La relativamente reciente implicación de bacterias en cuadros clínicos considerados durante mucho tiempo de etiología desconocida, como la asociación de Helicobacter pylori con la úlcera péptica, la posible asociación de Chlamydia pneumoniae con los procesos de ateromatosis o la concurrencia de Tropherima whippeli en la enfermedad de Whipple, ha conducido a la búsqueda de posibles microorganismos que pudieran desempeñar un papel etiopatogénico en diversas enfermedades.
El origen microbiano como causa desencadenante de enfermedad no ha hecho, probablemente, más que comenzar y quizás estemos asistiendo a un importante cambio conceptual en un gran número de enfermedades que se cronifican y que las consideramos multifactoriales, pero idiopáticas.
Los cuadros clínicos asociados a litiasis constituyen un claro ejemplo de estas consideraciones; así, el fosfato cálcico se encuentra en forma de depósito en muchas enfermedades, pero los mecanismos por los cuales se produce este depósito, permanecen sin aclararse. Recientemente, se ha demostrado que un nuevo grupo de bacterias, denominadas nanobacterias, son capaces de producir cristales de apatita, sugiriéndose la posibilidad de establecer un modelo único para los estudios in vitro sobre calcificación1.
Las nanobacterias se definen como las bacterias más pequeñas con pared celular, descritas hace poco tiempo en sangre humana y vacuna, y en los sueros comerciales de cultivos celulares. También se definen como bacterias gramnegativas, citotóxicas y filtrables2.
Recientemente se ha puesto de manifiesto el papel de las bacterias en el desarrollo de los cálculos renales, sugiriéndose que los cálculos con depósitos de calcio pueden tener un origen microbiano, y serían las nanobacterias encontradas en los cálculos renales humanos las que formarían una cubierta de fosfato cálcico, pudiéndose así constituir un punto de cristalización para la formación de estos cálculos3.
Muy recientemente se ha demostrado que las endotoxinas producidas por estas nanobacterias podrían desempeñar un papel importante en la enfermedad poliquística renal; y, así, se han cultivado estas bacterias en once de trece enfermos con riñones poliquísticos y se ha detectado el lipopolisacárido o sus metabolitos antigénicos en más del 75% de los fluidos quísticos4.
Uno de los aspectos biológicos más intrigantes de las nanobacterias es su especificidad por el aparato urinario. Por razones todavía no explicadas, la inyección intravenosa en conejos de nanobacterias marcadas muestra su preferente localización primero en tejido renal y segundo en la orina5. Independiente de la patología renal directa, debemos recordar que en situación de enfermedad renal terminal existe ausencia real de tejido renal y de orina. Es interesante considerar qué ocurre en el organismo en esta situación, cuando por razones desconocidas reciba una carga de nanobacterias. ¿Cuál será su destino en condiciones de ausencia de su habitual tejido receptor y de lo que es fácil suponer su principal mecanismo excretor? Es tentador pensar que las nanobacterias circulen y lo hagan en el torrente sanguíneo y se instalen en las zonas más accesibles, si por alguna razón se les facilita su penetración. La parte más accesible desde el torrente circulatorio es, sin duda, la pared vascular.
En la situación de insuficiencia renal existen varias condiciones que podrían ensamblar una hipótesis infecciosa para los trastornos calcificantes secundarios de la pared vascular.
En primer lugar debemos considerar una posible fuente de entrada para las nanobacterias. Los pacientes sometidos a hemodiálisis (HD) establecen tres veces en semana, durante un promedio de cuatro horas, un contacto entre su sangre y grandes cantidades de líquido de diálisis producido en las plantas de tratamiento de agua. El contacto se realiza mediando una membrana de diálisis, alguna de las cuales tiene poros de tamaño más que suficiente para permitir el paso de las nanobacterias. Los sistemas actuales de tratamiento de agua impiden la contaminación bacteriana directa mediante filtros suficientemente pequeños para las bacterias habituales, pero no deben ser obstáculo para las nanobacterias (100 veces menores). La circulación de 600 ml/min durante cuatro horas en contacto casi directo a efecto de potenciales contaminantes, con la sangre del paciente, permitiría la contaminación de ésta en caso de contenerlos. Podríamos así considerar cada sesión de HD como una situación de riesgo de penetración de nanobacterias.
Pero lo principal y especial de las nanobacterias es su capacidad de producir apatita. Un fenómeno relacionado con esta producción, de gran repercusión en la morbimortalidad de los pacientes con insuficiencia renal, es la calcificación valvular y vascular. En general este fenómeno ha sido casi exclusivamente relacionado con el hiperparatiroidismo secundario y sus tratamientos, frecuente en estos pacientes. Sin embargo, son bastantes las situaciones en que esta explicación no resulta convincente. Ejemplos de ello aparecen en estudios que hemos llevado a cabo sobre calcificación del anillo de la válvula mitral realizados en pacientes sin hiperparatiroisimo6. Nuestros datos no encuentran una explicación aceptable para la patogenia de este proceso. El desorden fosfocálcico estaba expresamente ausente en nuestros pacientes. Muy recientemente, otros autores han publicado datos sobre el fenómeno calcificante de la válvula aórtica. En su búsqueda de un mecanismo patogénico para un trastorno, que reconocen que primero ha de ser degenerativo y luego calcificante, sugieren fenómenos mecánicos sobre la válvula. Aunque sus explicaciones son interesantes, muchas cuestiones quedan sin explicación7.
En un terreno parecido podrían encontrarse los trastornos arterioescleróticos de los pacientes en diálisis. Su característica más destacable y distintiva es la tendencia calcificante de las placas de ateroma8, y su gravedad. Por lo demás, las placas son iguales, pero es llamativa su composición. Estos autores lamentablemente no tienen datos sobre el estado del metabolismo fosfo-cálcico de sus pacientes. Sin embargo, una reciente publicación sobre calcificaciones coronarias en niños y pacientes jóvenes en diálisis9 nos recuerda que los mecanismos responsables de la calcificación vascular en sujetos con insuficiencia renal permanecen oscuros. Es llamativo que no se pueda encontrar un factor distintivo entre los pacientes que sufren el fenómeno y aquellos que están protegidos de él.
Otra patología calcificante de las personas con insuficiencia renal es la calcifilaxis. Aunque clásicamente se ha relacionado con el hiperparatiroidismo secundario, en una reciente revisión10 se sugiere que el fenómeno hasta ahora descrito corresponde a dos procesos distintos: la calcificación de las arteriolas subcutáneas y los infartos del tejido celular subcutáneo y de la piel. En ella se reconoce la importancia de la elevación del producto calcio-fósforo en la fase de calcificación, pero no en la fase inicial. Algún factor nocivo para la pared vascular precede a la calcificación. Es más, los resultados de la paratiroidectomía, antes reconocida como obligada, no son definitivos. El proceso es más complejo, incluso porque tiene una marcada relación con otros factores extraños, como la obesidad.
Todas estas situaciones, de enorme repercusión patológica en el paciente con enfermedad renal, tienen en común un proceso calcificante que puede estar facilitado por los habituales niveles altos de fósforo y sus abordajes terapéuticos. El problema es que esto no explica adecuadamente la lesión que precede a la calcificación distrófica. La posibilidad de un agente patógeno persistentemente circulante por la carencia de su camino de eliminación natural, la orina, y con capacidad de producir carbonato de apatita, es atractiva. Su presencia explicaría fenómenos de lesión endotelial precedentes al proceso calcificante. La presencia de altos niveles de fósforo y calcio simplemente facilitaría la formación de apatita. Pero existiría además el agente productor, la nanobacteria. Producir tejido óseo no es sólo depositar calcio y fósforo en los tejidos. Depósitos inertes estarían mucho mejor representados por los existentes en la calcificación extraesquelética (muscular, cutánea) del hiperparatiroidismo.
Puesto que las nanobacterias son patógenas para células tubulares2, es ahora necesario estudiar su patogenicidad sobre la célula endotelial y endocárdica en el paciente con insuficiencia renal. Si se demostrase esta capacidad, estaríamos dando lugar a la concepción de una producción de "litiasis" endovascular o endocárdica en pacientes sin tejido renal ni orina. El hallazgo de nanobacterias en alguna de estas lesiones calcificantes confirmaría su papel etiopatogénico. Quedaría así abierto el tratamiento con antibióticos para estos desórdenes de tanta repercusión en la vida de estos pacientes. El sueño de la curación de la úlcera péptica con antibióticos se extendería a un proceso devastador, la arterioesclerosis calcificante de la uremia.
