En 1997, Stuart Levy acuñó el término «densidad de selección» con el fin de medir, en términos evolutivos, la cantidad de antibióticos utilizada por individuo y por área geográfica para comparar la presión de selección a la que se veían sometidos los pacientes ingresados en las diferentes áreas hospitalarias1. En las unidades de cuidados intensivos, la densidad de selección es muy elevada y, por tanto, relativamente sencillo que se produzcan mayores tasas de resistencia a los antimicrobianos que en otras áreas de hospitalización o en el medio extrahospitalario en las que este parámetro sería menor. En la actualidad, el estudio de los microorganismos resistentes, el análisis de su estructura poblacional, el conocimiento de los procesos de selección y de los episodios mutacionales y los que en parte rigen la transmisión de los genes de resistencia entre los microorganismos han evidenciado la verdadera dimensión del problema2,3. Puesto que el uso de antimicrobianos lleva indefectiblemente al desarrollo de resistencias, el estudio de las relaciones entre el consumo de antibióticos y la resistencia bacteriana despierta desde hace años un gran interés. Estas relaciones se han puesto de manifiesto en numerosos trabajos, tanto en el ámbito hospitalario como en el extrahospitalario4–6. Progresivamente, la metodología para abordar estas relaciones se ha ido sofisticando, como lo prueba el artículo de Maortua et al7, que se publica en este número de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. En este trabajo los autores realizan un exhaustivo y pormenorizado análisis del consumo de antimicrobianos en un hospital general en el norte de España durante un período de 13 años (1993 a 2005) y relacionan estos datos con la resistencia a un amplio número de antimicrobianos en microorganismos centinela, que incluyen Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis y Bacteroides fragilis.
Maortua et al7 estratifican los datos de consumo según el área hospitalaria de procedencia, en el que se separa el área de intensivos de la quirúrgica, con claras diferencias en la densidad de selección. En el análisis consideraron exclusivamente los datos de resistencia en bacterias de origen nosocomial y se excluyeron las que procedían de pacientes atendidos en las consultas externas y aquéllos con menos de 48h de estancia hospitalaria. Esta diferenciación pretende analizar el impacto directo del consumo realizado en el hospital sobre la resistencia en bacterias consideradas como hospitalarias. No obstante, esta consideración podría no ajustarse en el momento actual a la realidad epidemiológica, ya que cada vez es más difícil la diferenciación entre los patógenos hospitalarios y los extrahospitalarios. El aumento de bacterias resistentes en este último ambiente, la facilidad con que estos microorganismos «ingresan» en el hospital y el nuevo concepto de «infección asociada a las instituciones de cuidados de salud» que amplía el de la infección nosocomial8,9 argumentarían esta aseveración. Como ejemplos más recientes, con clara implicación en el medio extrahospitalario, destacaríamos las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) o el S. aureus resistente a meticilina (SARM)10,11.
El análisis inicial de los datos en el trabajo de Maortua et al7 se realizó mediante regresión lineal simple atendiendo a un amplio número de asociaciones entre el consumo de antimicrobianos y las resistencias a éstos. Se analizó con retardos en las resistencias de 0, uno y 2 años con el fin de establecer series temporales que mejorasen la correlación entre los valores estudiados. Esta estrategia, denominada también como «análisis de series temporales», se ha utilizado previamente y ha demostrado claros retardos entre el consumo y la aparición de resistencias con demoras que dependerían del microorganismo y del mecanismo de resistencia considerado12,13. En general, los estudios de relación entre el consumo y la resistencia a los antimicrobianos exploran múltiples posibles relaciones. Algunas de las relaciones obtenidas podrían deberse meramente al azar y otras veces ser espurias, pues podrían deberse a otras variables no consideradas en el diseño del estudio. Por esto, la confirmación de las observaciones en entornos diferentes o la comprobación de las predicciones son importantes para proporcionar consistencia a este tipo de estudios «ecológicos». Si bien la resistencia bacteriana está dirigida por los principios de la selección natural, los mecanismos subyacentes y los elementos selectores y dispersores configuran modelos de enorme complejidad. Por tanto, conviene ser muy prudentes en la interpretación de este tipo de trabajos. De hecho, en algunos estudios, cuando se consideran más factores, el consumo de antibióticos sólo parece explicar una pequeña parte de la resistencia, incluso en patógenos tan relevantes como el SARM14. Se ha indicado que el consumo de antibióticos podría tener un efecto diferente en el tiempo y que, tal vez, éste sería más relevante «en la infancia» de la aparición de una resistencia específica15. El consumo de antibióticos podría, incluso, ser irrelevante una vez que se alcanza una determinada «presión de colonización» (proporción de pacientes colonizados en un determinado momento) en una unidad16. Estos hechos configurarían una realidad no sólo compleja, sino también muy dinámica.
Así pues, además del «cuánto» en los estudios de consumo y resistencia, se debería considerar el «cuándo», pero también el «cómo». Los estudios farmacodinámicos asociados a modelos de simulación de Montecarlo indican que al mejorar las políticas de dosificación de los antibióticos podrían seleccionarse menos resistencias17. Además, cuando se consideran familias específicas de antimicrobianos, como las fluoroquinolonas, los parámetros farmacodinámicos indican que una dosificación mayor (también entonces un consumo mayor) puede ser más segura para reducir el riesgo de selección de resistencia. Por otra parte, desplazamientos en el consumo de unas quinolonas a otras o la irrupción de un nuevo compuesto pueden producir impactos diferentes en la selección de las resistencias —no sólo por los aspectos farmacodinámicos, sino también por una diferente capacidad intrínseca de cada una de éstas como factor de selección— que no es posible observar cuando se mide de forma global el consumo por familias de antimicrobianos18,19.
Otro aspecto de interés que no se exploraría, al menos directamente, en los estudios de consumo global de los antimicrobianos es la duración del tratamiento. Un valor de dosis diaria definida (DDD) por 100 estancias puede repartirse en un número de pacientes tratados durante pocos días o en un número inferior de pacientes tratados muchos días y, quizás, producir un efecto diferente. Cada vez hay más estudios que indican que la duración del tratamiento antibiótico podría reducirse, especialmente si se emplean marcadores de inflamación e infección20. Desconocemos el impacto que ese tipo de políticas podrían producir, más allá de su traducción en los valores de DDD globales en el hospital.
Pero si la propia medida de consumo ofrece grandes limitaciones, también lo hace la medida de la resistencia. Los puntos de corte del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) para definir las bacterias resistentes son excesivamente elevados y claramente alejados de los valores de concentración mínima inhibitoria modales que presentan las poblaciones salvajes carentes de mecanismos de resistencia. Por esta razón, sólo podrían inferirse mecanismos de resistencia de alto grado, y se excluyen los de bajo grado de resistencia, que en numerosas ocasiones preceden a los de mayor grado21. Esta limitación estará minimizada en un futuro con la generalización del uso de los puntos de corte de las categorías clínicas establecidas por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), más cercanos a los que definen a las poblaciones sensibles sin mecanismos de resistencia. También podrán beneficiarse con el uso de los definidos por EUCAST como puntos de corte epidemiológicos (epidemiological cut-off) y que separa las poblaciones salvajes de aquellas que presentan cualquier mecanismo de resistencia, incluidos los de bajo grado de expresión (disponible en: URL: www.eucast.org).
Un avance sustancial en el análisis del consumo de antimicrobianos y de su impacto sobre la resistencia podría también realizarse al considerar los fenotipos asociados a los mecanismos de resistencia y no exclusivamente los derivados de los datos de resistencia por antimicrobianos. Como ejemplos, son hechos conocidos que la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación en las enterobacterias puede deberse a la expresión de diferentes mecanismos (BLEE, hiperproducción de betalactamasa AmpC o carbapenemasas), al igual que lo que acontece con la resistencia a los carbapenémicos en P. aeruginosa (mecanismos de expulsión, permeabilidad o carbapenemasas). Estos mecanismos y sus correspondientes fenotipos tienen diferente epidemiología y los antimicrobianos los seleccionan de distinta forma. Igualmente, con el conocimiento actual de las estructuras poblacionales de los diferentes patógenos, sería también interesante correlacionar el consumo de antimicrobianos con clones o complejos clonales con importancia epidemiológica creciente, como ST131 en E. coli, ST258 y ST11 en Klebsiella pneumoniae, ST235 en P. aeruginosa o CC17 en Enterococcus faecium. También, el análisis del consumo de antimicrobianos debería considerar en un futuro el impacto que ejercen sobre los microorganismos considerados colonizadores y no sólo sobre los que producen infecciones. Estos microorganismos, generalmente detectados en los estudios de vigilancia de control de la infección hospitalaria, podrían ser incluso más sensibles a los incrementos del consumo de antimicrobianos. Se ha demostrado que el uso de antimicrobianos incrementa el estado de portador por microorganismos resistentes y de manera independiente que un estado de colonización precede a la infección, por lo que el estado de portador se considera como un factor de riesgo para la infección22,23. Asimismo, dada la globalización actual, se deben establecer programas integrados de monitorización de los consumos de antimicrobianos en diferentes compartimentos, incluido el que se produce en veterinaria, y el análisis de las resistencias de los microorganismos que emergen en éstos, ya que tienen influencia en las resistencias observadas en la clínica24.
A pesar de todas estas limitaciones, los datos procedentes de estos estudios merecen analizarse y pueden aportar una información relevante. En el estudio de Maortua et al7, el consumo de quinolonas se relaciona significativamente con la disminución de la sensibilidad a estos antimicrobianos en S. aureus, P. aeruginosa y E. coli, con un ajuste significativo en los 3 períodos de retardo considerados (0, uno y 2 años), lo que indica posiblemente la relación de uso con la fácil emergencia de resistencia a partir de las cepas sensibles circulantes, esencialmente por mecanismos mutacionales. Sin embargo, el consumo de cefalosporinas de tercera generación se asocia a la resistencia a este grupo de antimicrobianos de manera diferente según el microorganismo estudiado. En E. coli se produce con un retardo de casi un año, mientras que en P. aeruginosa se evidencia casi de forma inmediata. En este segundo caso, se seguiría un patrón similar al de las quinolonas e influirían igualmente los procesos mutacionales habituales en el desarrollo de la resistencia en este patógeno, mientras que en E. coli sería relevante la posible dispersión de los microorganismos resistentes o las unidades genéticas de transferencia, esencialmente plásmidos, a las que se asocian los genes causantes de esta resistencia. Es un hecho contrastado la dispersión de cepas con BLEE, que confieren resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y de los plásmidos que vehiculizan los genes blaBLEE que se ha producido en los últimos años11,25 y que podría reflejarse en los datos mostrados por estos autores.
Otro aspecto interesante del trabajo de Maortua et al7 es la realización no sólo de un análisis de relaciones simples (consumo y resistencia al mismo antibiótico) sino también de relaciones múltiples (consumo y resistencia a otros antibióticos), lo que permite analizar los posibles fenómenos de coselección o «efectos colaterales» ejercidos por un antibiótico determinado sobre la emergencia y el desarrollo de resistencia a antimicrobianos diferentes del considerado. Algunos de los hechos más significativos incluyen, entre otros, la descripción de retardos de más de 2 años entre el incremento al consumo de macrólidos-lincosamidas y la resistencia a la cloxacilina en S. aureus o del consumo de ciprofloxacina con la resistencia a cefotaxima en E. coli, lo que evidencia nuevamente el posible efecto sobre la selección de clones de SARM o de cepas con BLEE, generalmente resistentes a las quinolonas26.
Es llamativo que en estudio considerado, y a pesar del largo período de seguimiento, no se observe una disminución clara del consumo en ninguno de los antibióticos analizados, a excepción de las cefalosporinas de segunda generación, sobre todo en el área quirúrgica. En diversos trabajos se ha observado que la reducción en el consumo no siempre redunda en una disminución de las tasas de resistencia, particularmente en áreas con elevada densidad de selección. Este hecho puede deberse a la presión de colonización anteriormente aludida16 o a los fenómenos de coselección anteriormente mencionados. La disminución de un grupo de antimicrobianos suele asociarse al incremento de otros, e incluso puede tener efectos inesperados sobre la selección de nuevos microorganismos resistentes27. Este efecto se ha analizado profusamente y se ha evidenciado al aplicar las estrategias denominadas de rotación de antimicrobianos28. Asimismo, hay pruebas de que incluso con un uso racional de los antimicrobianos no necesariamente se produce una reducción de las resistencias29–31. Estas observaciones podrían estar en relación con la particular forma de fijación de los genes de resistencia en las poblaciones bacterianas, que hace que una vez que emergen las resistencias, sea muy difícil, sino imposible, su completa eliminación2,32.
Aún en el supuesto de que el estudio de las relaciones entre consumo y resistencia nos permitieran orientar las políticas de antibióticos, debemos preguntarnos qué grado de viabilidad pueden tener éstas cuando el facultativo responsable del paciente se enfrenta a infecciones complejas en el ámbito hospitalario y qué límites éticos pueden encontrarse29. En la mayor parte de los casos se dispone de apenas 3 a 4 familias de antibióticos para tratar una infección y, generalmente, la toxicidad, la actividad intrínseca o la comodidad de la posología decantan por alguno de éstos. Las intervenciones muy drásticas, como por ejemplo el «erradicar» el consumo de quinolonas en un hospital, tuvieron impactos modestos en la incidencia del SARM. Por otra parte, este proceso de «erradicación» se produjo a costa de un incremento en el empleo de otros antibióticos más tóxicos o incómodos (aminoglucósidos, eritromicina y cotrimoxazol) para los pacientes y de un incremento en las tasas de enterobacterias con BLEE, lo que puso de manifiesto el muchas veces mencionado efecto squeezing the balloon33.
Si se acepta que hay una proporción de tratamientos inapropiados o mal indicados en el hospital, es posible que no dispongamos de mucho margen de maniobra para producir efectos marcados sobre la disminución de la resistencia mediante la modificación de su consumo. No debe, sin embargo, deducirse de lo anterior que los estudios de asociación entre consumo y resistencia carezcan de interés. Profundizar en las asociaciones o en las relaciones matemáticas entre el consumo y la resistencia puede, a pesar de todo, servir de ayuda para establecer políticas de utilización de antibióticos, explicar episodios, realizar predicciones que orienten en la investigación de nuevos antimicrobianos y dirigir la investigación básica y epidemiológica mediante la incorporación de hipótesis nuevas.
Las relaciones entre el consumo y la resistencia están —qué duda cabe— pero la complejidad que determina su aparición y su desarrollo exige esfuerzos considerables en la metodología para su investigación y cautela para su interpretación, que pasa, finalmente, por un encuentro entre la investigación epidemiológica y la investigación básica.
