Introducción
La esofagitis eosinofílica (EE) es una enfermedad por infiltración de eosinófilos en la mucosa esofágica. Se describió por primera vez en 1978 y desde entonces, se ha reconocido cada vez más en el mundo desarrollado, con múltiples series de casos en Estados Unidos, Europa y Australia durante la década pasada.1
La epidemiología de la EE no ha sido estudiada extensamente. Se ha informado en varios países, entre ellos Chile, Dinamarca, Suecia, Bélgica, Grecia, Francia, España, Portugal, Alemania, Suiza, Japón, China, Inglaterra, Italia, Países Bajos, Nueva Zelanda, Australia y los Estados Unidos. No se han publicado reportes de los países de África. Si es que existen zonas geográficas en las que no se produce la enfermedad es desconocido, tal afirmación podría ayudar a proporcionar una pista sobre su causa.2
Estudios poblacionales han llegado a diferentes conclusiones. Un estudio basado en población, evaluó la incidencia en el condado de Olmsted, Minnesota por más de treinta años.3 La incidencia aumentó significativamente durante los últimos 15 años, de 0.35/100 000 habitantes entre 1991 y 1995 a 9.45/100 000 habitantes entre 2001 y 2005. La prevalencia se estimó en 55/100 000 habitantes en 2006. En éste estudio, la prevalencia e incidencia de EE parece ser más alta que la previamente reportada, quizá indicando la presencia de una causa aún no identificada de EE en el ambiente. Un estudio basado en población en Suiza, también concluyó que la incidencia va en aumento y se acerca a la de la enfermedad inflamatoria intestinal.4 Se observó historia familiar de EE en 7% de los pacientes. Esto incluía tres pares de hermanos y la madre de uno de los pares de hermanos. La concordancia entre padres e hijos también se ha descrito en otros estudios.4 El informe de un caso documentó tres hermanos con esofagitis eosinofílica,5 mientras que otro documentó un padre afectado y su hija.6 Otro estudio describió 17 pacientes de siete familias que tenían disfagia y eosinofilia, aunque no todos tenían EE (algunos tenían anillo de Schatzki, mientras que otros tenían gastroenteritis eosinofílica).7 Las características clínicas y patológicas de los pacientes con una forma familiar de EE son similares a aquellos con enfermedad esporádica.8
Por razones que se desconocen la mayoría de los adultos afectados han sido hombres de 20 a 30 años, si bien se ha descrito la presentación en mayores de 30.9,10 En una serie de 31 adultos (24 hombres y siete mujeres), la edad media al diagnóstico fue de 34 años (rango 14 a 77).10 Entre los niños, la enfermedad es también más común en los varones (71%).11
Patogénesis: El esófago normalmente está desprovisto de eosinófilos, así que el hallazgo de cualquier número de eosinófilos en el esófago implica patología. La EE está caracterizada por infiltración densa de eosinófilos en la mucosa esofágica, lo cual lleva a un estado inflamatorio crónico. Estudios in vitro han demostrado que los gránulos de los eosinófilos son tóxicos para el epitelio intestinal, causando daño de la mucosa vía liberación de mediadores inflamatorios tal como proteínas citotóxicas, citocinas e intermediarios de oxígeno reactivo.12 El curso de la respuesta inflamatoria resulta probablemente en anormalidades estructurales y funcionales en el esófago que llevan a las manifestaciones clínicas de la EE.13
No se ha entendido completamente la patogénesis de la EE, pero incluye factores ambientales y genéticos, así como de inmunidad adaptativa de células T, incluyendo la expresión de IL-13 e IL-5.14 Los eosinófilos se establecen como residentes permanentes en el tracto gastrointestinal durante el desarrollo embrionario temprano, aunque no se encuentran normalmente en el esófago. El proceso es regulado por el péptido eotaxina,15 que también tiene un papel central en el reclutamiento de eosinófilos mediado por antígenos. El reclutamiento de eosinófilos se observa en una variedad de condiciones inflamatorias o infecciosas, como la enfermedad inflamatoria intestinal, reflujo gastroesofágico, y la exposición a alérgenos alimentarios.16
Como se mencionó anteriormente, la asociación con alergias es común, lo que sugiere que el reclutamiento de eosinófilos en pacientes con EE puede ser en respuesta a los antígenos ambientales. Una hipótesis interesante es que los antígenos responsables pueden ejercer su efecto fuera del esófago. En apoyo de esta hipótesis existe un estudio en ratones en los que la eosinofilia esofágica se desarrolló después de la exposición a alérgenos respiratorios, mientras que la exposición de los ratones a los alérgenos por vía oral o intra-gástrica no promovió la EE. Funciones importantes de la eotaxina e IL-5 se han demostrado, ya que en ausencia de eotaxina el reclutamiento de eosinófilos fue atenuado, mientras que en ausencia de IL-5 fue abatido. Por otra parte, ratones diseñados para ser deficientes en IL-5 fueron resistentes a la EE. La IL-5 parece mediar la remodelación del esófago inducida por eosinófilos.17
Otra hipótesis es que el reclutamiento de eosinófilos en el esófago representa la huella de un proceso infeccioso agudo que se ha resuelto. Que algunos pacientes tengan mejoría parcial con el tratamiento anti-secretor sugiere que el reflujo ácido puede también contribuir a la inflamación del esófago. Una asociación con alergia al polen también se ha descrito.18
Los eosinófilos pueden causar una inflamación local por la liberación de proteína básica mayor de eosinófilos, una proteína catiónica citotóxica. La respuesta inflamatoria en curso puede ser responsable del desarrollo de la disfagia. En apoyo a esta hipótesis, un estudio preliminar sugiere que la presencia de eosinófilos intraepiteliales en el esófago se asoció con disfagia, independientemente del calibre de la luz del esófago o la presencia de un estrechamiento mecánico.19
Manifestaciones clínicasde la EE: Varían entre los grupos de edad. Los niños menores de dos años comúnmente presentan desórdenes de alimentación; los niños entre dos y 12 años de edad más comúnmente presentan vómito, dolor abdominal o síntomas vagos que pueden estar asociados con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE); los casos mayores de 12 años comúnmente presentan disfagia o impactación alimentaria esofágica;12 es incierto aseverar que ésto representa la progresión de la enfermedad.
En un informe unicéntrico, fueron descritos resultados similares con un total de 381 niños. La edad media fue de nueve años y 66% eran hombres. Los pacientes más comúnmente se presentaban con síntomas sugestivos de reflujo gastroesofágico (85%) o disfagia (18%).20 La mucosa esofágica por endoscopia fue anormal en 68%, mientras que en 32% parecía normal a pesar de una severa eosinofilia histológica. La variación estacional en la presentación se ha reportado con menor número de casos diagnosticados en los meses de invierno (cuando los alérgenos al aire libre son relativamente bajos), soportando el rol de los aeroalérgenos.3,21 En una serie de casos, se describió asociación con enfermedad celíaca, así como respuesta benéfica a dieta libre de gluten.22
Los adultos suelen presentar disfagia, acompañada o no de alteraciones morfológicas en el esófago.23-25 Es común documentar una historia de impactación alimentaria.
Se puede observar también alteraciones de la motilidad esofágica, lo cual puede sugerir la participación de las capas musculares del esófago. La ecografía endoscópica de alta resolución en niños y adultos afectados ha puesto de manifiesto el engrosamiento de la pared esofágica y todas las capas de tejidos.26
En algunos casos, la dificultad para tragar ocurre ocasionalmente e incrementa con el paso del tiempo, mientras que otros reportan un inicio abrupto de los síntomas. En general los síntomas son más prominentes y la disfagia más pronunciada cuando la consistencia de los alimentos ingeridos es seca o cuando los pacientes comen rápido. La dependencia de la disfagia a la consistencia de los alimentos indica un probable problema mecánico con el transporte del bolo a través del esófago afectado y no una reacción alérgica inmediata o espasmo inducido por la liberación de las proteínas de los gránulos de los eosinófilos. Durante el curso de la enfermedad más de un tercio de los pacientes experimentarán impactación alimentaria que requerirá remoción del bolo mediante endoscopia.27
La EE debe ser fuertemente sospechada en pacientes que tienen síntomas severos o refractarios de ERGE, a pesar del uso de medicamentos supresores de ácido. Más de 50% de los casos tienen desordenes atópicos concomitantes, incluyendo asma, eccema o rinitis alérgica y aproximadamente 50% tienen uno o más parientes con historia de alergias.28 Se ha descrito una variedad de características morfológicas en el esófago; la estenosis, en particular la proximal, ha sido más comúnmente observada. Otros hallazgos incluyen anillos mucosos (incluyendo anillos múltiples), surcos lineales, ulceración y mucosa 'en papel crepe' lo cual se refiere a una mucosa friable que se desgarra con el sólo paso del endoscopio, esófago demasiado pequeño, 'felinización' o 'traquealización' del esófago, rigidez, múltiples pápulas blanquecinas o exudados granulares que puede ser confundidos con cándida (que representan abscesos eosinofílicos), y pólipos del esófago.29-33
Los anillos esofágicos parecen ser causados por fibrosis de la lámina propia y fibrosis de la dermis papilar, debido a mediadores que estimulan a los eosinófilos. Se ha descrito también la asociación con anillo de Schatzki,34 aunque la fuerza de la misma no resulta clara. La cantidad de los eosinófilos en el esófago no se correlaciona bien con los síntomas.35
La parte más importante para el diagnóstico de la EE es la realización de endoscopia superior, con toma de biopsias. La inspección visual no es suficiente, debido a que aún un esófago con apariencia normal, puede tener eosinofilia esofágica significativa. Aproximadamente un tercio de los pacientes con EE, pueden tener una apariencia normal del esófago.20
Diagnóstico: La EE debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de pacientes con disfagia, con o sin las anomalías morfológicas descritas anteriormente, especialmente en hombres jóvenes o niños, en aquellos con antecedentes de alergias alimentarias o ambientales y asma o atopia. La historia de perforación esofágica o dolor intenso después de la dilatación de estenosis, también debe aumentar la sospecha de esta enfermedad.9,36
Un reciente consenso sobre la EE, señaló que el diagnóstico de esta entidad se basa en la presencia de las características clínicas descritas y un gran número de eosinófilos en el esófago en el examen patológico (≥ 15 eosinófilos por campo de alto poder en al menos una muestra), a pesar de la supresión de ácido con un inhibidor de bomba de protones (IBP) durante uno o dos meses.37
La supresión ácida es crítica, ya que en la bibliografía se ha documentado una gran cantidad de eosinófilos (> 100/HPF) en asociación con la ERGE.38-40
Además del gran número de eosinófilos, existen características histológicas que apoyan el diagnóstico, las cuales incluyen: micro-abscesos de eosinófilos, hiperplasia de las células de la capa basal, elongamiento papilar, degranulación de eosinófilos y fibrosis e inflamación de la lámina propia.41
El consenso sobre EE enunciado previamente, establece que para confirmar el diagnóstico, deben obtenerse múltiples biopsias de diferentes localizaciones a lo largo de la longitud del esófago, independientemente de la apariencia macroscópica de la mucosa esofágica.37 En un informe que incluyó 66 adultos, la sensibilidad fue de 100% después de obtener cinco biopsias, comparado con 55% con una biopsia.42
Biopsias normales del estómago y el duodeno distinguen la EE de la gastroenteritis eosinofílica. Un trago de bario y el estudio del pH esofágico pueden ayudar a definir la anatomía esofágica y evaluar el reflujo patológico respectivamente y deben realizarse cuando esté indicado clínicamente.
Múltiples estudios previos han basado su diagnóstico de EE en biopsias obtenidas ya sea de esófago proximal o distal; estos protocolos han demostrado una marcada variabilidad en el grado de eosinofilia en las biopsias tomadas a diferentes niveles del esófago, con mayor eosinofilia en esófago proximal que en el distal.20 Las muestras de biopsia deben ser fijadas en formol o paraformaldehído dado que es más efectivo para preservar la integridad de los eosinófilos.41
La consideración más común en el diagnóstico diferencial de la EE es la ERGE. Si bien el diagnóstico de EE se basa en la demostración de un infiltrado eosinofílico, el número máximo de eosinófilos que se puede ver en pacientes con esofagitis por reflujo es desconocido. Reportes de casos han descrito niños con un denso infiltrado eosinofílico que se resuelve tras el tratamiento sólo con IBP43 y el recuento de eosinófilos intraepiteliales > 20/HPF se ha descrito en adultos con ERGE.38 El diagnóstico de EE debe establecerse sólo después de una prueba con IBP.
Objetivo
Describir los hallazgos endoscópicos e histológicos en pacientes con sospecha clínica de esofagitis eosinofílica, enviados al servicio de endoscopia del Hospital General de México.
Métodos
Se realizó un estudio observacional, transversal y descriptivo. Se incluyeron pacientes enviados al Servicio de Endoscopia del Hospital General de México, desde julio de 2009 a mayo de 2010, mayores de 18 años de ambos sexos, con sospecha clínica de EE; es decir, aquellos referidos por sintomatología de disfagia, impactación alimentaria o antecedente de la misma, así como ERGE resistente a tratamiento médico, a quienes se les realizó panendoscopia.
Se eliminaron a los pacientes en quienes se evidenciara estenosis, neoplasia, membranas o anillo de Schatzki, candidiasis esofágica, hernia hiatal grande y erosiones por ERGE, divertículos o alguna otra causa mecánica de disfagia durante la endoscopia.
A los pacientes incluidos se les realizó panendoscopia con el protocolo estándar y se describieron los hallazgos endoscópicos de esófago tomándose cuatro biopsias de esófago proximal y cuatro de esófago distal que fueron fijadas en formaldehido a 10% y enviadas al Servicio de Patología del mismo hospital, se realizó tinción con hematoxilina-eosina y fueron analizadas por un patólogo experto quien describió los hallazgos histológico.
Se recolectaron datos demográficos: edad, género, enfermedades atópicas o antecedentes familiares de las mismas (alergias, asma y rinoconjuntivitis).
Análisis estadístico: Se utilizaron medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas, las frecuencias son expresadas en términos de proporción y anotadas entre paréntesis.
Resultados
Se reunió un total de 185 pacientes con sospecha clínica de EE, de los que se excluyó a 152, ya que durante la endoscopia se encontraron otros hallazgos de la siguiente manera: Hernia hiatal mayor de 3 cm en 42 (27.6%), estenosis esofágica en 22 (14%), candidiasis esofágica en 21 (14%) y neoplasias de esófago en 19 (12%), además de otras patologías menos frecuentes, como acalasia, compresión extrínseca, funduplicaturas apretadas, etc., que explicaban la sintomatología del paciente (Tabla 1).
De los 33 pacientes incluidos en el estudio: 22 mujeres (66.6%) y 11 hombres (33.3%). La principal causa de envío a nuestro servicio fue disfagia en 29 pacientes (88%), ya fuera como único síntoma, o asociada a otros, como impactación alimentaria, dolor torácico y ERGE resistente a tratamiento médico (Figura 1). El promedio de edad de los casos fue de 46 años (mínima 18 y máxima 76). Veinticuatro (72%) no presentaban enfermedades atópicas, el resto manifestó rinitis, alergias medicamentosas y asma (Tabla 2).
| Figura 1. Causas de envío a endoscopia.
En cuanto a los hallazgos endoscópicos, sólo ocho casos (24.2%) tenían mucosa esofágica sin alteraciones; en 12 (36.3%) se observó 'traquealización' esofágica, y en dos de ellos además mucosa en 'papel crepé' así como surcos esofágicos longitudinales. Otros hallazgos endoscópicos fueron: placas blanquecinas en ocho pacientes (24.2%) y nodularidad de la mucosa esofágica en menor número; surcos longitudinales de manera aislada o asociados a mucosa 'en papel crepe' (Figura 2).
| Figura 2. Hallazgos endoscópicos.
El informe histopatológico reveló: Congestión papilar en 10 casos (31%), acantosis glucogénica en siete (21%), hiperplasia de células basales en tres (9%), infiltración por linfocitos en cuatro (12%) y elongación papilar en uno (3%). Todos los datos histológicos enunciados, sugieren ERGE. En ocho casos (24%), se informó mucosa esofágica sin alteraciones. En ninguno de los casos se observaron eosinófilos en la mucosa esofágica (Figura 3).
| Figura 3. Hallazgos histológicos.
Discusión
En la actualidad se informan más casos de EE en la bibliografía mundial, lo que habla de un incremento de la entidad en sí, o probablemente de un mejor enfoque diagnóstico. El objetivo de este estudio fue describir los hallazgos endoscópicos e histológicos en los pacientes enviados a nuestro servicio con sospecha clínica de EE, así como también buscar, de manera intencionada, la enfermedad.
De los 33 pacientes incluidos en nuestro estudio, 87% cursaban con disfagia y 75% tuvieron hallazgos endoscópicos muy sugerentes de EE; sin embargo, sorprendentemente, y a pesar de la alta sospecha clínica y endoscópica de EE, en ningún caso se evidenciaron eosinófilos en el estudio histopatológico, recurso mediante el cual, hasta en 75% de los casos se evidenciaron datos compatibles con ERGE.
Lo anterior demuestra que aunque tengamos una alta sospecha clínica y endoscópica de EE, no podemos asegurar que exista la enfermedad hasta contar con el informe histopatológico, enfatizando que el diagnóstico de esta patología, únicamente lo podemos hace mediante la toma de biopsias, tal y como se describe en la bibliografía.
Además evidenciamos que el diagnóstico diferencial más importante para la EE es la ERGE, ya que en 75% de los pacientes se encontraron datos histopatológicos compatibles con ella, a pesar de que la sintomatología y los datos endoscópicos no orientaban hacia esta enfermedad. Debe tomarse en cuenta que cuando se inicia el protocolo de estudio de un paciente con disfagia, no se debe olvidar que puede existir ERGE y no únicamente tener en mente otras patologías menos frecuentes. Por lo anterior, sería interesante implementar la toma de biopsias de esófago a todos los pacientes con disfagia, en busca de hallazgos histológicos sugerentes de reflujo gastroesofágico que pudiesen estar condicionando la sintomatología.
Conclusión
La EE continúa siendo una enfermedad muy rara, y hasta la fecha no encontrada en nuestro medio; sin embargo, debemos tomar en cuenta que no se busca intencionadamente de forma rutinaria y aunque en nuestro estudio si lo hicimos, el número de pacientes incluidos fue pequeño, por lo que deberá de incrementarse el número de pacientes estudiados, antes de asegurar que no existe la enfermedad en nuestro medio.
Correspondencia: Lujano Nicolás Leslye Asela.
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