Estudiar las características clínicas y epidemiológicas de 43casos de hepatitis aguda, 5casos de hepatitis fulminante y uno de hepatitis crónica causados por el virus de la hepatitisE (VHE), detectados en un periodo de 7años.
PacientesCuarenta y nueve (35varones y 14mujeres) pacientes atendidos entre 2004 y 2011 en el Hospital Ramón y Cajal, en la Comunidad de Madrid. El diagnóstico se realizó por detección de anticuerpos IgG e IgM anti-VHE y ARN VHE en suero. Se consideró el diagnóstico de hepatitisE aguda cuando el paciente presentaba un cuadro clínico compatible con hepatitis aguda y se detectó IgM anti-VHE y/o ARN VHE en suero; la hepatitisE crónica se definió por la presencia de ARN del VHE en suero por un periodo de tiempo mayor de 6meses, y el fallo hepático fulminanteE cuando se observó un deterioro severo de la función hepática asociado encefalopatía en presencia de IgM anti-VHE y/o ARN VHE en suero.
ResultadosLa edad media fue de 46,67 y 49,6años en los enfermos con hepatitis aguda y fulminante, respectivamente. Entre los antecedentes epidemiológicos, 13referían viaje a zonas endémicas, 4tenían contacto con animales, 4tenían esteatosis hepática relacionada con consumo de alcohol, 3consumían regularmente productos de herbolario y 2bebían agua de arroyos.
DiscusiónEl VHE origina hepatitis aguda autolimitada, aunque el 36,73% requirieron hospitalización. Sin embargo, el 10,2% comenzaron con hepatitis fulminante, necesitando trasplante hepático. La hepatitisE crónica es excepcional en inmunocompetentes. El aumento de incidencia es debido a la mayor facilidad de diagnóstico en estos últimos años.
To study the clinical and epidemiological profiles of in 43cases of acute hepatitis, 5cases of fulminant hepatitis, and one of chronic hepatitis due to hepatitis E virus (HEV), detected over a 7-year period.
PatientsForty-nine individuals (33male and 10female) treated between 2004 and 2011 in the Hospital Ramón y Cajal (Comunidad de Madrid, Spain). The diagnosis was made by the detection of IgG and IgM anti-HEV and RNA HEV in serum samples. Acute hepatitisE was defined by the presence of IgM anti-HEV and/or RNA HEV in serum, and chronic hepatitisE if the ARN was detectable more than 6months. Fulminant hepatitisE was diagnosed if encephalopathy was observed in addition to IgM anti-HEV and/or RNA HEV in serum.
ResultsThe median age was 46.67 and 49.6years in acute hepatitisE and fulminant hepatitisE, respectively. The risk factors recorded were travel to endemic areas in 13patients, 4were in contact with animals, 4suffered from hepatic steatosis due to alcohol consumption, 3consumed uncontrolled foods, and 2drank water from streams.
DiscussionHEV is the cause of acute self-limited hepatitis, although 36.73% of the studied cases had to be hospitalised. However a small number of patients, 10.2%, had fulminant hepatitis requiring liver transplant. Chronic hepatitisE is very infrequent in immunocompetent individuals. The increase in incidence of hepatitisE is due to the introduction of better diagnostic tests in recent years.
El virus de la hepatitis E (VHE) es la principal causa de hepatitis aguda epidémica en países subdesarrollados, y se calcula que aproximadamente un tercio de la población mundial se ha infectado con este virus1. Sin embargo, la situación epidemiológica en países industrializados es completamente distinta. También en estos países se han comunicado casos autóctonos de hepatitis agudas, crónicas e incluso fulminantes producidas por el VHE aunque en un número de casos no muy elevado. Está comprobado que el VHE circula en nuestro país2, y la escasa incidencia de cuadros clínicos es debida a las buenas condiciones higiénicas y a una adecuada estructura sanitaria. La prevalencia de anticuerpos específicos de tipo IgG (IgG anti-VHE) en España varía según el tipo de población que se estudie; así, se ha detectado un 0,6% en individuos sin ningún factor de riesgo3, un 18,6% en trabajadores de granjas porcinas4 y un 10,11% en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)5. Otras características de la epidemiología en países industrializados son que afecta a personas de edad más avanzada, predominantemente hombres, y que la vía de transmisión, generalmente, es desconocida.
Su prevalencia varía según la región geográfica estudiada; en este sentido, en Cataluña se ha encontrado una prevalencia muy alta (7,3%)6, en contraste con otras áreas de España, como por ejemplo Madrid y Valencia (2,8 y 4%, respectivamente)7,8. Una posible explicación a este hecho puede ser por la proximidad geográfica de Cataluña al sur de Francia, ya que esta zona es hiperendémica para el VHE, con una prevalencia muy elevada (52%) de IgG anti-VHE en donantes de sangre9.
El diagnóstico se realiza mediante la detección de anticuerpos IgG e IgM anti-VHE por métodos inmunoenzimáticos en sangre y presencia de ARN del VHE en sangre o heces por PCR. Se reconocen 4genotipos de VHE, y el genotipo3 es el responsable de la casi totalidad de los casos que ocurren en los países industrializados.
La manifestación clínica más frecuente es la hepatitis aguda autolimitada, con una duración aproximada de 4 a 6semanas, con concentraciones séricas de bilirrubina y transaminasas elevadas. Algunos pacientes requieren hospitalización, pero la mayoría reciben el alta con cuidados domiciliarios después de haber sido atendidos en el servicio de urgencias o por el médico de atención primaria. Sin embargo, pueden producirse cuadros clínicos muy severos con fallo hepático que requiere trasplante de hígado10.
El objetivo de este estudio es describir las manifestaciones clínicas y los aspectos epidemiológicos más importantes en 49casos de hepatitisE atendidos en nuestro hospital en Madrid (España) durante un periodo de 7años (2004-2011).
Materiales y métodosDesde 2004 hasta 2011 hemos estudiado 49pacientes diagnosticados de hepatitisE y atendidos en los servicios de urgencias, enfermedades infecciosas y gastroenterología del hospital Ramón y Cajal (Madrid) a partir de aquellos con diagnóstico de hepatitis aguda, crónica o fulminante.
El diagnóstico de hepatitisE se realizó por detección en sangre de anticuerpos IgG y/o IgM anti-VHE mediante enzimoinmunoanálisis (Bioelisa HEV IgG y Bioelisa IgM, Biokit, Barcelona, España), confirmándose posteriormente los resultados positivos mediante Western blot (RecomBlot HEV IgG/IgM; Mikrogen, Martinsried, Alemania). En 32sueros se pudo continuar el estudio para detectar ARN VHE por PCR no comercial en suero11. En 17pacientes no se pudo realizar la detección de ARN VHE por haberse agotado la muestra de sangre. Todas las muestras ARN VHE positivas fueron secuenciadas (ABIPRISM310). El alineamiento de las secuencias se realizó mediante ClustalW, y para el análisis de las secuencias se utilizó el programa Lasergene Seqman. No se recogieron heces de los pacientes. Se consideró el diagnóstico de hepatitisE aguda cuando el paciente presentaba un cuadro clínico compatible con hepatitis aguda y se detectó IgM anti-VHE y/o ARN VHE en suero. La hepatitisE crónica se definió por la presencia de ARN VHE en suero por un periodo de tiempo mayor de 6meses acompañado de un aumento de los valores de transaminasas. Se diagnosticó fallo hepático fulminanteE (FHF) cuando se observó un deterioro severo de la función hepática asociado a encefalopatía en presencia de IgM anti-VHE y/o ARN VHE en suero.
El protocolo de este estudio incluyó la recogida de las siguientes variables en el momento del diagnóstico de la hepatitisE: sexo, edad, factores de riesgo (viajes a zonas endémicas, consumo de alimentos no controlados, contacto con animales y/o consumo de alcohol), observación domiciliaria o ingreso hospitalario, pruebas hepáticas habituales (concentraciones séricas de bilirrubina, alanina y aspartato aminotransferasas, actividad de protrombina y tiempo de cefalina, concentración plasmática de fibrinógeno) y valoración de la coinfección por otros virus hepatotropos (VHA, VHB, VHC, CMV, VEB).
La detección de marcadores serológicos de hepatitis víricas diferentes a hepatitisE se realizó en la primera muestra de sangre obtenida en el hospital con el sistema automático AXSYM y más tarde con Architect (Abbott Diagnostics, Chicago, EE.UU.). Los marcadores estudiados fueron los siguientes: antígeno de superficie del virus de la hepatitisB (VHB), anticuerpos frente al antígeno del core del VHB, anticuerpos frente al virus de la hepatitisC (VHC), anticuerpos IgG e IgM frente al virus de la hepatitisA (VHA), anticuerpos IgG e IgM frente al citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (VEB). Se evaluaron también, mediante PCR a tiempo real (Taqman, Roche Diagnostics, Plesanton, EE.UU.), el ADN del VHB y el ARN del VHC en enfermos con antígeno de superficie del VHB o anticuerpos frente a VHC positivos, respectivamente. Se determinó la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA, ASMA, AMA, LKM) en casos seleccionados. Únicamente se realizó biopsia hepática en el paciente con sospecha de hepatitis crónica.
Los valores de las distintas variables cuantitativas se expresan como mediana o como número absoluto (porcentaje), según proceda.
ResultadosLa muestra está constituida por 49enfermos (35varones y 14mujeres) (tabla 1). Cuarenta y tres pacientes (33varones y 10mujeres) presentaban un cuadro clínico compatible con hepatitis aguda; en un paciente varón se diagnosticó hepatitisE crónica y 5 (4mujeres y un varón) comenzaron con fallo hepático fulminante, requiriendo 4 de ellos trasplante hepático (tabla 1).
Características de las hepatitis agudas, fulminantes y crónicas por virus de la hepatitisE
| Hepatitis aguda | Hepatitis fulminante | Hepatitis crónica | |
| Casos | 43 | 5 | 1 |
| Edad (años) (mediana, rango) | 46,5 (17-80) | 49,6 (36-78) | 72 |
| Sexo (V/M) | 33/10 | 1/4 | 1/0 |
| Factores de riesgo | |||
| Viaje | 13 | 0 | 0 |
| Contacto con animales | 4 | 0 | 0 |
| Alimentos y agua no tratados | 5 | 0 | 0 |
| Inmigrante | 3 | 0 | 0 |
| Alcohol | 2 | 2 | 0 |
| No refiere | 16 | 3 | 1 |
| Bilirrubina (UI/l) (mediana, rango) | 7,71 (0,4-27,5) | 11,25 (1,9-26,0) | 25 |
| ALT (UI/l) (mediana, rango) | 1.363,09 (141-4148) | 2.050,75 (1.426-2.820) | 1.118 |
| AST (UI/l) (mediana, rango) | 976,18 (45-4.950) | 1.398,1 (387-2.429) | 1.122 |
| IgM anti-VHE (n, %) | 43 (100) | 5 (100) | 1 (100) |
| IgG anti-VHE (n, %) | 43 (100) | 100 | 100 |
| ARN VHE (n, %) | 5 (19,23) | 5 (100) | 1 (100) |
| Coinfección por virus hepatotropos | Sí | No | No |
| VHA | 2 | ||
| VHB | 4 | ||
| VHC | 6 | ||
| VIH | 1 | ||
La edad media de los enfermos con hepatitis aguda fue de 46,7años, y de 49,6años en los que comenzaron con hepatitis fulminante. El único paciente con hepatitis crónica tenía 72años.
Entre los antecedentes epidemiológicos de interés, 13de ellos referían viaje a zonas endémicas (India, Nepal, Egipto, Angola, Ecuador, Brasil, República Dominicana, Marruecos, Cuba y Perú), 4tenían contacto con animales (carnicero, matarife, veterinaria y montar a caballo regularmente), 3consumían regularmente productos de herbolario y 2bebían agua de arroyos. Los 27pacientes restantes no referían actividades ni tenían factores de riesgo epidemiológicos relacionados con la infección por VHE. Se descartó el embarazo en las mujeres en edad fértil.
Las concentraciones séricas de bilirrubina, ALT y AST se muestran en la tabla 1.
Es de señalar que en todos los pacientes incluidos en el presente estudio se detectaron conjuntamente IgG e IgM anti-VHE. El ARN VHE se estudió en 32muestras de suero, resultando positivo en 11 (34,38%). En 26 de los 43pacientes con hepatitis aguda fue posible el estudio del ARN VHE, resultando positivo en 5 (19,28%). En todos los enfermos con hepatitis fulminante y en el caso de hepatitis crónica se detectó ARN VHE en la primera muestra de sangre obtenida al ingreso. El genotipo encontrado en todas las muestras fue el 3f.
Doce enfermos presentaban coinfección con otros virus hepatotropos: en 2 de ellos se diagnosticó concomitantemente infección aguda por el VHA, 6 tenían una infección crónica por VHC y 4 padecían hepatitis crónica B. Los valores de bilirrubina, ALT y AST en estos pacientes no mostraron ninguna diferencia significativa con los encontrados en pacientes no coinfectados con otros virus hepatotropos. Un paciente estaba infectado por el VIH y recibía tratamiento con antirretrovirales. En 2 de los 5pacientes con hepatitis fulminante se evidenció esteatosis hepática en relación con el consumo de alcohol.
En la biopsia hepática realizada en el caso de sospecha de hepatitis crónica E se observaron alteraciones histológicas de hepatitis crónica con signos moderados de actividad necroinflamatoria y fibrosis grado iii/iv (METAVIR score).
DiscusiónEl VHE puede causar un amplio rango de síntomas clínicos hepáticos tanto en los países endémicos como en los no endémicos. El VHE genotipo3 es característico de los países no endémicos y el único aislado de casos autóctonos en nuestro país.
Se ha confirmado que la prevalencia de la infección por VHE no ha aumentado en estos últimos años en España a pesar de los viajes frecuentes o la inmigración12. Esto puede ser debido a la buena infraestructura sanitaria de nuestro país. Sin embargo, el aumento de incidencia es debido al mejor conocimiento de la enfermedad y a la facilidad de diagnóstico en estos últimos años en la mayoría de los hospitales.
El contacto con animales es un factor de riesgo comprobado porque la infección por VHE genotipo3 se considera una zoonosis que afecta a la cabaña porcina pero también a otros animales13. En nuestro estudio encontramos este antecedente en 4individuos. Llama la atención que entre los factores epidemiológicos considerados, 3individuos consumían regularmente productos de herbolario a granel sin controlar y 3bebían usualmente agua de arroyos. No se ha podido realizar una investigación epidemiológica, pero la adquisición del VHE pudo producirse a través de estos productos. Es importante considerar que en España el consumo de carne y productos derivados de cerdo está muy extendido y pudo ser la vía de transmisión en los casos en los que no se encontró ningún otro factor de riesgo conocido. En 4pacientes el consumo de alcohol facilitó la aparición de la sintomatología hepática porque la esteatosis o fibrosis hepática condicionó una respuesta más severa del huésped. Este hecho ha sido confirmado por otros autores previamente, y la esteatosis hepática se considera en la actualidad como un factor de riesgo14.
La mayoría de las infecciones producidas por el VHE genotipo3 son asintomáticas o anictéricas, lo que explica la alta tasa de anticuerpos IgG anti-VHE encontrada en la población general y la escasa incidencia de enfermedad hepática clínica diagnosticada en España15. Sin embargo, en algunos individuos la infección por VHE puede desembocar en fallo hepático fulminante y requerir trasplante hepático. En nuestro estudio, 5/49 casos evolucionaron a hepatitis fulminante. Sin embargo, hay que considerar que esta tasa tan alta experimenta un sesgo de selección-derivación a un centro terciario.
De los 5individuos con cuadro clínico de hepatitis fulminante, 3de ellos (2mujeres y un varón) requirieron trasplante de hígado. Dos de estos pacientes (una mujer y un varón) tenían esteatosis hepática por consumo de alcohol; una mujer con hepatitis fulminante estaba tomando anticonceptivos durante un periodo de tiempo muy prolongado, y este ha sido considerado un factor predisponente16; esta paciente fue la única que no requirió trasplante porque la evolución fue satisfactoria. No se detectó ningún antecedente de riesgo para la infección por VHE en los otros pacientes con fallo hepático fulminante.
Hay que señalar que en un paciente inmunocompetente la hepatitisE aguda en el plazo de año y medio evolucionó a hepatopatíaE crónica, con fibrosis grado iii/iv en la biopsia hepática y detección de IgM anti-VHE y ARN VHE en sangre durante más de 6meses. La evolución ha sido buena a pesar de que el paciente rechazó el tratamiento con ribavirina. La hepatopatía crónica por VHE había sido descrita únicamente en pacientes inmunodeprimidos, como receptores de trasplante de órganos sólidos, pacientes con enfermedades hematológicas malignas o en tratamiento quimioterapéutico, infectados por el VIH17,18, tratados con corticoides e inmunosupresores por cuadros autoinmunes, entre otros. Sin embargo, ante este caso hay que replantearse el hecho de que el VHE se puede cronificar también en pacientes inmunocompetentes, y algunas de las hepatopatías crónicas y cirrosis que actualmente consideramos de etiología idiopática podrían estar en relación con una infección previa por el VHE que pudiera haber pasado inadvertida. Sin embargo, actualmente todavía no disponemos de evidencia suficiente para recomendar la detección de ARN VHE en suero en todas las cirrosis sin causa etiológica aparente en individuos inmunocompetentes19, teniendo en cuenta que es una técnica que no está disponible en la mayoría de los laboratorios.
La detección de ARN-VHE en suero puede ser considerado el marcador virológico más importante de esta infección, aunque tiene un valor limitado en la hepatitis aguda por la brevedad de los períodos de viremia (unas 2semanas) y excreción en heces, de tal manera que puede ser negativo cuando el paciente requiere atención hospitalaria20. Por ello, su ausencia no permite descartar el diagnóstico de infección aguda por VHE. En este sentido, la detección de anticuerpos IgM anti-VHE constituye un marcador adecuado para el diagnóstico de la infección aguda, ya que aparecen durante la fase aguda de la enfermedad de forma muy precoz (durante el final del período de incubación o al inicio de la ictericia), y permanecen detectables 4-5meses21. De hecho, en nuestro estudio los anticuerpos IgM anti-VHE han sido positivos en todos los pacientes. Es de destacar que frente a la escasa sensibilidad de la determinación de ARN-VHE en hepatitis agudas, este fue detectable en todos los casos de hepatitis fulminante y de hepatitis crónica por VHE.
En conclusión, hemos analizado las manifestaciones clínicas y factores epidemiológicos de una serie de 49pacientes diagnosticados de hepatitisE, enfermedad infrecuente en nuestro país por el momento pero muy fácil de diagnosticar si se tiene en cuenta en el diagnóstico diferencial. Es importante considerar el diagnóstico de hepatitisE en hepatitis agudas con marcadores de hepatitisA, B y C negativos, sobre todo si existe algún factor epidemiológico de interés, como viajes, contacto con animales y/o ingesta de alimentos y agua no controlados; asimismo, debe incluirse en el diagnóstico diferencial en los fallos hepáticos fulminantes y en otros cuadros clínicos, como en los pacientes con hepatopatía crónica no filiada, hepatitis autoinmune o medicamentosa13.
FinanciaciónEste estudio ha sido financiado en parte por las ayudas recibidas de la Universidad CEU Cardenal Herrera (PRUCH 25/10 y PRUCH 39/11).
Conflicto de interesesLos autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.
Los autores agradecen al Dr. José Antonio Girón sus sugerencias y comentarios en la revisión del artículo.
