Introducción
La era moderna del trasplante se inicia con la introducción de la ciclosporina como inmunosupresor. Después de la fase de aprendizaje, muchos hospitales han acumulado práctica y experiencia, con lo que se mejoran las tasas de supervivencia. Actualmente, el trasplante de pulmón se considera un tratamiento válido para un buen número de pacientes con insuficiencia respiratoria grave1-6.
De todas formas, las complicaciones son muy frecuentes y pueden llevar a fracaso del injerto a medio y largo plazo y menor supervivencia. De acuerdo con el registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation, las tasas de supervivencia al primer, segundo y quinto año fueron, en el año 2006, del 74, 65 y 47%, respectivamente6. El trasplante de pulmón puede ser unilateral o bilateral. El unilateral se utiliza fundamentalmente para las neumopatías no sépticas, mientras que el bilateral se reserva para las sépticas, tales como la fibrosis quística y las bronquiectasias. Las infecciones y el rechazo agudo son las principales complicaciones en el período peritrasplante. El mayor obstáculo para el éxito a largo plazo del trasplante de pulmón es el rechazo crónico caracterizado histológicamente como bronquiolitis obliterante, que acontece en cerca de dos terceras partes de los pacientes7-10. Uno de los factores más importantes para el desarrollo de bronquiolitis obliterante, además del número de rechazos agudos7-9, es la infección y la enfermedad por CMV10,11. Recientemente, se ha destacado el papel de la infección por diferentes virus respiratorios como uno de los factores de riesgo para el desarrollo de rechazo crónico en receptores de un trasplante de pulmón12-17. Las complicaciones infecciosas son una causa frecuente de morbimortalidad en este tipo de pacientes, y suponen la causa de muerte de cerca de la mitad de ellos6.
En este capítulo nos centraremos en la epidemiología, la clínica, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de las infecciones bacterianas, víricas y fúngicas de los receptores de un trasplante de pulmón. Asimismo, comentaremos aspectos específicos relacionados con la infección en el donante y en el pulmón residual. Uno de los principales problemas con que nos encontramos es el que supone la ausencia de estudios clínicos aleatorizados que nos ayuden a resolver de forma definitiva muchas de las cuestiones relacionadas con la infección en los receptores de un trasplante de pulmón.
Factores de riesgo de infección en el trasplante de pulmón
El riesgo de infección en un receptor de un trasplante de pulmón está determinado por la interrelación de diferentes grupos de factores, como son los vinculados con el receptor, los del acto quirúrgico, los propios del microorganismo infectante y aquellos propios del estado de inmunosupresión (tabla 1).
Factores relacionados con el receptor
La situación clínica del paciente, sobre todo si tiene obesidad mórbida o malnutrición, insuficiencia renal, diabetes o está ventilado mecánicamente, influye en el riesgo de presentar una infección postrasplante. Los receptores de edad avanzada tienen mayor riesgo de tener una infección después del trasplante. Asimismo, aquellos pacientes que antes del trasplante han sido tratados con corticoides o antimicrobianos pueden presentar mayor incidencia de infecciones y éstas ser producidas por microorganismos multirresistentes. La ausencia de inmunidad específica frente a CMV, herpes simple tipo 1, virus de la varicela-zóster o virus de Epstein-Barr (VEB) implica que el receptor esté en riesgo de adquirir estas infecciones cuando el donante tenga la infección latente por dichos virus. Estas infecciones primarias producen enfermedad con mayor frecuencia y suele ser grave18.
Factores relacionados con el trasplante
Las localizaciones más frecuentes de infección en el postrasplante inmediato son el pulmón y la cavidad torácica extrapulmonar, pues después del trasplante, la integridad de la pleura visceral no se recupera y el mediastino no existe debido a la comunicación entre los espacios pleurales18. En el trasplante de pulmón hay una serie de factores predisponentes específicos para la neumonía bacteriana. La extracción dejándolo isquémico durante horas y reimplantándolo sin restablecer su drenaje linfático ni inervación afecta a sus mecanismos de defensa18. La mucosa de la vía aérea se daña y se paraliza el mecanismo de aclaramiento mucociliar. Las anastomosis también dificultan el drenaje de las secreciones respiratorias. La denervación elimina o disminuye el reflejo tusígeno, con lo que las secreciones se acumulan en los bronquios segmentarios. La interrupción del drenaje linfático altera la llegada de células efectoras del sistema inmune al injerto19-21. Además, este último tiene un microambiente de antígeno linfocitario de histocompatibilidad HLA incompatible entre los macrófagos alveolares del huésped y los linfocitos alveolares del donante22. Inóculos muy pequeños de microorganismos en el injerto pueden producir neumonía después del trasplante18. Finalmente, el pulmón es un órgano en contacto constante con el exterior y, por ello, con microorganismos aéreos ubicuos. La condición más importante que predispone a la infección postrasplante es el rechazo crónico del injerto o bronquiolitis obliterante. En estos pacientes existe un alto grado de fibrosis y bronquiectasias. Por otra parte la causa más frecuente de muerte en los pacientes con bronquiolitis obliterante es la infección18.
Inmunosupresión
Por lo general, los receptores de un trasplante de pulmón reciben triple terapia inmunosupresora con ciclosporina o tacrolimus, más esteroides y, en la actualidad, micofenolato. Algunos grupos emplean terapia de inducción y, en algunas ocasiones, se utiliza rapamicina o sirulimus como rescate. No hay ningún estudio que haya podido determinar una mayor o menor incidencia de infección con las diferentes pautas de inmunosupresión. La única excepción es el riesgo incrementado de enfermedad por CMV con la utilización de anticuerpos antilinfocitarios. La infección por virus inmunomoduladores, como el CMV, inmunodeprime y es un factor de riesgo para la aparición de infecciones oportunistas10,18.
Infección bacteriana y fúngica
Infección bacteriana
Epidemiología y clínica
La infección bacteriana es la complicación más frecuente de un receptor de un trasplante de pulmón. La frecuencia es difícil de conocer, ya que las series son antiguas y se remontan al inicio de los programas de trasplante. Los pacientes tienen más de un episodio de infección (0,8-1,2 episodios por paciente; 1,5-2,5 episodios por paciente infectado), y la más frecuente es la respiratoria18. Iniciándose por una colonización persistente, el receptor de un trasplante de pulmón puede presentar todos los tipos de infección respiratoria: traqueobronquitis y neumonía.
Las infecciones en el postrasplante inmediato están en relación con: a) una colonización pretrasplante del donante (infección del injerto) o del receptor (fibrosis quística); b) complicaciones relacionadas con el acto quirúrgico, y c) la estancia prolongada en el hospital de un paciente sometido a una cirugía mayor (intubación, cateterización, infección nosocomial). Las infecciones en el postrasplante tardío se hallan en relación con el grado de bronquiolitis obliterante que presente el paciente y con la repercusión en forma de bronquiectasias y fibrosis en sus injertos. Los pacientes sin bronquiolitis obliterante tendrán infecciones parecidas a la población general, aunque su presentación y su evolución pueden ser diferentes debido al tratamiento inmunosupresor.
La etiología de la infección bacteriana en los tres primeros meses dependerá de la ecología del centro donde se realiza el trasplante. En este punto merece un comentario el estudio realizado en RESITRA (Red de Estudio de Infección en el Trasplante) que evaluó 85 episodios de neumonía en 236 trasplantados pulmonares (con una incidencia de 72 episodios por 100 pacientes/año) en un período actual (de los años 2003 a 2005). La neumonía bacteriana (82,7%) fue más frecuente que la fúngica (14%) y la vírica (10,4%). La neumonía bacteriana fue causada por bacilos gramnegativos en 34 casos (59,9%) (Pseudomonas aeruginosa en 14 y Acinetobacter baumannii en 8) y por cocos grampositivos en 8 casos (14%) (en todos el agente causal fue Staphylococcus aureus). Es de destacar la ausencia de neumonía por Legionella pneumophila probablemente por efecto de la profilaxis con cotrimoxazol.
El diagnóstico no difiere del de otro tipo de pacientes, aunque de forma característica se ha de realizar la identificación y el antibiograma de todos los aislados procedentes de las muestras respiratorias. Otro factor muy importante es determinar si la anastomosis ofrece signos de isquemia. Esto implicaría riesgo de infección, dehiscencia de la sutura y la necesidad de nebulización de antibióticos para tratar una colonización o infección.
La mediastinitis es una rara complicación en los receptores de un trasplante de pulmón. Más que mediastinitis hemos de hablar de toraquitis, puesto que el mediastino, como ya hemos comentado anteriormente, no existe como tal. Es una complicación muy grave que requiere drenajes quirúrgicos.
La infección por Mycobacterium tuberculosis ha sido publicada de forma ocasional y puede ser debida a reactivación, a enfermedad oculta en el pulmón residual o a transmisión por el injerto23-25. En nuestro programa de trasplante fue diagnosticada en 10 de los 186 receptores (5,4%) que fueron trasplantados de agosto de 1990 a mayo de 2001. La media de tiempo postrasplante fue de 115 días (intervalos entre 1 y 381 días). En el 40% de los casos, el diagnóstico se realizó en los pulmones explantados. A pesar de la inmunosupresión, se observó una respuesta adecuada sin efectos adversos relacionados con la terapia en la mayoría de los casos26.
Las infecciones por Nocardia spp. son raras pero están bien descritas27,28. Los pacientes con episodios frecuentes de rechazo agudo e insuficiencia renal presentaron mayor riesgo. Una revisión retrospectiva de 540 receptores de pulmón o corazón-pulmón identificó 10 pacientes con infección por Nocardia (1,9%), que se diagnosticó tras un período de 13 ± 14,5 meses (media ± desviación estándar [DE]) después del trasplante. Todos los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar sin evidencia de enfermedad extrapulmonar. No contribuyó directamente a la muerte de ningún paciente y había coinfección con otros microorganismos en seis de ellos27. Aunque los datos de incidencia son parecidos a los de la serie de la Universidad de Pittsburgh, estos autores describen una mortalidad relacionada del 30% (3 de 10 pacientes).
Tratamiento de las infecciones bacterianas
El tratamiento de las infecciones respiratorias precoces (primeros tres meses o hasta que las anastomosis estén completamente curadas) difiere de otro tipo de pacientes. Estas recomendaciones no se basan sólo en datos científicos, sino también en la experiencia en el cuidado de estos pacientes. Cuando se aísla un microorganismo en las secreciones respiratorias se inicia tratamiento antibiótico, aun estando el paciente asintomático, añadiendo un aminoglucósido o colistina nebulizada en caso de que la anastomosis esté isquémica. Las únicas situaciones en que no está indicado el tratamiento son la colonización por estreptococos del grupo Viridans o Staphylococcus epidermidis. Consideramos que la neumonía por P. aeruginosa ha de tratarse con la combinación de un betalactámico y un aminoglucósido. La traqueobronquitis por este microorganismo también es tratada con biterapia, pero en este caso utilizamos tobramicina nebulizada en dosis de 100 mg/12 h. Las indicaciones de colistina o aminoglucósidos nebulizados en nuestro hospital son la detección de microorganismos multirresistentes (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia y S. aureus resistente a cloxacilina [SARC]), la traqueobronquitis recidivante en pacientes con fibrosis quística (P. aeruginosa, S. maltophilia) y la traqueobronquitis si la sutura está isquémica.
Del segundo al sexto mes sólo tratamos aquellos episodios de infección, mientras que los episodios de colonización son tratados si se evidencia el mismo microorganismo en dos muestras respiratorias separadas por una semana. El tratamiento de la tuberculosis tiene unas características peculiares en el trasplante de órgano sólido. La rifampicina no debería ser utilizada por su efecto estimulador del metabolismo del citocromo P-450, lo que hace muy complicado mantener las concentraciones plasmáticas de ciclosporina o tacrolimus, y esto puede suponer un rechazo persistente y pérdida del injerto29. Nuestra recomendación es isoniacida, etambutol, piracinamida y ofloxacino los primeros tres meses; posteriormente se retira la piracinamida y el resto se mantiene entre 18 y 24 meses. Ninguno de los pacientes de nuestro programa que recibieron esta pauta falleció en relación con la tuberculosis. Todos los candidatos con prueba de intradermorreacción de Mantoux positiva o anérgicos han de tomar 12 meses de profilaxis con isoniacida, después de descartar una infección tuberculosa activa. Ha de realizarse un estudio microbiológico e histológico de los pulmones extraídos para descartar tuberculosis activa. El tratamiento de la neumonía por Legionella pneumophila también es complicado, ya que los macrólidos inhiben el metabolismo del citocromo P-450, y dado que la eficacia de levofloxacina es similar, nosotros utilizamos este fármaco en una dosis de 500 mg/12 h para el tratamiento de esta infección.
Infección fúngica
Epidemiología, clínica y tratamiento
De entre los trasplantados de órgano sólido, el de pulmón es el que tiene una mayor incidencia de infección fúngica invasora. Es el único tipo en que la etiología más frecuente es Aspergillus spp., a diferencia del resto, en que típicamente este tipo de infecciones son debidas a Candida spp. La infección por Aspergillus spp. en el receptor de un trasplante de pulmón se manifiesta en forma de una simple colonización hasta una enfermedad invasora. Una forma muy característica de estos pacientes es la traqueobronquitis, que puede ser simple, ulcerativa, seudomembranosa o nodular. Como sucede en la infección bacteriana, es difícil conocer la incidencia real de la infección fúngica invasora en estos pacientes, ya que las series son muy antiguas y en la mayoría de ellas se mezclan pacientes con colonización, traqueobronquitis y enfermedad invasora. En la RESITRA, que siguió en nuestro país de forma prospectiva una cohorte de 155 trasplantados de pulmón desde 2003 hasta 2005, la incidencia de enfermedad invasora con profilaxis fue del 3,9%. Es difícil conocer la incidencia sin profilaxis aunque puede variar entre el 13 y el 26%30-32. La mortalidad de las formas invasoras es muy elevada; se cifra entre el 70 y el 100%30-32. La incidencia de infección fúngica invasora y de traqueobronquitis ulcerativa en 104 trasplantados de pulmón de nuestro centro que utilizaron anfotericina B liposomal nebulizada como profilaxis fue del 2% para ambas manifestaciones de la aspergilosis.
Los factores de riesgo que se han demostrado para la aspergilosis invasora son la colonización previa por Aspergillus spp., la neumonitis por CMV, la isquemia de las vías aéreas, la colonización durante los primeros seis meses postrasplante y el trasplante unipulmonar30-32. No se ha podido demostrar una relación con un aumento de la inmunosupresión, aunque obviamente no se puede descartar. Los pacientes con bronquiolitis obliterante también tienen un riesgo aumentado. No se considera contraindicación para indicar un trasplante el aislamiento de ninguna especie de hongo pretrasplante, pero es obligado un trasplante bipulmonar y la realización de un escáner torácico para descartar la posibilidad de adherencias de micetomas a la pared torácica.
La traqueobronquitis es una forma característica de aspergilosis en los receptores de un trasplante de pulmón y es casi exclusiva de estos pacientes33. Esta enfermedad puede ir desde una simple bronquitis hasta una forma nodular, seudomembranosa o ulcerativa. Frecuentemente, se afecta la anastomosis y en los casos más graves puede llevar a dehiscencia de la sutura, hemorragia o enfermedad diseminada. Cuando se aísla Aspergillus spp. de las secreciones respiratorias en los primeros 6-9 meses después del trasplante, siempre se realiza una broncoscopia a fin de descartar una traqueobonquitis ulcerativa o seudomembranosa.
La aspergilosis invasora es parecida a la que acontece en otros tipos de trasplante de órgano sólido. La única forma diferente es la del pulmón nativo o residual de los receptores de un trasplante unipulmonar. Puede aparecer inmediatamente después del trasplante porque no se haya detectado en la evaluación, o puede ser una infección de novo30-32. Es muy compleja de diagnosticar, ya que el pulmón residual está desestructurado y es muy difícil ver cambios. Hay que sospecharla en trasplantados unipulmonares que no responden al tratamiento de una supuesta traqueobronquitis aspergilar. Responden muy mal al tratamiento, y la única posibilidad de curación, si es posible, sería la neumectomía.
La mayoría de infecciones por Candida spp. acontecen en los primeros dos meses postrasplante, están relacionadas con un ingreso prolongado en unidad de cuidados intensivos (UCI) y las más frecuentes son las candidemias18.
La incidencia de neumonía por Pneumocystis jirovecii en las primeras series sin profilaxis era superior al 80%18. Dado que los pacientes son tratados toda la vida con esteroides, nuestro grupo recomienda mantener la profilaxis con cotrimoxazol.
Tratamiento de las infecciones fúngicas
La tabla 2 resume las estrategias terapéuticas frente a la infección aspergilar en el trasplante de pulmón. Para intentar disminuir la elevada mortalidad relacionada con la aspergilosis invasora, tenemos que apoyarnos en tres puntos: un diagnóstico lo más precoz posible, un tratamiento antifúngico en dosis plenas y la posibilidad de disminuir la inmunosupresión, o bien intentar aumentar la respuesta inmunológica del huésped.
El diagnóstico precoz y el inicio inmediato del tratamiento deberían reducir la mortalidad relacionada con esta infección. El problema reside en que, en la actualidad, no están a nuestra disposición técnicas que permitan esta aproximación. Aunque el hallazgo de Aspergillus spp. en cultivo es una indicación para el inicio del tratamiento, en algunos pacientes el primer cultivo positivo se obtiene en la necropsia, y en los receptores de un trasplante de pulmón puede ser simplemente una colonización. La utilización de técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa o la detección de antígeno han demostrado su eficacia en el paciente neutropénico, pero su valor en el receptor de un órgano sólido no está establecido.
En el caso de la aspergilosis, el escáner torácico es un método diagnóstico muy válido, incluso antes del inicio de los síntomas. La tomografía computarizada (TC) helicoidal o la de alta resolución pueden aumentar la sensibilidad de la TC clásica. Los hallazgos de la TC torácica incluyen, de forma inicial, el signo del halo (un área de baja atenuación alrededor de una lesión nodular debida al edema o sangrado que rodea un área isquémica) y, tardíamente, una zona de aire creciente alrededor de un nódulo pulmonar causado por la contracción de un tejido infártico. Las alteraciones de la TC preceden, por lo general, a las alteraciones de la radiografía de tórax, por lo que la TC torácica debería ser considerada en todo paciente con sospecha de infección. La presencia de signos sugestivos de aspergilosis invasora nos obliga a aplicar técnicas diagnósticas invasivas para intentar su diagnóstico y, probablemente, plantearnos el inicio del tratamiento en espera de resultados.
La duración óptima del tratamiento es desconocida y depende de la extensión de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y el estado inmunitario del paciente. Una aproximación razonable sería continuar el tratamiento con el fin de tratar microfocos después de que los signos clínicos y radiológicos hayan desaparecido, los cultivos sean negativos y el estado inmunitario sea lo más correcto posible. La duración del tratamiento debería estar guiada por la respuesta clínica, más que por una dosis total arbitraria. La respuesta final de estos pacientes al tratamiento antifúngico está relacionada con factores del huésped, como pueden ser la disminución de la inmunosupresión y la recuperación de la función del injerto. Una secuencia lógica de tratamiento sería la utilización primero de terapia intravenosa con voriconazol o anfotericina B liposomal hasta la desaparición de los signos radiológicos, o como mínimo hasta detener la progresión de la enfermedad, y, posteriormente, continuar con voriconazol o itraconazol oral de 12 a 18 meses. Uno de los problemas con los que nos encontramos en la actualidad y que todavía no está solucionado es la definición de fallo terapéutico. Podríamos considerar fallo terapéutico al tratamiento antifúngico cuando la enfermedad se disemina o aparecen nuevas lesiones al final de la primera semana de tratamiento, o bien, cuando al final de la segunda semana de éste no se aprecia una disminución significativa del tamaño de las lesiones evaluadas con una TC de alta resolución. En estos pacientes se pueden plantear diferentes alternativas; las aprobadas por las agencias reguladoras son la caspofungina o el posaconazol y, dependiendo del tipo de paciente, su eficacia variará entre el 15 y el 40%. Otra posibilidad es utilizar una combinación de voriconazol o anfotericina B liposomal con caspofungina. Los estudios in vitro y en el modelo animal parecen demostrar un incremento de eficacia de la combinación frente a cada uno de los fármacos en solitario. Existen diferentes estudios de cohorte que apuntan a un incremento de eficacia de estas combinaciones, aunque se comparan con grupos históricos. Lo que sí demuestran estos estudios es que no se incrementa la toxicidad. Es difícil establecer una recomendación universal en los casos de fracaso terapéutico. Deben ser valorados analizando diferentes aspectos como el tratamiento que ha fallado o el tipo de enfermedad (si hay afectación cerebral, estaría indicado el voriconazol) y las características del paciente (riesgo de nefrotoxicidad o hepatoxicidad). Por todo ello, la elección de un tratamiento es multifactorial.
Los pacientes colonizados han de ser tratados con anfotericina B nebulizada o itraconazol de forma anticipada para prevenir el desarrollo de enfermedad invasora. El tratamiento de la traqueobronquitis con anfotericina B liposomal o itraconazol o voriconazol asociado o no a anfotericina B nebulizada es eficaz en la mayoría de las ocasiones, y se utilizará uno u otro tratamiento en función del tipo de traqueobronquitis y de si está o no afectada la sutura18. En caso de dehiscencia se requiere la resección quirúrgica y la colocación de un stent, aunque los resultados no son excesivamente positivos.
La cirugía ha de indicarse en los casos de hemoptisis, cuando sea masiva o secundaria a una lesión que se localice cerca de los grandes vasos, en la enfermedad sinusal, en la progresión de una lesión pulmonar cavitada y única a pesar del tratamiento antifúngico apropiado y en la infiltración del pericardio, grandes vasos, hueso o del tejido subcutáneo torácico mientras se está recibiendo tratamiento. Como ya hemos indicado, hay algún caso descrito de curación de una aspergilosis invasora del pulmón nativo mediante la práctica de una neumectomía. Probablemente, la única posibilidad de curación de la aspergilosis cerebral es la resección quirúrgica amplia18.
Es importante la reducción de la inmunosupresión como coadyuvante al tratamiento antifúngico pero sin poner en riesgo la viabilidad del injerto.
Infección del donante
El trasplante de pulmón es el tipo de trasplante de órgano sólido en el que se ha de tener más en cuenta la infección en el donante. En un estudio realizado en el Hospital Vall d'Hebron34 se diagnosticó una infección en 103 de los 197 donantes de un trasplante de pulmón (52%). Los tipos de infección del donante fueron contaminación del líquido de preservación en 30 ocasiones (29,1%), colonización del injerto en 65 (63,1%) y bacteriemia en 8 (8%). Es de resaltar que la etiología de la colonización del injerto fue S. aureus en 26 ocasiones (40%) y P. aeruginosa en 11 (17%). Esto obliga a tener en cuenta estos dos microorganismos en la profilaxis inicial del trasplante de pulmón. Los pacientes que llevaban ventilados más de 48 h tenían una incidencia de infección mayor que los que llevaban ventilados menos de 48 h. Se transmitió la infección a 15 receptores (7,6%). Excluyendo cinco casos en los cuales era imposible realizar una profilaxis efectiva (Aspergillus fumigatus, S. maltophilia y SARC), se produjo un fallo en la profilaxis en 11 de 197 trasplantes (5,6%). Estos resultados son parecidos a otros publicados en la literatura médica, pero con casuística mucho menor.
Estos datos nos indican que es imprescindible realizar cultivos de lavado bronquioalveolar, broncoaspirado, líquido de preservación y hemocultivos para adecuar la profilaxis y tratar una posible infección en el receptor. Se han de realizar tinciones de Gram, plata o calcofluor y Ziehl-Nielsen, además de cultivos específicos para bacterias, hongos y micobacterias. Los resultados tienen que estar disponibles lo antes posible para adecuar la pauta antibiótica.
El hallazgo de secreciones con una tinción de Gram que sea positiva no es contraindicación para aceptar un pulmón para trasplante. La existencia de neumonía, aspiración de jugo gástrico, crecimiento de hongos filamentosos o abundantes secreciones después de la aspiración mediante el fibrobroncoscopio sí se consideran contraindicaciones para el trasplante por la mayoría de grupos. En el caso del trasplante unipulmonar es importante efectuar un análisis patológico exhaustivo para descartar infecciones que hubieran pasado inadvertidas en la evaluación del donante.
Fibrosis quística
La infección crónica del tracto respiratorio antes del trasplante distingue a los pacientes con fibrosis quística del resto de pacientes sometidos a un trasplante de pulmón por otras causas y, con ello, la preocupación por un incremento en el riesgo de infección postrasplante. Diferentes estudios35,36 han demostrado que este riesgo es similar. De todas formas, se han demostrado las mismas cepas (p. ej., P. aeruginosa) mediante electroforesis de campo pulsátil o análisis de ADN que infectaban antes del trasplante, probablemente debido a contaminación durante el acto quirúrgico o por la sinusitis crónica de estos pacientes. Aunque ciertos grupos recomiendan el drenaje pretrasplante o postrasplante de los senos paranasales, su eficacia no ha podido ser demostrada.
Hasta hace poco, algunos programas de trasplante rechazaban posibles receptores portadores de patógenos respiratorios como P. aeruginosa multirresistente u otros bacilos gramnegativos multirresistentes como Burkholderia cepacia, S. maltophilia, o Alcaligenes xylosoxidans, pero datos recientes han demostrado que la supervivencia postrasplante es similar a la de los pacientes que no son portadores de estos microorganismos18. En ningún programa de trasplante del Estado español existe contraindicación por el hecho de que un paciente sea portador de un determinado microorganismo.
Prevención de la infección bacteriana y fúngica
Infección bacteriana
La profilaxis antibiótica en los receptores de un trasplante de pulmón ha de ser de amplio espectro y cubrir fundamentalmente P. aeruginosa y S. aureus por las consideraciones que ya hemos expuesto anteriormente, además de las propias de la cirugía mayor del trasplante, excepto en los receptores de una neumopatía séptica (fibrosis quística o bronquiectasias), en los que se realizará una profilaxis dirigida en función de los cultivos pretrasplante. Para la profilaxis inicial, nuestro grupo utiliza amoxicilina-ácido clavulánico 2 g más ceftacidima 2 g cada 3 h durante la cirugía y después de cada 8 h. Para los pacientes con neumopatía séptica, adecuamos el cultivo previo y añadimos una penicilina antiestafilocócica más tobramicina instilada o nebulizada empezando en el momento en que el paciente llega a la UCI. La duración de la profilaxis dependerá de los cultivos del donante y del receptor. Si los cultivos son negativos, se retiran al tercero o quinto día y si son positivos, se adecuan a ellos y se mantienen durante 15 días o hasta que sean negativos.
Infección fúngica
El primer punto que ha de tenerse en cuenta es que la duración del riesgo es muy prolongada, como mínimo un año, y es mayor si el paciente sufre bronquiolitis obliterante. Esto hace que la administración parenteral sea inviable. Por tanto, en este momento existen varias alternativas, como los triazoles, en concreto itraconazol, voriconazol y posaconazol, y la anfotericina B nebulizada.
El grupo de Pittsburg presentó recientemente su experiencia con voriconazol como profilaxis en 65 pacientes con una incidencia del 1,5% de aspergilosis invasora, comparándola al 23% de un grupo al que se le administró itraconazol, con o sin anfotericina B nebulizada en el momento del primer cultivo positivo. El problema del grupo de voriconazol fue que presentó hepatotoxicidad cerca del 40% de los pacientes37. El papel de posaconazol no ha sido estudiado pero los resultados en pacientes con leucemia o trasplante de médula ósea hacen que puedan ser prometedores en el receptor de un trasplante de pulmón38.
Las concentraciones en la vía aérea con 24 mg de anfotericina B liposomal son adecuadas para la protección frente a la infección por Aspergillus spp. durante un período de 15 días. Esta conclusión se basa en un estudio farmacocinético efectuado por nuestro grupo y todavía no publicado. En este estudio, las concentraciones medias de 12 muestras broncoscópicas a los 14 días después de la inhalación de 24 mg de anfotericina B liposomal fue de 4,13 mg/ml. Además, se realizó un ensayo clínico en que se incluyó un total de 104 pacientes, en el cual se diagnosticaron dos episodios infección fúngica invasora (1,9%).
A raíz de este ensayo clínico, en nuestro centro se sigue la siguiente pauta de profilaxis antifúngica en los receptores de un trasplante de pulmón: 25 mg de anfotericina B liposomal nebulizada: a) los dos primeros meses o hasta que la sutura esté completamente curada, tres veces por semana; b) del segundo al sexto mes, una vez por semana, y c) a partir del sexto mes, una vez cada 15 días. En caso de que se produzca tos o broncoespasmo, se controla con salbutamol. En los casos de intolerancia a la nebulización o detección de especies resistentes a anfotericina B se administra voriconazol. Aunque puede administrarse itraconazol, ya que su espectro de acción cubre Aspergillus spp., su mala tolerancia digestiva incapacita su empleo en un buen número de pacientes.
Infección vírica
Epidemiología, clínica y tratamiento
La segunda causa más frecuente de infección, después de la bacteriana, es la infección por CMV. La incidencia sin profilaxis según la literatura médica ronda el 50%, una incidencia mucho más alta que en otro tipo de trasplantes. Este porcentaje puede acercarse al 75% de pacientes seronegativos que reciben un órgano seropositivo39-41. Como veremos más adelante, a pesar de utilizar diferentes estrategias de prevención, la incidencia continúa siendo todavía elevada, y se sitúa alrededor del 7% el primer año postrasplante.
Los factores de riesgo relacionados con la enfermedad por CMV son parecidos a otros tipos de trasplantes. Así, se han incriminado la utilización de anticuerpos antilinfocitarios, el receptor seronegativo para CMV que recibe un pulmón de un donante seropositivo, la replicación del virus herpes 6 y una carga viral de CMV elevada estando el paciente asintomático18.
Con la utilización de la profilaxis, la forma de enfermedad más frecuente es el síndrome viral. La neumonitis por CMV tiene un comienzo insidioso y se manifiesta de forma inicial como un síndrome constitucional y fiebre. Posteriormente, puede presentar taquipnea y disnea. La hipoxemia está siempre presente. En la exploración física sólo se hallará taquipnea. Ante un deterioro de la función respiratoria durante el tratamiento de una neumonitis por CMV se ha de descartar primero rechazo agudo y superinfección por bacilos gramnegativos u hongos antes que mala evolución de la neumonitis por CMV. Las manifestaciones radiológicas son diversas, y lo más frecuente son infiltrados intersticiales y/o alveolares bilaterales en ambas bases. Los episodios más graves acontecen en los receptores seronegativos de donantes seropositivos (D+/R). Característicamente, en las pruebas de función respiratoria las de difusión pueden ser las únicas que se alteren18.
El diagnóstico de la infección y de la enfermedad por CMV está establecido internacionalmente a partir de un artículo de Ljungman, Griffiths y Paya42 y, posteriormente, a partir de un documento de consenso del Grupo de Estudio de la Infección en el Trasplante de la SEIMC43.
Para el tratamiento de la enfermedad por CMV se utiliza ganciclovir o foscarnet asociado o no a gammaglobulina hiperinmune. El tratamiento es, esencialmente, el mismo que en otros tipos de trasplante de órgano sólido. La utilización de gammaglubulina es controvertida y, en todo caso, su evidencia científica, si la tiene, viene derivada a partir de los estudios en trasplantados de médula ósea. Algunos autores recomiendan su uso en pacientes con neumonitis, afectación gastrointestinal, leucopenia grave y recaídas. La infección por cepas resistentes a ganciclovir es un problema emergente en la población trasplantada. Un estudio publicado en 2002 describió una incidencia cercana al 10% de infección por cepas de CMV resistentes a ganciclovir, definidas por mutación del gen UL97, que era más frecuente en la población D+/R44.
De acuerdo con nuestro protocolo, cuando diagnosticamos una enfermedad por CMV iniciamos ganciclovir i.v. en dosis de 5 mg/kg/12 h. Por lo general, no se disminuye las dosis de tacrolimus o corticoides excepto en los casos de neumonitis. La azatioprina o el micofenonelato se retiran. En los pacientes con neumonitis se asocia gammaglobulina hiperinmune en dosis de 200 mg/kg cada 48 h durante la primera semana de tratamiento. Se monitoriza la carga viral y si se observa un incremento significativo al final de la primera semana ha de sospecharse una infección por una cepa resistente a ganciclovir. Un incremento de la antigenemia al segundo o tercer día de tratamiento no es un hecho infrecuente. Cuando se utiliza ganciclovir se recomienda controlar, al menos semanalmente, el número de neutrófilos, que ha de mantenerse por encima de 1.000/ml. Cuando los neutrófilos descienden entre 500-1.000/ml se puede intentar mantener el ganciclovir, administrando factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), y cambiarlo sólo si la cifra de neutrófilos no se incrementa o se estabiliza en 24 h. Puede estar indicado el tratamiento con foscarnet, controlando convenientemente la función renal cuando se tenga que suspender el ganciclovir por toxicidad, o en los casos de sospecha fundada de resistencia a ganciclovir. La duración del tratamiento ha de ser de 15 días, excepto para los casos de neumonitis, en que se prolonga hasta tres semanas. Por lo general, la antigenemia cuantitativa es negativa al final del tratamiento, pero la cuantificación del ADN puede ser positiva, por lo que no serviría para la monitorización. Cuando el paciente tiene una infección asintomática se inicia tratamiento anticipado (véase más adelante).
Una alternativa al tratamiento con ganciclovir endovenoso es valganciclovir, cuya excelente farmacocinética, con una biodisponibilad por vía oral que le permite conseguir concentraciones séricas similares a 5 mg/kg i.v. tras una dosis de 900 mg, permitiría el tratamiento ambulatorio. Nosotros nos planteamos utilizar valganciclovir en el tratamiento anticipado de la infección asintomática y en el caso del síndrome viral, siempre que el estado clínico del paciente lo permita y se haya descartado una neumonitis subclínica.
El pronóstico del receptor de un trasplante de pulmón con neumonitis es excelente y la mortalidad relacionada, prácticamente nula39-41. De todas formas, puede darse cerca de un 15-20% de recaídas. Este hecho es más frecuente en receptores seronegativos y si la antigenemia persiste positiva al final del tratamiento.
Además de producir la enfermedad, el CMV puede producir una serie de efectos indirectos que tienen relación con situaciones de inmunomodulación. Por un lado, inmudeprime al paciente y lo hace más susceptible a infecciones oportunistas y, por otro, le hace incrementar el riesgo de presentar un rechazo crónico del injerto18. Linda Sharples et al45 realizaron una revisión excelente sobre los factores de riesgo de bronquiolitis obliterante en los receptores de un trasplante de pulmón. Utilizando el parámetro más objetivo, como puede ser la neumonitis, existen ocho estudios en siete centros con 543 pacientes que relacionan la neumonitis por CMV con la bronquiolitis obliterante. Por otra parte, estudios de tres centros con 154 casos en 302 trasplantados no hallan esta correlación. Tres estudios parecen describir una caída en la incidencia de bronquiolitis obliterante después del inicio de la profilaxis con ganciclovir45. Aunque falta conocer la respuesta definitiva a esta pregunta y, sobre todo, saber si la profilaxis con ganciclovir puede disminuir la incidencia de bronquiolitis obliterante, sí parece que hay una asociación entre CMV y rechazo crónico en el trasplante de pulmón. Recientemente, se ha descrito una correlación entre la infección ocasionada por diferentes virus respiratorios y el desarrollo posterior de bronquiolitis obliterante, es decir, de rechazo crónico del injerto12-17.
La incidencia de neumonitis por virus herpes simple tipo 1 se describió al inicio de los programas de trasplante de pulmón cuando no se utilizaba profilaxis con ganciclovir y su incidencia se cifró entre el 5 y el 10%18,46. Se asociaba frecuentemente a neumonía bacteriana o neumonitis por CMV. Es una entidad grave que causa infiltrados alveolares bilaterales e insuficiencia respiratoria. La mortalidad se cifraba próxima al 20%.
La incidencia de enfermedad linfoproliferativa tras el trasplante47, relacionada con el VEB, en receptores de un injerto pulmonar varía según las series entre el 1,6 y el 20%, y es de 2 a 6 veces superior a otros tipos de trasplante de órgano sólido. Por otra parte, aparece de forma más precoz y tiene un curso más agresivo. Estas diferencias en la incidencia pueden ser debidas a distintas pautas de inmunosupresión, al número de receptores seronegativos para VEB y al porcentaje de pacientes pediátricos de las diferentes series. El riesgo es mayor en los receptores seronegativos para el VEB que reciben un injerto de un donante seropositivo. Aunque no de una forma concluyente, hay indicios que demuestran que otros virus de la familia de los herpesviridae podrían incrementar la actividad del VEB18.
Existen pocos estudios en la literatura médica que evalúen la incidencia de los virus diferentes al herpes que puedan causar infecciones respiratorias, y la mayoría de ellos están enfocados en buscar la relación entre ellos y el rechazo crónico del injerto. Kumar et al48, de un total de 50 infecciones respiratorias, diagnosticaron 33 (66%) cuya etiología fue: rinovirus 9; coronavirus 8; virus respiratorio sincitial (VRS) 6; virus de la influenza A 5; virus de la parainfluenza 4, y metapneumovirus 1. La clínica inicial de todos los pacientes fue la de una infección del tracto respiratorio superior. Cuatro (8%) casos evolucionaron a neumonía. Milstone et al49 estudiaron la frecuencia y las complicaciones de las infecciones respiratorias virales de 50 trasplantados pulmonares durante una temporada invernal. En 32 pacientes (64%) se produjeron 49 episodios sintomáticos.
La incidencia de neumonitis por adenovirus es muy baja; se cifra en alrededor del 1% de la población adulta trasplantada de pulmón18. Aparece en los primeros tres meses después del trasplante y tiene un curso muy agresivo, con necesidad de ventilación mecánica y una elevada mortalidad. Por contra, la incidencia en la población infantil es más elevada y el curso clínico también es muy agresivo. Es común el desarrollo de bronquiolitis obliterante en los supervivientes.
La infección por virus de la familia de los paramixoviridae no es infrecuente, pero hay muy poca información en la literatura médica. Wendt et al50 informan de 19 episodios en 18 pacientes de un total de 84 receptores de un trasplante de pulmón, lo que da una incidencia del 22%. La infección por VRS tiene predominio estacional (enero-junio) y la producida por virus de la parainfluenza anual. Dos pacientes presentaron neumonía y necesitaron ventilación mecánica. Se administró ribavirina en aerosol en 14 ocasiones sin efectos adversos. Un paciente falleció y dos presentaron una reducción permanente de la función respiratoria. En la literatura no hay referencias a la epidemiología y la clínica de la infección por VRS en trasplantados de pulmón. Existen dos estudios51,52 que evalúan la eficacia y seguridad de la ribavirina en aerosol en infecciones por VRS en trasplante de pulmón con resultados excelentes50,51.
La incidencia de la infección por el virus de la parainfluenza es muy variable, entre el 10 y el 66%. La mayoría de episodios aparece después de un año del trasplante. Todos los pacientes inician el cuadro con una clínica de vías respiratorias altas, y un porcentaje no despreciable se complica con clínica de tracto respiratorio inferior y un 16% con neumonía. Aun así, el pronóstico es bueno. Si se realiza biopsia transbronquial por alteración de las pruebas funcionales respiratorias es frecuente hallar rechazo agudo concomitante. Existen estudios que han demostrado que hasta el 32% de los pacientes han desarrollado bronquiolitis obliterante, con una media de seis meses (intervalo 1-14) después de la infección por este virus.
La incidencia de infección por rinovirus es menor al 5%, en la mayoría de los casos es asintomática o cursa con sintomatología de vías respiratorias superiores. También se ha descrito su asociación con bronquiolitis obliterante18.
Prevención de la infección por CMV
Hay dos estrategias para la prevención de la infección por CMV en el trasplante de órgano sólido y en el de pulmón en particular: la profilaxis y el tratamiento anticipado. La profilaxis supone administrar un antiviral con o sin gammaglobulina hiperinmune a todos los pacientes trasplantados. El tratamiento anticipado significa administrar antivirales a aquellos pacientes que están en riesgo porque tienen una carga viral significativa o se les ha administrado un determinado tratamiento, como pueden ser los anticuerpos antilinfocitarios. En el trasplante de pulmón han de utilizarse las dos estrategias de prevención en combinación.
Es difícil realizar recomendaciones en este tipo de trasplante, puesto que la mayoría de estudios son de cohorte y no existen estudios aleatorizados. En general, la profilaxis con ganciclovir intravenoso retrasa la aparición de la enfermedad por CMV pero no la evita, y se observa enfermedad por CMV tardía (hasta 2 años), incluso tras profilaxis mantenidas durante los primeros seis meses postrasplante53,54.
La excelente biodisponibilidad de valganciclovir permite obviar la necesidad de utilizar la vía intravenosa durante períodos largos de tiempo, manteniendo concentraciones plasmáticas elevadas después de su administración oral. Zamora et al55 determinaron la seguridad y eficacia de valganciclovir en receptores de un trasplante de pulmón. Un total de 90 receptores de un trasplante de pulmón que sobrevivían más de 30 días recibieron gammaglobulina anti-CMV asociada a ganciclovir intravenoso y, cuando se iniciaba la ingesta oral, valganciclovir 450 mg/12 h hasta completar 180, 270 o 365 días, respectivamente, como profilaxis. Posteriormente, los pacientes fueron controlados y tratados al diagnosticarse una infección significativa. Los resultados se compararon con un grupo histórico (140 pacientes) que recibieron dosis alta de aciclovir después de ganciclovir intravenoso más gammaglobulina anti-CMV. La enfermedad por CMV fue significativamente menor en el grupo con valganciclovir (2,2% frente a 20%; p < 0,01). No se observaron diferencias al prolongar más de 180 días la duración de la profilaxis. Nuestro grupo, en colaboración con el grupo de trasplante pulmonar de la SEPAR, realizó un estudio similar. Un grupo prospectivo de 76 pacientes recibió ganciclovir i.v. 10 mg/kg/día hasta que toleraban la ingesta oral y después valganciclovir 900 mg/ 24 h hasta completar 120 días. Este grupo se comparó con un grupo de 83 controles históricos que recibieron ganciclovir endovenoso durante 21 días seguido de ganciclovir oral en dosis de 1 g/8 h hasta completar 120 días. Asimismo, después de la profilaxis se realizaba tratamiento anticipado de todos los episodios de infección por CMV significativa. La incidencia de enfermedad por CMV en el grupo de valganciclovir fue del 7,9%, algo superior a la del estudio de Zamora (2,2%), y sin diferencias significativas con el grupo control histórico (16,1%). En ambos estudios, valganciclovir fue bien tolerado, con una tasa de neutropenia similar a la reportada para ganciclovir. En cuanto a utilizar el tratamiento anticipado como única estrategia de prevención en el trasplante de pulmón, el gran problema radica en que en dicho trasplante el seguimiento ha de realizarse durante un tiempo muy prolongado y algunos pacientes no siguen los controles, de manera que el riesgo para el desarrollo de neumonitis puede ser elevado. Por todo ello desaconsejaríamos esta estrategia como la única que aplicar en el trasplante de pulmón.
Según los datos existentes y nuestra experiencia personal, consideramos que la profilaxis universal seguida del tratamiento anticipado es la mejor estrategia para la prevención de la enfermedad por CMV en el trasplantado de pulmón. Recomendamos ganciclovir intravenoso en dosis de 5 mg/kg/12 h, hasta que se tolere la vía oral y después, un cambio a valganciclovir en dosis de 450/12 h, hasta el tercer mes después del trasplante. En los pacientes de alto riesgo (D+/R) debe administrarse gammaglobulina intravenosa, siempre en asociación con ganciclovir. A partir de este momento iniciamos monitorización con antigenemia y tratamiento anticipado con ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/12 h) o valganciclovir (900 mg/12 h) en caso de infección clínica significativa. La monitorización debería ser semanal al menos hasta el sexto mes, y posteriormente, en cada visita médica hasta el segundo año postrasplante. El tratamiento anticipado se inicia en las siguientes situaciones: 1) ante cualquier evidencia de replicación en pacientes de alto riesgo (D+/R), y 2) en los casos de receptor seropositivo para CMV en circunstancias de antigenemia elevada (variable en función de la técnica y del laboratorio), de aumento progresivo de sus valores o de positividad asociada a tratamiento de rechazo.
El futuro de la infección por CMV como la de otros herpesviridae como el VEB pasa por la vacunación de los receptores seronegativos y, sobre todo, por la utilización de inmunoterapia adaptativa. Algunos grupos europeos han reportado su experiencia en trasplante de órgano sólido con resultados muy esperanzadores56.
NOTA
Los artículos publicados en la sección "Formación Médica Continuada" forman parte de grupos temáticos específicos (antibiograma, antimicrobianos, etc.). Una vez finalizada la publicación de cada tema, se irán presentando al Sistema Español de Acreditación de la Formación Médica Continuada (SEAFORMEC) para la obtención de créditos.
Una vez concedida la acreditación, ésta se anunciará oportunamente en la Revista y se abrirá un período de inscripción gratuito para los socios de la SEIMC y suscriptores de la Revista, al cabo del cual se iniciará la evaluación, durante un mes, que se realizará a través de la web de Ediciones Doyma.
Correspondencia: Dr. J. Gavaldà.
Servicio de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Vall d'Hebron
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Correo electrónico: jgavalda@ir.vhebron.net
Manuscrito recibido el 16-7-2007; aceptado el 19-7-2007.
