En los últimos años se ha producido un aumento de las tasas de resistencia de los uropatógenos frente a los antimicrobianos que se utilizan habitualmente, no sólo en el medio hospitalario sino también en la comunidad1,2. Este hecho ha obligado a modificar las recomendaciones de tratamiento antibiótico empírico de las infecciones urinarias. La ampicilina y las cefalosporinas de primera generación utilizadas desde los años 19703 dejaron de poder recomendarse de forma empírica en la última década debido al incremento de las resistencias, que ha llegado a ser de hasta un 58% según algunas series1,4-6. El cotrimoxazol, fármaco de primera elección en el tratamiento empírico de la infección urinaria baja durante décadas3, ha dejado de ser útil en muchos países por haber alcanzado tasas de resistencia superiores al 30%1,2. En Estados Unidos el cotrimoxazol se venía utilizando de manera empírica en la infección urinaria hasta hace poco tiempo porque sus tasas de resistencia eran bajas4. Sin embargo, algunas series recientes muestran cifras de resistencia de hasta el 22%5, y se han publicado fracasos terapéuticos tanto en las cistitis como en la pielonefritis aguda, a pesar de que se trata de antimicrobianos que alcanzan altas concentraciones en orina7,8.
De esta forma, las últimas guías terapéuticas norteamericanas recomiendan evitar la utilización empírica de cotrimoxazol en la infección urinaria cuando la prevalencia local de resistencia es del 10-20%9. Las quinolonas comenzaron a utilizarse para el tratamiento de la infección urinaria en 1960 con la introducción del ácido nalidíxico en la práctica clínica. Posteriormente, en 1980, las fluoroquinolonas reemplazaron a las quinolonas antiguas por su amplio espectro y mejor farmacocinética y farmacodinámica10. Desde entonces se han considerado antimicrobianos de primera elección en el manejo de la mayoría de formas clínicas de infección urinaria, incluyendo las formas graves9,11. Sin embargo, a pesar de su corta historia, las fluoroquinolonas están dejando de ser fármacos de uso empírico en ciertas formas clínicas de infección urinaria debido a que las resistencias de los uropatógenos están aumentando en muchos países tanto en el medio hospitalario como en la comunidad2,12. Entre los factores que pueden haber contribuido a este rápido aumento de las resistencias a quinolonas se encuentran la utilización frecuente y/o continuada de estos antibióticos en patología humana13-15 y, probablemente, la diseminación en la comunidad de cepas resistentes a partir de animales de granja a los que se les administran antibióticos con fines terapéuticos o como promotores del crecimiento16.
Los factores de riesgo asociados a la infección urinaria de la comunidad producida por Escherichia coli resistente a fluoroquinonas son la exposición previa a estos antibióticos, la infección urinaria recurrente, la edad avanzada y el sexo masculino17,18. En los pacientes diabéticos con infección urinaria se aíslan con mayor frecuencia cepas resistentes a quinolonas, tal vez porque presentan más factores de riesgo de infección por cepas resistentes que la población general19. Los betalactámicos, incluyendo las cefalosporinas orales (cefuroxima, cefixima, ceftibuteno) también se utilizan con frecuencia para el tratamiento de las infecciones urinarias, sobre todo en áreas con mayores tasas de resistencia a quinolonas, y en pediatría20,21. Los estudios de tratamiento de las infecciones urinarias bajas sitúan a los betalactámicos en desventaja respecto a sus comparadores porque precisan más días de tratamiento para lograr las mismas tasas de erradicación, tienen más efectos secundarios y mayor frecuencia de recidiva. Este hecho se debe en parte a que los betalactámicos son menos capaces de erradicar las enterobacterias de la flora colónica y vaginal que el cotrimoxazol y las quinolonas, probablemente debido a que adquieren concentraciones menores en estos lugares4,9,22. Sin embargo, para el tratamiento empírico de la pielonefritis aguda los betalactámicos se consideran fármacos de elección junto a las fluoroquinolonas (en áreas con resistencias menores del 10%) y los aminoglucósidos, gracias a su eficacia en infecciones con afectación parenquimatosa y sistémica y sus menores tasas de resistencia9,23.
En cualquier caso, cada vez son más frecuentes las publicaciones acerca de cepas clínicas de E. coli y de Klebsiella spp. productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) que les confieren resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y al aztreonam. La adquisición nosocomial, el uso previo de quinolonas y de otros antimicrobianos y la duración del tratamiento antibiótico previo son los factores de riesgo relacionados con las infecciones por K. pneumoniae y E. coli productores de BLEE de origen nosocomial24,25. Un hecho importante es que estas cepas se aíslan no sólo en el medio hospitalario, sino también en residencias de ancianos y en la comunidad26-28. En el primer estudio multicéntrico sobre la prevalencia de BLEE en hospitales españoles se comprobó la presencia de bacilos gramnegativos productores de BLEE en el 90% de los hospitales que participaron, con un número importante de aislamientos procedentes de la comunidad, la mayoría de las cuales correspondían a infecciones urinarias28,29. Recientemente se han descrito los factores de riesgo asociados a las infecciones comunitarias por enterobacterias productoras de BLEE: la hospitalización previa, el tratamiento antibiótico en los meses previos (incluyendo cefalosporinas de tercera y de segunda generación, penicilina y quinolonas), la infección urinaria recurrente, la edad avanzada, la diabetes y el sexo masculino28,30.
Un hecho preocupante es que se han comunicado fracasos clínicos en bacteriemias causadas por enterobacterias productoras de BLEE que estaban bajo tratamiento empírico teóricamente adecuado28. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio multicéntrico de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) sobre las características y los factores de riesgo de la bacteriemia por enterobacterias productoras de BLEE de origen comunitario y nosocomial cuyos resultados serán de gran utilidad a la hora de decidir el tratamiento empírico en determinados grupos de pacientes. La importancia de estos patógenos emergentes radica en el reducido margen terapéutico que presentan. Existe una importante asociación entre la producción de BLEE y la resistencia a quinolonas, que en algunas series llega hasta el 78%28. Se han propuesto varios mecanismos que explicarían esta asociación. Uno de ellos sería la coexistencia de factores de riesgo como el uso prolongado de antibióticos y de condiciones que favorecen la transmisión horizontal de cepas multirresistentes31. También se ha demostrado la existencia de plásmidos transferibles que codifican ambas resistencias simultáneamente32, una menor permeabilidad de las enterobacterias productoras de BLEE para las quinolonas por ausencia de porinas y una mayor expulsión activa de estas moléculas por parte de estas mismas cepas33. Las enterobacterias productoras de BLEE también tienen altas tasas de resistencia a betalactámicos asociados a inhibidores de betalactamasas28, por lo que estas combinaciones no deberían recomendarse, sobre todo cuando se han publicado elevadas tasas de mortalidad asociada a su empleo en algunas series34.
El tratamiento de elección de estas infecciones son los carbapenemes. En este sentido, el ertapenem puede ser una buena opción terapéutica porque es activo frente a la mayoría de las enterobacterias incluyendo las productoras de betalactamasas de espectro extendido35,36, su farmacocinética permite administrarlo cada 24 h y se elimina por vía renal alcanzando altas concentraciones en orina37,38. Dos estudios multicéntricos han demostrado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la infección urinaria complicada39,40.
Los estudios de vigilancia de la prevalencia de resistencias bacterianas son la base sobre la que puedan apoyarse las guías de tratamiento empírico. En el presente número de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, Andreu et al41 publican los resultados de un interesante estudio multicéntrico a partir de datos de laboratorios de microbiología de hospitales españoles en el que se estudia la incidencia de microorganismos productores de infección urinaria baja de la comunidad y la prevalencia de resistencias a los antimicrobianos habituales en el año 2002. El estudio demuestra que E. coli es el agente causal de la mayoría de las infecciones de vías urinarias bajas de la comunidad y que presenta tasas elevadas de resistencia no sólo frente a ampicilina (58,7%) y cotrimoxazol (34%) como cabía esperar, sino también frente a ciprofloxacino (22,8%), especialmente en ciertos grupos de pacientes como los varones, los mayores de 60 años y aquellos con infecciones urinarias complicadas y/o recurrentes. Estos datos sitúan a las fluoroquinolonas en un segundo plano en ciertos grupos de pacientes; sin embargo, en este estudio la tasa de resistencia a ciprofloxacino en menores de 40 años fue del 7%, por lo que las fluoroquinolonas podrían aún utilizarse empíricamente en la cistitis aguda no complicada ni recurrente en mujeres jóvenes. De ahí la importancia de tener en cuenta los datos clínico-epidemiológicos del paciente además de conocer las tasas locales de resistencias para decidir el tratamiento empírico más adecuado.
El estudio destaca también la elevada sensibilidad de E. coli fosfomicina y nitrofurantoína. A pesar de que la fosfomicina oral en la cistitis aguda en algunos estudios obtiene tasas de erradicación ligeramente inferiores que las fluoroquinolonas o el cotrimoxazol42-44, debido a las actuales tasas de resistencia de E. coli frente a otros antimicrobianos es una buena opción para el tratamiento empírico de la cistitis aguda no complicada. La nitrofurantoína, a pesar de los buenos datos de sensibilidad, precisa ciclos de tratamiento de 7 días para lograr tasas de curación similares a sus comparadores, lo que dificulta la adherencia al tratamiento, y además es más tóxica, por lo que su utilización rutinaria es más controvertida9. La fosfomicina y la nitrofurantoína se han propuesto recientemente como fármacos de opción prioritaria frente a las quinolonas para el tratamiento de la cistitis no complicada con el fin de reducir el uso rutinario de quinolonas e intentar frenar el aumento de resistencias45. En el estudio de Andreu et al41 llama la atención también la elevada proporción de resistencias a cefuroxima que se detectan en algunas comunidades autónomas (15-18%), y aunque no se especifica en los resultados y en esas comunidades faltan los datos de cefixima, es de suponer que una parte de esas resistencias se deban a betalactamasas de espectro extendido, hecho que a nuestro juicio exige atención y vigilancia continuadas.
Otro aspecto interesante de la resistencia antimicrobiana de E. coli es su posible asociación con una menor virulencia y una capacidad reducida de sobrevivir en un entorno competitivo. La resistencia de E. coli a fosfomicina depende de mutaciones cromosómicas con elevado coste biológico, es decir, que las cepas mutantes se multiplican más lentamente que las cepas salvajes y su capacidad de adherencia al urotelio está disminuida. Este es uno de los argumentos que explican por qué es poco frecuente encontrar cepas de E. coli resistentes a fosfomicina en la práctica clínica46,47. Sobre la base de estudios clínicos y de laboratorio, la resistencia de E. coli a quinolonas se asocia a una menor competitividad en la flora fecal frente cepas sensibles a quinolonas, a una reducida capacidad invasiva y a la pérdida de algunos factores de virulencia14,48,49. Sin embargo, son precisos más estudios clínicos y microbiológicos para conocer la trascendencia de dichos hallazgos.
El aumento de las resistencias a los antibióticos es uno de los problemas clínicos más importantes en la actualidad. El conocimiento de las tasas locales de resistencia y de los datos clínico-epidemiológicos del paciente es crucial para poder decidir las pautas de tratamiento antibiótico empírico de los distintos cuadros clínicos. Los avances en el conocimiento de la epidemiología clínica y molecular y de los mecanismos de resistencia, el uso racional de los antibióticos y el desarrollo de nuevos antimicrobianos son piezas claves para abordar este problema de forma eficiente.
