La mayoría de las primoinfecciones por el virus de Epstein-Barr (VEB) suelen ser subclínicas y pasan desapercibidas. La mononucleosis infecciosa es la manifestación clínica aguda mejor conocida del VEB y, aunque su resolución suele ser lo habitual, su evolución puede presentar complicaciones, entre las que se describen de forma excepcional síndromes linfoproliferativos como la linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH), de elevada gravedad1.
Presentamos el caso de una LHH secundaria al VEB con evolución fatal.
Varón de 26 años, sin antecedente importantes, que acude a urgencias por clínica de dolor abdominal, vómitos, diarrea y fiebre de hasta 40°C. A la exploración se palpa esplenomegalia y adenopatías inguinales. Analíticamente destaca: bilirrubina total 5,5mg/dl, GPT/GOT/GGT 469/382/460UI/l, fosfatasa alcalina 319UI/l, LDH 450UI/l, ferritina 2.632ng/ml, PCR 10,42mg/dl, leucocitos 2.250×103/μl (neutrófilos 1.360×103/μl; linfocitos 0,73×103/μl), hematocrito 35,9% y plaquetas 100.000×103/μl.
Ingresa en medicina interna, donde su evolución es desfavorable, persistiendo febril, con empeoramiento progresivo del perfil hepático (patrón de citólisis y colestasis), y pancitopenia moderada, con elevado porcentaje de fórmulas inmaduras en sangre periférica. En la TC abdominal se detecta hepatoesplenomegalia con múltiples adenopatías retroperitoneales, ilíacas e inguinales, sugiriendo descartar síndrome mieloproliferativo.
Recibe tratamiento antibiótico de amplio espectro con meropenem y vancomicina. Descartada endocarditis ecográficamente.
Serologías: VIH, CMV y VHC negativo; Paul-Bunnell positivo, con VEB Ag temprano IgG positivo, VEB cápside IgG e IgM positivo, VEB EBNA IgG negativo y VEB EBNA IgM positivo, lo que confirmaba infección aguda por VEB.
Biopsia de adenopatía crural: proliferación linfoide reactiva con características morfológicas e inmunofenotípicas compatibles con una mononucleosis infecciosa sin presencia de clonalidad demostrada por inmunohistoquímica.
Ingresa en la UCI a los 12 días por insuficiencia respiratoria, desarrollando fracaso multiorgánico (respiratorio, hemodinámico, renal y hepático), precisando soporte vasoactivo, ventilación mecánica y terapia renal sustitutiva. Se completa estudio con PET/TC (no concluyente), estudio de médula ósea (hipercelularidad global, ligeros aumentos de plasmáticas y eosinófilos, y prominente hemofagocitosis), y estudio de inmunofenotipo por citometría de flujo de médula ósea y sangre periférica (población B muy escasa y sin datos de monoclonalidad, sin detectarse población patológica).
Carga viral del VEB (PCR) elevada en sangre periférica (4,34×105), en catéter telescopado (3,29×103) y en broncoaspirado (6,29×106). Serología para Leishmania negativa, descartada también en médula ósea.
En la monitorización analítica persiste ferritina muy elevada (máximo: 19.097ng/ml), alteración del perfil hepático, hipertrigliceridemia (680mg/dl), hipofibrinogenemia (87mg/dl), trombocitopenia (hasta 16.000×103μl) y neutropenia severas (N<100×103μl), que junto con fiebre alta mantenida, es compatible con la LHH.
Se inicia tratamiento con aciclovir, dexametasona 20mg/24h, rituximab 750mg, etopósido 150mg (dosis ajustada a insuficiencias renal y hepática), y profilaxis de infección por Pneumocystis jirovecii (cotrimoxazol) y antifúngica (posaconazol).
Se repite aspirado de médula ósea a los 12 días persistiendo fenómeno de hemofagocitosis.
No se realizó la determinación de CD25 soluble, cuyos niveles se correlacionan con la actividad de la LHH2.
El paciente fallece a los 15 días de estancia en la UCI en situación de fracaso multiorgánico refractario, pancitopenia grave con altas necesidades de transfusión de hemoderivados y hemorragia digestiva alta por gastropatía de estrés, a lo que se asocia edema cerebral con herniación transtentorial secundario a hiperamoniemia de causa multifactorial.
La LHH es un síndrome agresivo y potencialmente mortal secundario a anomalías en la activación inmune caracterizadas patológicamente por una proliferación histiocítica generalizada y hemofagocitosis. Los mecanismos fisiopatológicos no son bien conocidos, pero la inflamación excesiva y destrucción de los tejidos parece estar relacionada con una activación defectuosa de células natural killer y linfocitos T que no logran eliminar los macrófagos activados, condicionando su acumulación y un aumento de citoquinas secundario3.
El origen puede ser primario (mutación genética), o secundario, asociándose ambos frecuentemente con infecciones víricas4, dentro de las cuales el VEB es uno de los más comunes.
Se da principalmente en niños. Se caracteriza por fiebre, adenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia, hepatitis, pancitopenia y coagulopatía. Un tercio de los pacientes presenta síntomas neurológicos, el 16% disfunción renal y el 42% precisa soporte ventilatorio.
El paciente presentó los criterios diagnósticos de LHH establecidos en el protocolo HLH-20045, con fiebre mantenida >38°C, hepatoesplenomegalia, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, alteración de la función hepática y coagulopatía e hipofibrinogenemia. No se realizó estudio genético.
El estudio de médula ósea junto con los hallazgos clínicos y de laboratorio, confirman el diagnóstico. Debido a la alta mortalidad, no siempre se requiere cumplir estos criterios para iniciar el tratamiento.
Siguiendo el protocolo HLH-2004 se recomienda el tratamiento inicial con dexametasona y etopósido durante 4 semanas en etiología por el VEB. El etopósido, además de inducir la apoptosis y limitar la liberación de citocinas inflamatorias, inhibe la síntesis de antígenos nucleares del VEB y la transformación de células infectadas. También estaría aconsejado el tratamiento con rituximab, ya que el virus replica predominantemente en las células B6,7.
El inicio precoz del tratamiento es esencial para la supervivencia, a pesar de ello presenta alta tasa de mortalidad, empeorando el pronóstico en aquellos que presentan clínica neurológica y niveles elevados y mantenidos de ferritina.
