TSH neonatal9-12,25,43, habiéndose propuesto como marcador de DDY una prevalencia de niños con TSH > 5 µU/ml, superior al 5%. En términos absolutos, la Axarquía, con el 9,3% de niños con TSH > 5 µU/ml, podría ser considerada como una zona de DDY grado I. Por otro lado, en términos relativos, tanto la Axarquía como la comarca limítrofe de Antequera tienen alrededor de un 3% más de niños con TSH > 5 U/ml que Málaga capital, siendo conocido que la ingesta de yodo en las grandes urbes suele ser mayor3.
En nuestro estudio, la tiroglobulina ha permanecido más elevada en aquellos niños con yoduria más baja. Esta situación es conocida en las poblaciones con bocio y DDY, y es la razón que ha llevado a proponer los valores poblacionales de tiroglobulina como marcador de DDY20. La mediana de la tiroglobulina para toda la población ha sido de 8,9 ng/ml, sin que la mediana de ninguno de los subgrupos estudia dos (excepto el de los niños menores de 6 años) supere los 10 ng/ml que es el valor propuesto como punto de corte para que una población sea considerada como deficitaria de yodo. Desde la perspectiva del criterio de la mediana de la tiroglobulina, la Axarquía debería ser considerada como una zona libre de DDY. Es reconocida la escasa precisión de la palpación tiroidea, por lo que se ha propuesto el cálculo del volumen del tiroides por ecografía como una alternativa más rigurosa poblacional de la prevalencia de bocio endémico. Varios grupos han publicado estudios poblacionales sobre el volumen tiroideo por ecografía35-40.
Recientemente, Delange et al31 ha propuesto unos valores de corte, correspondientes al percentil 97 de la distribución de volumen de tiroides de una población de niños de diferentes países europeos con yodurias normales. Estos valores, estandarizados por la edad y la superficie corporal, son los utilizados en este estudio. La prevalencia de niños que serían identificados con bocio (o tiroides grande por deficiencia de yodo) serían del 3,7 y del 3,2% (según se estandarice por la edad o por la superficie corporal), una cifra por debajo del 5% propuesta como límite inferior de la prevalencia de una deficiencia leve y muy alejada, por otro lado, de la prevalencia del 37% de bocio encontrada por palpación.
El estudio confirma que la excreción urinaria de yodo en la Axarquía ha aumentado en los últimos 20 años, a pesar de lo cual la prevalencia de bocio por palpación persiste elevada o incluso ha aumentado. Que esta prevalencia permanezca elevada a pesar de que la yoduria media esté en 120 µg/l confirma la necesidad de aumentar la ingesta de yodo hasta conseguir excreciones medias urinarias superiores a los 150 µg/l21.
La ingesta de yodo en los países desarrollados aumenta o disminuye con los cambios en el consumo y en los hábitos de manipulación alimentaria y con el uso de yodóforos ocasionales, induciendo una yodoprofilaxis silente, inconstante e imprevisible. Por otro lado, algunas de las yodurias mayores de 150 µg/l, que provocan una "larga cola a la derecha" de la distribución de la yoduria, pueden ser yodurias circunstanciales que desplazan las estadísticas poblacionales hacia la derecha pero que no consiguen su objetivo de prevención de los déficit clínicos y biológicos asociados a la deficiencia estable de yodo en la dieta.
Una deficiencia que se confirmaría por la alta prevalen-cia de niños recién nacidos con TSH > 5 µU/ml de la comarca de la Axarquía, tanto respecto a los criterios estandarizados de endemia, como respecto a una zona urbana (Málaga capital) donde es previsible que la ingesta de yodo sea mayor.
Sin embargo, si intentáramos valorar la endemia a partir de los otros dos marcadores utilizados (la tiroglobulina y el volumen tiroideo) deberíamos descartarla. No obstante, deben hacerse algunas consideraciones:
Por un lado, los valores poblacionales de tiroglobulina, aunque no han sobrepasado el dintel de 10 ng/ml propuesto como límite, han quedado muy cerca del mismo (incluso en los niños menores de 6 años lo ha sobrepasado ligeramente). Por otro, los valores de tiroglobulina como marcador de DDY necesitan aún ser estandarizados pues no hay suficientes estudios que validen las recomendaciones propuestas. Además, el déficit de yodo no es la única variable que influye en las concentraciones de tiroglobulina. Un contacto cercano con yodo, la edad, el sexo, la función tiroidea o la actividad autoinmunitaria (como se comprueba en nuestro estudio), entre otras, pueden también influir en los valores de la tiroglobulina.
En resumen, en la comarca de la Axarquía persiste aún una deficiencia de yodo que podría ser catalogada como de grado I. Se asocia con una alta prevalencia de bocio por palpación en la población escolar y una insuficiente excreción de yodo, sobre todo en las zonas de interior. La confirmación de la existencia de DDY en la zona se ha comprobado, además, por la demostración por nuestro grupo de una disfunción auditiva en los niños de la Axarquía asociada a la deficiencia de yodo44.
El estudio confirma, además, que una yoduria de 120 µg/l de mediana es insuficiente para prevenir el bocio y otros trastornos asociados.
Finalmente, advierte también de la dificultad para integrar los resultados de otros marcadores de DDY con los marcadores clásicos de bocio y yoduria, especialmente los de la tiroglobulina y el percentil 97 del volumen tiroideo propuesto como estándar de tamaño, pues en sentido estricto, de haber utilizado sólo la tiroglobulina y el volumen tiroideo como indicador de DDY, se habría desestimado la existencia de la endemia.
AGRADECIMIENTO
A Lourdes Millón, Rosa Mellado y José Dabot por su asistencia técnica, y a los Dres. F. Escobar y G. Morreale, del Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC, Madrid, por sus comentarios críticos.
