Introducción
Tuberculosis multirresistente (TBMR), es la enfermedad producida por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistente como mínimo a isoniazida y rifampicina; al aparecer resistencia a los dos principales fármacos del tratamiento estándar de la tuberculosis el fracaso de este tipo de tratamiento es inevitable 1.
Durante la última década la TBMR surgió como un importante problema global. La pandemia de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/sida potenció esta emergencia a través de la diseminación de la enfermedad entre los pacientes inmunodeficientes institucionalizados 2-4. Argentina fue identificada a mediados de 1990 como una zona de alta incidencia de TBMR 5. En ese tiempo, la TBMR inicial en el país fue potenciada por los brotes nosocomiales relacionados al sida, el más importante de los cuales se originó en el Hospital Muñiz 6-9.
Ubicado en la ciudad de Buenos Aires, dicho hospital es un importante centro de referencia del país para enfermedades infecciosas en general y tuberculosis en particular. Durante la década de 1990 el hospital sufrió el mayor brote de TBMR asociado al sida en Argentina, diagnosticándose 736 casos entre 1991-2000 8. La denominada cepa "M", resistente a 6 fármacos, fue hallada en 70 de 80 casos de TBMR relacionada al sida investigados entre 1992 y 1995 mediante polimorfismo de restricción (RFLP) IS611 9.
A partir de 1995 fueron implementadas progresivamente medidas administrativas, de ingeniería y de protección respiratoria personal, siguiendo las para ese momento recientemente editadas (1994) normas de control de la diseminación nosocomial de la tuberculosis editadas por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 10 y posteriormente las de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 11.
El objetivo del presente trabajo es analizar en el período comprendido entre el 1/1/1995 y el 31/12/2002 el impacto que tuvieron las medidas de control adoptadas sobre la evolución de la epidemia nosocomial de TBMR asociada al sida.
Métodos
La información utilizada se obtuvo mediante el cruce de datos entre tres fuentes independientes: a) el Laboratorio de Bacteriología de la Tuberculosis A. Cetrángolo; b) el Comité de Control de Infecciones, y c) la División Estadísticas y Archivo Central de historias clínicas del hospital.
La determinación de seropositividad al VIH se efectuó por análisis de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), confirmado por Western blot. El diagnóstico de TBMR fue hecho a través del método de las proporciones de Canetti, Rist y Grosset 12. Aun cuando a partir de 1996 se implementó la tecnología radiométrica (BACTEC 460-TB®), se continuó efectuando el cultivo y antibiograma en medio sólido para todas las muestras como estándar de referencia para el diagnóstico de TBMR.
Las medidas implementadas para el control de la epidemia de TBMR/sida fueron:
1. Construcción o adecuación de habitaciones en las salas que internaban pacientes con sida para aislar los enfermos con baciloscopia positiva hasta conocer la existencia o no de multirresistencia. En 1996 se dispuso de 9 habitaciones individuales de aislamiento con filtros HEPA (high eficciency particulate air-filtration) portátiles y doble puerta de ingreso, y a partir de 1997, 16.
2. Remodelación de un pabellón en desuso para la internación de los casos confirmados de TBMR/sida con una dotación de 17 camas, inaugurado en agosto de 1995 con un sistema de filtrado HEPA central con presión negativa.
3. Diagnóstico precoz y aislamiento de los pacientes bacilíferos con sida a través de la baciloscopia al ingreso a los pacientes sintomáticos respiratorios (desde 1996).
4. Caracterización de los aislamientos de M. tuberculosis multirresistentes en aproximadamente 2 semanas con la utilización del método radiométrico (BACTEC 460-TB®, Becton-Dickinson) a partir de 1996.
5. Provisión efectiva y continuada de fármacos de segunda línea para el tratamiento de los enfermos a partir de 1997.
6. A partir de 1996 se implementó la protección respiratoria del personal de salud con respiradores N-95 10,11 y utilización de máscaras quirúrgicas en los enfermos cuando resultase apropiado.
Para evaluar la eficacia de las medidas de control terminadas de implementar en 1997 se tomaron como parámetros: a) casos de TBMR/sida internados en el hospital desde el comienzo de la epidemia; b) comparativa de las internaciones y defunciones por tuberculosis sensible y TBMR en pacientes con sida desde 1995; c) total de internados y defunciones (todos los diagnósticos) en las salas de internamiento de sida del hospital desde 1995, y d) mediana (con percentiles 25 y 75) del recuento de linfocitos T CD4+ de los pacientes internados en las salas de sida como marcador subrogante del estado inmunológico de la población susceptible.
La significación estadística de las tendencias de los distintos gráficos fue estimada a través del test para las tendencias de la chi cuadrado (x 2), tomándose como significativos aquellos valores de p < 0,05. Para el análisis estadístico se empleó el software Epi Info 6.0®*13.
Resultados
A partir de 1994 comenzó a observarse en el Hospital Muñiz un inusual número de pacientes internados con sida y tuberculosis que fallecían rápidamente (dentro de los 30 días de su admisión) sin mostrar respuesta al tratamiento estándar antituberculoso. A posteriori de su fallecimiento eran recibidos los informes de multirresistencia bacilar elaborados por el método de las proporciones. El primer paciente con TBMR/sida fue rastreado retrospectivamente al año 1991. Los casos comienzan a acumularse y describen una curva epidémica que se muestra en la figura 1.
Figura 1. Casos de TBMR/sida diagnosticados en el Hospital F.J. Muñiz, 1992-2002.
A mediados de 1994 se delineó el plan de acción detallado en métodos para combatir el brote de TBMR asociado al sida que venía registrándose en el hospital y que logró funcionar a pleno durante 1997.
Previo a la implementación en el hospital de las medidas de control, no existía ningún tipo de aislamiento respiratorio, el personal de salud no utilizaba protección respiratoria o a lo sumo máscaras quirúrgicas. Los pacientes podían deambular por el hospital sin utilizar protección respiratoria, los resultados de baciloscopia de los pacientes ingresados demoraban entre 2 y 5 días, el antibiograma se efectuaba por el método de las proporciones en medio sólido, demorando entre 45 y 60 días la obtención de resultados, la provisión de fármacos de segunda línea para el tratamiento de los casos de TBMR era escasa e intermitente.
Durante el período estudiado (1995-2002) se internaron 5.008 pacientes con diagnóstico de tuberculosis asociada al sida y 731 con TBMR/sida, observándose una disminución del 33,9% en los primeros y del 80,5% en los segundos. La tendencia de ambas curvas y su significación estadística puede observarse en la figura 2.
Figura 2. Pacientes internados por tuberculosis/sida y por TBMR/sida, Hospital F.J. Muñiz, 1995-2002. (Prueba de la x2 para la tendencia de una curva respecto de la otra = 70,9; p < 0,0001.)
A su vez, fallecían luego del ingreso por tuberculosis/ sida y TBMR/sida en 1995, respectivamente, 27,1 y 52,3%; en tanto que en 2002 lo hicieron 19,2 y 27,5%. La tendencia de las curvas de fallecidos en ambos grupos y su significación estadística se observan en la figura 3.
Figura 3. Pacientes internados fallecidos por tuberculosis/sida y TBMR/sida, 1995-2002. (Prueba de la x2 para la tendencia de una curva respecto de la otra = 41,8; p < 0,0001.)
La edad promedio de los 731 casos nuevos asistidos en el hospital (1995-2002) fue de 31,4 años (rango: 19-57 años) y 485 fueron varones (66,3%).
El cribado baciloscópico de los sintomáticos respiratorios al ingreso permitió detectar desde su implementación en 1996, 2.694 pacientes tuberculosos con sida y baciloscopia positiva (63,4% de los casos tuberculosis/sida ingresados). En el mismo lapso se diagnosticaron 582 casos nuevos de TBMR/sida (13,7% de los casos tuberculosis/sida internados). Fueron derivados al hospital con diagnóstico confirmado de multirresistencia 159 enfermos (27,3% de los casos de TBMR/sida), que ingresaron directamente a la sala de aislamiento para TBMR/sida. El resto de los casos se diagnosticó intramuros.
En la tabla 1 se exponen los casos nuevos anuales de TBMR/sida diagnosticados en el hospital, ya sea provenientes de habitaciones de aislamiento o no y los derivados de otros centros (que ingresaban directamente a la sala de aislamiento para TBMR/sida).
Los esquemas terapéuticos para una forma de tuberculosis epidémica provocada mayoritariamente por la denominada cepa "M", resistente a isonazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina y kanamicina, incluyeron habitualmente 4 fármacos de segunda línea como cicloserina, etionamida, ácido p-aminosalicílico (PAS) y 5-fluoroquinolonas (ciprofloxacino u ofloxacino), la capreomicina es de difícil obtención en Argentina.
Respecto de la aparición de casos de tuberculosis entre el personal de salud del hospital (un promedio de 1.017 personas para el período 1995-2002), fueron detectados 14 casos, seis de ellos con TBMR. El año en que se registró un mayor número de casos fue 1997 (cuatro: dos tuberculosis sensibles y dos TBMR).
En relación al sida en general, entre 1995-2002 se internaron 10.497 pacientes incluyendo ese diagnóstico, con 1.719 fallecimientos después de su ingreso. La mortalidad descendió del 20,9% en 1995 al 13,6% en 2002. La tendencia de ambas curvas puede observarse en la figura 4.
Figura 4. Pacientes internados y pacientes fallecidos en las salas de sida del Hospital F.J. Muñiz, 1995-2002. (Prueba de la x2 para la tendencia de una curva respecto de la otra = 48,9; p < 0,0001.)
La mediana del recuento de linfocitos T CD4+ de los pacientes ingresados entre 1996 (año en que comenzó a utilizarse la citometría de flujo) y 2002 se mantuvo estable, con un valor de 27,5 a 39/μl (percentil 25 de 4,5 a 10,5 y percentil 75 de 93,5 a 135,5).
Discusión
La TBMR representa una pesada carga para el sistema de salud, dado el elevado coste y la duración de su tratamiento, siendo las posibilidades de curación inferiores en relación a la tuberculosis sensible a los fármacos. El riesgo de enfermar por tuberculosis, una vez infectada una persona inmunocompetente, es del 10% a lo largo de su vida, concentrado especialmente en los 2 años siguientes a la infección, en los pacientes VIH positivos ese riesgo se eleva al 8-10% por año. Las epidemias nosocomiales de TBMR relacionadas al sida constituyen un problema sanitario de inusitada gravedad en términos de costes de vidas y recursos económicos 14-16.
La TBMR en Argentina estuvo fuertemente influenciada en la primera mitad de la década pasada por los brotes nosocomiales asociados al sida, lo que la convirtió en uno de los denominados hot spots o sitios de alta prevalencia (4,6% en 1996) de esta forma de tuberculosis. Merced al mejor control de estos brotes, se observó un descenso de la TBMR en el país, reflejado por una nueva encuesta realizada en 1999 que mostró una prevalencia de 1,8% 17.
Las primeras publicaciones sobre el brote del Hospital Muñiz se remontan a 1996 18,19 describiendo una mortalidad superior al 70% de los pacientes, relacionada sobre todo con la imposibilidad de obtener un diagnóstico más temprano de multirresistencia y la falta de medicación de segunda línea para el tratamiento de estos pacientes, afectados por una cepa de brote denominada "M", resistente a 6 fármacos 9. Hasta el comienzo de la aplicación de medidas de control, convivían en salas generales del hospital pacientes con tuberculosis bacilífera, muchos de ellos casos crónicos derivados por falta de respuesta terapéutica y en los que la multirresistencia es altamente probable, con enfermos de otras patologías, entre ellas el sida. Agregada a esta situación el personal de salud tenía escasa conciencia del riesgo que soportaba, no adoptando en consecuencia medidas de protección.
El hospital Muñiz ha sido el nosocomio que, en Argentina, soportó la mayor epidemia de TBMR asociada al sida. Situación inédita en Argentina, fue detectada en 1994, y siguiendo normativas internacionales, se estableció por consenso un plan de acción para combatirla empleando medidas administrativas, de ingeniería y protección respiratoria personal, que pudieron aplicarse paulatinamente en razón de dificultades presupuestarias y burocráticas.
A partir de 1997 se aplicaron las medidas de control tanto como fue posible: detección al ingreso de los pacientes bacilíferos coinfectados con VIH por cribado baciloscópico, su aislamiento en habitaciones individuales con filtrado de aire en las salas de internamiento de sida del hospital, el diagnóstico de la multirresistencia a través del método radiométrico y al confirmarse la misma el aislamiento de los casos en la unidad de TBMR/sida. El tratamiento con fármacos antituberculosos de segunda línea sólo lograba un éxito parcial en la supervivencia, inferior a un año desde el diagnóstico, debido a la inmunodepresión.
Con el advenimiento de los tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA) en 1997, se consiguió una importante mejoría en la supervivencia de los pacientes ambulatorios y con buena adherencia 20.
La aparición de casos de TBMR/sida diagnosticados en el hospital disminuyó sensiblemente a partir de 1998, como muestra la figura 1, persistiendo un remanente de enfermos hasta la actualidad. Hay que tener en cuenta que el origen de estos es mixto: algunos de transmisión en el hospital y otros provenientes de derivaciones de otros hospitales. Como muestra la tabla 1, la proporción de pacientes derivados creció desde el 18,2% en 1996 al 48,3% en 2002, con una consecuente disminución de casos propios. Esto expresa el progresivo control de la epidemia intrahospitalaria, y la continuidad del hospital como centro de referencia de la patología en cuestión.
La utilización de las habitaciones de aislamiento fue muy reducida en 1996 dado que se disponía de 9 camas. A partir de 1997, con 16 habitaciones de aislamiento, su utilización creció progresivamente: desde 2000, más del 80% de los casos originados en el hospital estuvieron alojados en ellas. El cribado baciloscópico al ingreso de los pacientes proveyó la mayoría de los casos allí alojados, aunque también lo estuvieron los pacientes confirmados como multirresistentes cuando la sala de aislamiento estuvo completa.
Toda epidemia tiende a decrecer naturalmente en la medida que la población susceptible se va agotando. También coincidió el retroceso de la epidemia con la introducción del TARGA en Argentina. En este trabajo se han tenido en cuenta determinadas variables en orden a intentar establecer una posible relación causal entre las medidas de control adoptadas y la evolución de la epidemia nosocomial de TBMR/sida. En la figura 2 se compara la tendencia de internamiento por tuberculosis en pacientes con sida con la curva epidémica de TBMR/sida observándose una disminución estadísticamente significativa de la segunda respecto de la primera. También la tendencia de la mortalidad comparada entre ambas poblaciones (fig. 3) muestra una significativa reducción a favor de los casos de TBMR/sida, seguramente condicionada por el diagnóstico precoz y el tratamiento eficaz de los pacientes con fármacos de segunda línea.
La figura 4 muestra la tendencia de internamientos y fallecimientos de pacientes en las salas de sida del hospital, observándose el incremento global de los internamientos, con disminución de la mortalidad. Es decir, la población susceptible (pacientes con sida) se ha incrementado a lo largo del tiempo, con una significativa disminución en su mortalidad, probablemente asociada a una mejoría en el tratamiento de las comorbilidades del sida.
El nivel inmunológico de los pacientes internados (población susceptible) medido a través de la mediana del recuento de linfocitos T CD4+ se mantuvo establemente bajo, en el orden de los 30/μl, pese a la utilización cada vez mayor del TARGA en Argentina desde 1997. Este es un fenómeno relacionado con factores sociales, económicos y culturales de la población asistida que hacen que requieran asistencia hospitalaria en estados avanzados de su enfermedad por VIH/sida y que sean habitualmente diagnosticados como tales por enfermedades marcadoras. Además la baja adherencia a los tratamientos antirretrovirales en aquellos pacientes diagnosticados y tratados que requieren internamiento explica su falta de eficacia evidenciada por el bajo recuento de linfocitos T CD4+. Muy distinta es la situación de los pacientes VIH/sida bajo asistencia médica y TARGA con adecuada adherencia que se asisten ambulatoriamente, en quienes el promedio de linfocitos T CD4+ supera los 200/μl según los registros del laboratorio de citometría de flujo.
Una consecuencia indeseada de las epidemias nosocomiales de TBMR/sida es la transmisión de cepas multirresistentes a inmunocompetentes (contactos estrechos, trabajadores de la salud, otros pacientes e inclusive a personas sin relación con enfermos u hospitales). En un estudio sobre TBMR en pacientes VIH negativos a lo largo de 10 años (1991 a 2000) hallamos un importante incremento en la proporción de TBMR inicial entre dicha población. En aquellos casos que pudieron ser investigados mediante el RFLP (62%), se detectó la cepa "M" en el 48,9% 8.
Específicamente en los trabajadores de la salud del hospital, la transmisión de la TBMR evidenció los fallos iniciales de la bioseguridad, coincidiendo la mayor cantidad de enfermos con el pico de la epidemia.
Como conclusión, se debe considerar que el Hospital F.J. Muñiz ha padecido una epidemia de TBMR/sida de proporciones inusitadas para nuestro país. Frente a dicho suceso, se diseñó por consenso un plan de acción de acuerdo a normativas internacionales y a la opinión de expertos locales, cuya aplicación demoró en implementarse no menos de 2 años.
A través del estudio de una serie de variables relacionadas con fuentes de infección, población susceptible y grado de inmunodepresión de la misma llegamos a la conclusión que las medidas de control adoptadas frente a la epidemia de TBMR/sida han sido suficientemente eficaces como para torcer la curva de la epidemia reduciéndola a una baja incidencia de casos aunque no han logrado su extinción completa.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Dra. Dorotea Baiges por su gentil colaboración al proveernos los registros de citometría de flujo del Laboratorio Central del Hospital F.J. Muñiz.
Correspondencia: Dr. D.J. Palmero.
N. Videla 559 (1424) Buenos Aires. Argentina.
Correo electrónico: djpalmero@intramed.net
Manuscrito recibido el 24-8-2004; aceptado el 27-5-2005.
