Evaluamos la actividad in vitro de la combinación de ceftarolina con daptomicina, linezolid y vancomicina frente a aislados de Staphylococcus aureus (S. aureus) y Staphylococcus coagulasa negativa (SCN) resistentes a meticilina.
Material y métodosSe analizaron 70 cepas de estafilococos (31 S. aureus y 39 SCN) utilizando el método de CMI:CMI ratio con Etest y cálculo de los índices de concentración inhibitoria fraccionaria.
ResultadosLa combinación de ceftarolina con daptomicina resultó aditiva (53,2%) y sinérgica (6,6%) frente a S. aureus sensibles a meticilina y aditiva (81,2%) frente a S. aureus resistentes a meticilina (SARM). También resultó aditiva frente al 33% de SCN sensibles a linezolid y no hubo sinergia frente a SCN resistentes a linezolid. Ceftarolina con vancomicina mostró sinergia (87%) y ceftarolina con linezolid adición (37%) frente a SAMR.
ConclusionesLas combinaciones de ceftarolina con daptomicina, vancomicina o linezolid presentan efectos aditivos o sinérgicos frente a Staphylococcus resistentes a meticilina.
We evaluated the in vitro activity of the combination of ceftaroline with daptomycin, linezolid and vancomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and coagulase-negative Staphylococcus (CNS).
Material and methodsWe analysed 70 staphylococcal strains (31 S. aureus and 39 CNS) with the Etest using the MIC:MIC ratio method and calculation of fractional inhibitory concentration indexes.
ResultsThe combination of ceftaroline with daptomycin showed an additive effect (53.2%) and synergy (6.6%) against methicillin-susceptible S. aureus, and an additive effect (81.2%) against methicillin-resistant S. aureus (MRSA). This combination also showed an additive effect against 33% of linezolid-susceptible CNS and was not synergistic against linezolid-resistant CNS. The combination of ceftaroline with vancomycin was synergistic (87%) and ceftaroline with linezolid was additive (37%) against MRSA.
ConclusionsThe combinations of ceftaroline with daptomycin, vancomycin or linezolid showed additive and/or synergistic effects against methicillin-resistant Staphylococcus.
Ceftarolina es una cefalosporina que presenta un amplio espectro de actividad que incluye a bacterias gramnegativas y grampositivas. Para estas últimas, ceftarolina se caracteriza por su afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina, como la PBP2a de Staphylococcusaureus (S. aureus) resistentes a meticilina (SARM) y otras PBP presentes en otros grampositivos, como las PBP2x, PBP2A y PBP3 de Streptococcus pneumoniae1.
En muchos casos, las combinaciones de antimicrobianos pueden aumentar el espectro y la eficacia de la terapia, así como disminuir las posibilidades de seleccionar microorganismos resistentes2.
El objetivo de este estudio fue evaluar la actividad in vitro de la combinación de ceftarolina con daptomicina, linezolid y vancomicina frente a aislados clínicos de S. aureus, y de diferentes especies de Staphylococcus coagulasa negativa (SCN), utilizando el Etest por el método de CMI:CMI ratio y su valoración mediante la determinación de los índices de concentración inhibitoria fraccionaria (ICF)3.
Material y métodosSe analizaron de forma retrospectiva 70 cepas de estafilococos que incluían 31 cepas de S. aureus, 16 SARM y 15 S. aureus sensibles a meticilina (SASM), y 39 cepas de SCN resistentes a la meticilina y sensibles (SCNLS) o resistentes a linezolid, de las cuales 25 correspondían a Staphylococcus epidermidis y las restantes 14 a otras especies de SCN. Las cepas estaban conservadas a –700C y se subcultivaron en Columbia agar sangre de carnero (bioMerieux, Marcy-l’Étoile, France) e incubaron durante 24 h a 37 °C. Los aislados fueron identificados de nuevo mediante espectrometría de masas (MALDI-TOF, Vitek MS, bioMerieux, Marcy-l’Étoile, France).
La determinación de la CMI de ceftarolina, daptomicina, linezolid y vancomicina, solos y en combinación se realizó mediante el método de gradiente de difusión, Etest (bioMerieux, France). Las cepas se clasificaron como sensibles o resistentes siguiendo criterios de interpretación del European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). La evaluación de los efectos de las diferentes combinaciones de los antimicrobianos analizados (sinergia, adición, indiferencia, antagonismo) se realizó utilizando el Etest por el método de CMI:CMI ratio y se calcularon los ICF3. Para ello, se colocó una tira de ceftarolina en una placa de agar Mueller-Hinton previamente inoculada con una suspensión del 0,5 McFarland de cada microorganismo. Tras una hora de incubación a temperatura ambiente se retiró la tira y se colocó la tira del segundo antimicrobiano sobre la huella del primero, haciendo coincidir los valores de CMI del primer antimicrobiano con los valores de CMI del segundo, e incubando posteriormente durante 24 h a 37 °C. Para evaluar el efecto de las combinaciones, se calculó el ICF, midiendo los valores de CMI de cada antibiótico por separado (CMIA y CMIB) y combinados (CMIAB), de acuerdo con la fórmula ICF=(CMIAB / CMIA)+(CMIAB / CMIB). Las combinaciones se interpretaron como sinérgicas (ICF ≤ 0,5), aditivas (ICF>0,5 a ≤1), indiferentes (ICF> 1 a ≤ 4) o antagónicas (ICF> 4)3.
ResultadosLos valores de CMI50 y los rangos de CMI (mg/l) de ceftarolina, daptomicina, vancomicina y linezolid frente a los diferentes microorganismos se indican en la tabla 1.
Rangos de CMI y CMI50 (mg/l) de ceftarolina, daptomicina, vancomicina y linezolid en 70 aislamientos clínicamente significativos de Staphylococcus spp
| Ceftarolina | Daptomicina | Vancomicina | Linezolid | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Intervalo | CMI50 | Intervalo | CMI50 | Intervalo | CMI50 | Intervalo | CMI50 | |
| SAMS (n = 15) | 0,125-0,38 | 0,25 | 0,19-0,75 | 0,38 | 0,75-1,5 | 1 | 0,5-0,75 | 0,75 |
| SARM (n = 16) | 0,5-2 | 1 | 0,12- 0,75 | 0,19 | 1-2 | 1,5 | 0,5-2 | 0,75 |
| SCNLS (n = 21) | 0,016-1,5 | 0,19 | 0,125-1 | 0,38 | 0,75-2 | 1,5 | 0,125-0,75 | 0,38 |
| SCNLR (n = 18) | 0,25-1 | 0,38 | 0,19-0,5 | 0,25 | 0,75-2 | 2 | ≥ 256 | ≥ 256 |
SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; SASM: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina; SCNLR: Staphylococcus coagulasa negativa resistente a linezolid; SCNLS: Staphylococcus coagulasa negativa sensible a linezolid.
En la tabla 2 se reflejan los valores obtenidos con las combinaciones empleadas de ceftarolina junto con un segundo antimicrobiano para las cepas de S. aureus y SCN. La combinación de ceftarolina con daptomicina presentó efectos aditivos en el 53,2% y sinérgicos en 6,6% de los SASM. En el caso de las cepas de SARM, no se observaron efectos sinérgicos pero el 81,2% presentó efectos aditivos. En ningún caso hubo efecto antagónico con la combinación.
Efectos sinérgicos, aditivos e indiferentes en las asociaciones de ceftarolina para 70 cepas clínicamente significativas de Staphylococcus spp
| ICF | ||||
|---|---|---|---|---|
| ICF ≤ 0,5 (sinérgico) | ICF > 0,5 a ≤ 1 (aditivo) | ICF > 1 a ≤ 4 (indiferente) | ICF > 4 (antagónico) | |
| SAMS (n = 15) | ||||
| DPT + CFT | 1 (6,6%) | 8 (53,2) | 6 (40%) | 0 |
| LNZ + CFT | 1 (6,6%) | 5 (33,3%) | 9 (60,0%) | 0 |
| VAN + CFT | 1 (6,6%) | 7 (46,6%) | 7 (46,6%) | 0 |
| SARM (n = 16) | ||||
| DPT + CFT | 0 | 13 (81,2%) | 3 (18,8%) | 0 |
| LNZ + CFT | 0 | 6 (37,5%) | 10 (62,5%) | 0 |
| VAN + CFT | 1 (6,2%) | 13 (81,2%) | 2 (12,5%) | 0 |
| SCNLS (n = 21) | ||||
| DPT + CFT | 2 (9,5%) | 7 ((33,3%) | 12 (57,1%) | 0 |
| LNZ + CFT | 0 | 5 (23,8%) | 16 (76,9%) | 0 |
| VAN + CFT | 1 (4,7%) | 10 (52,6%) | 10 (52,6%) | 0 |
| SCNLR (n = 18) | ||||
| DPT + CFT | 0 | 12 (66,6%) | 6 (33,3%) | 0 |
| LNZ + CFT | 4a (22,2%) | 0 | 14 (77,7%) | 0 |
| VAN + CFT | 0 | 12 (66,6%) | 6 (33,3%) | 0 |
CFT: ceftarolina; DPT: daptomicina; ICF: índices de concentración inhibitoria fraccionaria; LZD: linezolid; SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; SASM: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina; SCNLR: Staphylococcus coagulasa negativa resistente a linezolid; SCNLS: Staphylococcus coagulasa negativa sensible a linezolid; VAN: vancomicina.
La experiencia clínica publicada hasta la fecha sugiere que las combinaciones de ceftarolina con otros antiestafilocócicos como linezolid, vancomicina o daptomicina ofrecen las ventajas en cuanto a la reducción de la duración de la bacteriemia2, así como para reducir la velocidad de aparición de resistencias4.
Además, se ha observado que la actividad del betalactámico, y especialmente la de la ceftarolina, aumenta por el efecto seesaw (balancín) según disminuye la sensibilidad a los glucopéptidos y lipopéptidos5. En nuestro estudio, la combinación de ceftarolina con daptomicina proporcionó efectos aditivos o sinérgicos para S. aureus similares a los previamente publicados en la literatura6, excepto en el caso de SARM, donde no observamos efectos sinérgicos entre daptomicina con ceftarolina en ningún caso.
Las combinaciones de ceftarolina con vancomicina y de ceftarolina con linezolid fueron sinérgicas o aditivas en el 87 y el 37%, respectivamente, frente a las cepas de SAMR, por lo que esta última parece ser la asociación menos eficaz, tanto frente a SAMR como frente a SAMS (tabla 2).
Entre las cepas de SCNLS la combinación de ceftarolina con daptomicina fue sinérgica frente a 2 cepas y se observó un efecto aditivo solamente frente al 33% de las cepas, inferior a la respuesta obtenida frente a S. aureus y de forma similar a las respuestas obtenidas con las combinaciones de la cefalosporina con vancomicina o linezolid.
De los resultados anteriores se puede deducir que la combinación de ceftarolina con daptomicina no resulta sinérgica en la mayor parte de los casos. Sin embargo, los fenómenos aditivos sí presentan un aspecto más valorable. Las limitaciones del estudio incluyen la utilización de un número limitado de cepas, por lo que los resultados descritos necesitarían una confirmación con series que incluyeran un número más elevado de microorganismos. Además, los métodos empleados para la valoración de sinergia no están estandarizados, por lo que el valor de estas pruebas en el entorno clínico podría ser controvertido.
En resumen, la asociación de ceftarolina con daptomicina, vancomicina y linezolid ofrece ventajas por la existencia de efectos aditivos o sinérgicos y su utilización in vivo podría evitar la emergencia de cepas resistentes. En nuestro estudio, la asociación menos eficaz resultó ser la de ceftarolina con linezolid. Ninguna de las asociaciones fue antagónica en ningún caso. Entre las cepas de SAMR se observaron efectos aditivos con mayor frecuencia que entre las de SASM. En cuanto a los SCN, en general, los fenómenos de adición fueron menos frecuentes que en el caso de S. aureus.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
