¿Qué estudia la farmacodinamia?
La farmacodinamia es una parte de la farmacología que estudia las interacciones del fármaco con su diana a lo largo del tiempo. En otras áreas de la medicina, la diana del fármaco está localizada en el organismo humano, pero en la antibioterapia la diana es un microorganismo o célula con características muy especiales y con interacciones tanto con el antimicrobiano como con el organismo humano. En este sentido, la farmacodinamia en Microbiología estudiaría las interacciones del antimicrobiano con la bacteria a lo largo del tiempo, estando muy relacionada con la farmacocinética del compuesto (niveles, distribución, etc.). Dentro de esta materia entran por tanto parámetros como la actividad sobre el patógeno y otros asociados, como el efecto postantibiótico (EPA) o de las concentraciones subinhibitorias. Uno de los campos más interesantes de la farmacodinamia es sin embargo la determinación de índices de predicción de eficacia.
¿En qué parámetros se basan los estudios farmacodinámicos?
Al estudiar interacciones entre el antimicrobiano y el microorganismo, los estudios farmacodinámicos se basan en dos tipos de datos: microbiológicos y farmacocinéticos. Los datos microbiológicos nos indican la actividad del compuesto sobre el microorganismo, siendo los parámetros más utilizados la concentración mínima inhibitoria (CMI), la concentración mínima bactericida (CMB), títulos inhibitorios y bactericidas séricos (SIT y SBT) o tasa de muerte bacteriana, medida ésta como descenso del inóculo inicial tras un determinado tiempo de acción del antimicrobiano.
Por otro lado los parámetros farmacocinéticos que se toman son la concentración máxima (Cmax), el área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC) o el tiempo durante el cual el antimicrobiano está por encima de un valor determinado (por ejemplo sobre la CMI).
De los índices microbiológicos, el más utilizado es la CMI, aunque depende del tipo de patógeno; de los farmacocinéticos se utilizan los tres, aunque dependiendo del tipo de antimicrobiano unos tendrán más importancia que otros.
Con estos datos, ¿qué tipo de índices o parámetros se confeccionan y para qué sirven?
Como se ha comentado previamente, la determinación de índices de predicción de eficacia es un campo dentro de la farmacodinamia de creciente interés. Para su estudio se utilizan los términos descritos en la pregunta anterior. De esta forma "construimos" los índices farmacodinámicos mediante una relación matemática entre un valor farmacocinético y otro microbiológico: por ejemplo la Cmax/CMI o el tiempo sobre la CMI (T> CMI). Estos índices se comparan con la eficacia (medida como tasa de muerte bacteriana o cualquier otro índice de actividad) para obtener el que más se "asocia" con la eficacia de un antimicrobiano frente a un patógeno.
Otros parámetros farmacodinámicos son, sin embargo, calculados mediante fórmulas más o menos complicadas y solamente nos dan información sobre efectos colaterales del antimicrobiano sobre el microorganismo. Éste es el caso del EPA, que mide el tiempo que necesitan las bacterias para volver al crecimiento "normal" tras una exposición a un antimicrobiano.
¿Cuál es el índice que mejor predice la eficacia?
Pese a la búsqueda de un índice de predicción de eficacia general, no es posible seleccionar uno que sea útil para todas las situaciones en las que se requiera tratamiento antibiótico. Así, los índices que se recomiendan son distintos según la familia de antimicrobianos.
En los betalactámicos, el T>CMI es el mejor "predictor" de eficacia. Pero se ha demostrado que no es necesario que se alcance el 100% del T>CMI en el intervalo de dosificación para obtener una buena respuesta clínica y microbiológica. Con las penicilinas y, en mayor grado, con los carbapenemas, un 40%-50% del período entre dosis es suficiente para obtener una adecuada acción bactericida. Las cefalosporinas necesitarían un porcentaje más alto, reflejando un más lento poder bactericida.
En cuanto a las fluorquinolonas, antimicrobianos concentración-dependientes, el parámetro que más se asocia con la eficacia es el ABC/CMI y Cmax/CMI. En los aminoglucósidos, también dependientes de la concentración, se ha observado en los ensayos clínicos una mayor correlación con el valor ABC24h/CMI. Los macrólidos, sin embargo, son principalmente tiempo-dependientes, observándose una alta eficacia clínica cuando los valores de T>CMI sobrepasan el 80%-90% del período entre dosis.
Ya que se utiliza en todos estos índices, ¿sigue siendo útil la CMI?
La CMI sigue siendo un parámetro necesario que cada vez se obtiene con menos error, ya que la estandarización de la pruebas de sensibilidad se realiza en casi todos los laboratorios. El mayor problema es que la determinación se realiza a tiempo fijo, con un cultivo estático, manteniéndose los niveles de antibiótico, mientras que cuando se trata la infección la concentración de antibiótico es variable.
Como complemento para la valoración de un antimicrobiano son muy útiles las curvas de letalidad, ya que pueden valorarse criterios como la reducción del inóculo, leyéndose hasta las 8-12 horas más similares a las pautas de dosificación, además se obtienen las cinéticas de muerte bacteriana y pueden evaluarse los recrecimientos de los microorganismos. En los últimos años se han desarrollado nuevos modelos farmacodinámicos que permiten modificar las concentraciones de antimicrobianos que reproduzcan las alcanzadas en el lugar de la infección a lo largo del tiempo.
Como medida de la actividad de un antimicrobiano, la CMI tiene un valor indicativo que debe ser analizado individualmente por antibiótico y patógeno. Sin embargo, para la valoración de índices de predicción sigue siendo útil cuando se utiliza de forma general, aunque son más completos los valores poblacionales, como la CMI90, CMI75 o CMI50, que se elaboran periódicamente con los datos locales de sensibilidad de cada área geográfica.
¿Qué relevancia clínica tienen estos índices y parámetros farmacodinámicos?
Todos estos valores de predicción de actividad y parámetros asociados, como el EPA, tiene una aplicación clínica muy definida: el diseño y optimización de las pautas de dosificación de los antimicrobianos. Sabiendo que la actividad de un antimicrobiano es dependiente más del tiempo que de la concentración, podemos optimizar su eficacia si elegimos administrarlo en dosificaciones más cortas aunque con concentraciones más bajas (por ejemplo 500 mg/día en tres dosis en vez de en dos o en monodosis). Si la eficacia depende de la concentración, será necesario administrar dosis más altas aunque en intervalos más largos.
Por otro lado, antimicrobianos con un EPA prolongado podrían ser administrados en intervalos aún más largos sin miedo a perder eficacia, ya que los microorganismos no recrecerían durante un lapso de tiempo aunque los niveles fueran muy bajos.
