Desde hace unos años, el tratamiento de la hepatitis crónica C está perfectamente establecido y se basa en la combinación de interferón pegilado y ribavirina. Los resultados de los dos grandes estudios de registro para la aprobación de ambos interferones pegilados combinados con ribavirina demostraron que las tasas de respuesta virológica persistente eran superiores a los observados con interferón administrado tres veces por semana1,2. Desde la publicación de estos artículos, los esfuerzos en el tratamiento de la hepatitis crónica C han ido dirigidos a intentar mejorar los resultados ajustando las dosis de ambos fármacos y/o la duración del tratamiento, dependiendo de los factores predictivos de respuesta. Existen tres tipos de factores predictivos de respuesta, los relacionados con el virus de la hepatitis C (VHC), los relacionados con el huésped y los relacionados con el tratamiento. De todos ellos, sólo los dos últimos pueden modificarse.
El factor predictivo de respuesta más importante es el genotipo del VHC. La respuesta al tratamiento es menor en los pacientes infectados por genotipo 1 que en los infectados por genotipo 2 y 3. Con relación a los factores relacionados con el huésped, se ha observado que la edad, el origen étnico, el peso corporal y el grado de lesión histológica se relacionan con las posibilidades de obtener una respuesta virológica. Los pacientes de mayor edad, los de origen afroamericano, los pacientes con cirrosis hepática y aquéllos con obesidad o síndrome metabólico presentan menores posibilidades de conseguir una respuesta virológica persistente3,4. En cuanto al tratamiento, el factor más importante relacionado con la respuesta es la rápida eliminación del VHC durante el tratamiento. Se ha observado que su eliminación rápida durante las primeras cuatro semanas del tratamiento se asocia a una tasa más elevada de respuesta persistente, mientras que aquellos pacientes que no presentan una caída de más de dos logaritmos en los valores de ARN del VHC durante las 12 primeras semanas de tratamiento, tienen nulas o muy escasas posibilidades de conseguir una respuesta.
La existencia de dos tipos de interferón pegilado, el interferón pegilado alfa-2a y el alfa-2b, ha creado una amplia discusión sobre si la eficacia cada uno de ellos podría ser diferente. Ambos interferones pegilados son interferones alfa, pero están unidos a moléculas de polietilenglicol de distintos tamaño y configuración. El interferón pegilado alfa-2a está unido a una molécula de PEG ramificada de 40 kDa de peso molecular, mientras que el interferón pegilado alfa-2b, lo está a una molécula lineal de 12 kDa. Esta diferente estructura justifica las diferencias farmacocinéticas que existen entre ellos. El interferón pegilado alfa-2a, debido al mayor tamaño de su molécula, tiene una semivida más larga y menor acción antiviral, mientras que el alfa-2b tiene una semivida más corta y mayor acción antiviral en humanos. Sin embargo, hoy se sabe que la acción del interferón no depende de su tamaño, sino de su unión a un receptor específico de la membrana, el receptor tipo I del interferón. Al unirse el interferón a la porción extracelular del receptor, se desencadena en el citoplasma una activación de cinasas específicas (TYK-2 y JAK-1) y de las vías de transducción (STAT 1 y 2), que terminan con la trascripción de varios genes que participan en la síntesis de proteínas responsables de la respuesta celular antiviral. También el interferón induce la producción de distintas citocinas que participan en la respuesta antivírica y potencia la respuesta inmune celular específica contra las células infectadas por el virus.
Existen diversos estudios clínicos que comparan ambos interferones en pacientes con hepatitis crónica C similares al publicado por Márquez-Peiró et al5, incluso algunos metaanálisis6-12. La mayoría de estos estudios son análisis retrospectivos, no aleatorizados e incluyen un número relativamente bajo de pacientes con hepatitis crónica C infectados por distintos genotipos y no tratados previamente. Además de ser heterogéneos en cuanto a las características demográficas, la mayoría de ellos están publicados en forma de resúmenes y muy pocos ofrecen datos de respuesta virológica persistente. En el momento actual sólo existen dos estudios aleatorizados: uno en pacientes infectados por genotipo 1 publicado en Journal of Hepatology por Silva et al8 que incluye 36 enfermos aleatorizados que recibieron interferón pegilado alfa-2a o alfa-2b durante 8 semanas y cuyos resultados a final de este período ofrecen una mejor respuesta para el interferón pegilado alfa-2b con una respuesta virológica del 72% frente al 44%; y el estudio publicado por Di Bisceglie et al9, también aleatorizado, que incluye 380 pacientes infectados por genotipo 1 y alta carga viral y sólo ofrece resultados a 12 semanas. Este estudio muestra tasas similares de respuesta a las 12 semanas (66% frente a 63%) con ambos interferones pegilados. También existen estudios, algunos de ellos realizados en España, con datos de respuesta virológica sostenida (RVS) que muestran una cierta superioridad del interferón pegilado alfa-2b frente al alfa-2a. Sin embargo, debido a las limitaciones del diseño, los resultados no son concluyentes11,12.
Además del tipo de interferón pegilado, otro factor importante es la forma de dosificarlo. El interferón alfa-2b se administra según el peso corporal y la dosis recomendada es de 1,5 μg/kg de peso/semana, mientras que la dosis del interferón pegilado alfa-2a es, independientemente del peso corporal, de 180 μg por semana. La necesidad de ajustar la dosis por peso del paciente ha sido motivo de discusión, sobre todo en el caso del interferón pegilado alfa-2a, que utiliza una dosis fija para todos los pacientes. Los que son obesos presentan una peor respuesta clínica en comparación con los pacientes sin sobrepeso y, probablemente, esta peor respuesta al interferón está influida por otros factores, más allá de simples factores farmacocinéticos como la esteatosis y la resistencia a la insulina. Un estudio reciente todavía no finalizado demuestra que la administración de una dosis doble, 360 μg/semana, de interferón pegilado alfa-2a en pacientes naïve infectados por genotipo 1 proporciona una mejor respuesta virológica precoz a las 12 semanas (71%) que una dosis fija de 180 μg a la semana (55%)13. Actualmente, existe un estudio importante con más de 3.000 pacientes infectados por genotipo 1 que compara la eficacia de una dosis individualizada de interferón pegilado alfa-2b dependiendo del peso corporal frente a una dosis fija de interferón pegilado alfa-2a. Los resultados de este estudio, que se prevén para el año 2008, permitirán conocer si un interferón pegilado es más eficaz que el otro y si debe dosificarse de acuerdo al peso corporal del paciente.
Finalmente, otro factor importante es la dosis de ribavirina. Este fármaco se administra por vía oral, dependiendo del peso corporal (1.000 mg para sujetos de menos de 75 kg y 1.200 mg para sujetos de 75 kg o más si están infectados por genotipo 1, y 800 mg para los pacientes infectados por genotipo 2 y 3). La dosis de ribavirina es importante, ya que se ha observado que dosis bajas se asocian a una mayor posibilidad de recaídas y, por lo tanto, a una respuesta virológica persistente más baja. Un estudio reciente realizado en EE.UU., denominado WIN-R14, muestra que ajustar la dosis de ribavirina al peso corporal proporciona una tasa más elevada de respuesta virológica persistente y esto es especialmente importante en pacientes infectados por genotipo 2 y 3 que negativizan el virus rápidamente con el tratamiento que son ARN-VHC negativo a las 4 semanas y que pueden beneficiarse de tratamientos más cortos de 12-16 semanas de duración con una RVS similar a la observada cuando reciben tratamiento durante 24 semanas.
En resumen, existen datos evidentes que demuestran que los dos interferones pegilados alfa-2a y alfa-2b son diferentes. Sin embargo, es incierto si estas diferencias afectan a la eficacia clínica. Solamente la comparación de ambos fármacos en un estudio aleatorizado con una población de pacientes con hepatitis crónica C homogénea y bien caracterizada podrá contestar científicamente si existen diferencias en eficacia (RVS), seguridad y tolerancia.
