Introducción
Las levaduras del género Candida son comensales humanos muy ubicuos, que pueden causar infección oportunista en casi cualquier localización del organismo. Durante las últimas décadas, se han observado cambios en la epidemiología y las formas clínicas de las infecciones por Candida, así como un aumento de su incidencia, debido en parte al mayor número de pacientes susceptibles (neoplasias, trasplantes, enfermedades crónicas, inmunosupresores más potentes, mayor número de procedimientos invasores, infección por el VIH). En conjunto, las especies de Candida representan casi el 80% de todos los hongos patógenos causantes de infecciones nosocomiales, y la incidencia de candidemia oscila entre 0,2 y 0,46 por 10.000 pacientes-día. Las especies de Candida constituyen la cuarta causa de aislamientos en hemocultivos en Estados Unidos (7,6%), según el estudio multicéntrico de Edmond et al, en más de 10.000 infecciones de unos 50 hospitales, y la mortalidad cruda relacionada con la candidemia fue del 40%1 (en otras series, entre el 35 y el 75%). La candidemia es una importante carga clínica y económica para el sistema sanitario, y los costes asociados con un episodio de candidemia se estiman entre 34.000 y 45.000 dólares; la prolongación de la hospitalización como resultado de la candidemia se ha calculado en una media de 34 días 2. La candidemia y la candidiasis invasiva (CI) son factores independientes de mortalidad y contribuyen al incremento del gasto sanitario. Pese a los avances científicos y técnicos, la mortalidad atribuible no ha variado significativamente en los últimos 15 años, como muestran los estudios de cohortes retrospectivas 3.
En la presente revisión se analizarán los cambios epidemiológicos y clínicos más relevantes de la candidemia y de la CI ocurridos en las últimas 2 décadas, así como su influencia en la terapéutica actual de estas infecciones, con especial énfasis en el paciente oncohematológico, sometido o no a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Asimismo, se revisarán las posibilidades terapéuticas derivadas de la disponibilidad de nuevos antifúngicos frente a las infecciones fúngicas invasivas (IFI).
Cambios epidemiológicos
Si bien la incidencia global de las infecciones nosocomiales se ha incrementado en los últimos años, las producidas por Candida han presentado un aumento muy superior, y la candidemia es la infección por levaduras más frecuente en nuestro medio. Se estima que el 5% de los pacientes hospitalizados desarrolla una infección nosocomial y, de éstas, el 5% son causadas por alguna especie de Candida. Comparado con la década de los ochenta, en los hospitales terciarios se ha producido un incremento superior al 500%, cifra considerablemente inferior en los hospitales comarcales (75%). En España, según un estudio multicéntrico 4, las infecciones fúngicas representaron el 3,1% de las infecciones hematógenas diseminadas, y Candida spp. fue el octavo agente causal. En este estudio, en el 72% de los casos de fungemia el origen fue nosocomial, con una tasa de mortalidad del 33%.
La epidemiología de las infecciones hematógenas diseminadas ha cambiado en los pacientes neoplásicos durante los últimos años, con un leve aumento de los microorganismos grampositivos y una ligera reducción de las bacterias gramnegativas 5. En ese período (de 1995 a 2001), el porcentaje de infección fúngica hematógena (un 10% de los 2.711 aislamientos), especialmente por especies de Candida, tuvo fluctuaciones, con un pico del 15% y un valle del 6%. La proporción entre pacientes neutropénicos (9%) y no neutropénicos (8%) fue muy similar, y la media de duración de la estancia hospitalaria antes de la fungemia fue de 18 días. En esta serie, la mortalidad atribuible a la candidemia fue del 45%.
El incremento en la incidencia de candidemia se ha atribuido a varios factores, entre los que destacan: a) el mayor uso de catéteres venosos centrales (CVC); b) la amplia utilización de la nutrición parenteral; c) la quimioterapia antineoplásica más intensa que produce una neutropenia más prolongada y un mayor grado de mucositis; d) el creciente número de TPH y de trasplantes de órgano sólido (TOS), con sus correspondientes progresos en inmunomodulación; e) los avances en el control del shock séptico y la reducción de la mortalidad por bacterias gramnegativas; f) el incremento del empleo de antibióticos de amplio espectro y en particular entre los enfermos neutropénicos, y g) las nuevas estrategias terapéuticas en los recién nacidos de bajo peso, como la administración prenatal de corticoides y el reemplazo posnatal del surfactante 6.
Las principales condiciones predisponentes en el desarrollo de la candidemia son la neutropenia, los defectos en la inmunidad celular y la alteración de la flora microbiana normal. Mediante análisis multivariante, como factores de riesgo independientes, se han reconocido la colonización previa, la antibioterapia, la presencia de CVC, la neutropenia y la disfunción renal. En el recién nacido, además de los factores de riesgo propios de los adultos, se han identificado también la prematuridad, el bajo peso y la nutrición parenteral 7.
Cambios en los grupos de riesgo y extensión de la población susceptible
Aparte de los enfermos neutropénicos o sometidos a un TPH, otros grupos de pacientes tienen un riesgo particular que favorece las infecciones graves por Candida, como pacientes con inmunodeficiencias primarias o adquiridas, TOS, inmunodeprimidos de otras causas o sometidos a procedimientos invasivos, instrumentales, traumatológicos y quirúrgicos. A ellos se añaden los pacientes con edades extremas, como neonatos y ancianos.
Pacientes neutropénicos o receptores de TPH
En estos pacientes, se ha observado un descenso de la frecuencia y la mortalidad asociada con la candidemia, junto con una tendencia hacia el aislamiento de especies distintas de Candida albicans 8 (fig. 1), algunas con resistencia intrínseca a los azoles (Candida krusei) o que la adquieren con facilidad (Candida glabrata), en especial al fluconazol, el principal agente en la profilaxis primaria 9. Esta profilaxis ha reducido la incidencia de candidemia del 12 al 4,5%. Sin embargo, las especies predominantes, como C. albicans y C. tropicalis, se han sustituido por C. glabrata y C. krusei. Los factores de riesgo tradicionales de la candidemia, como la enfermedad del injerto contra el huésped, la neutropenia, el uso de corticoides y la irradiación corporal total, han cambiado en los pacientes sometidos a TPH que reciben profilaxis con fluconazol. Así, la bacteriemia, el uso de quinolonas y la enfermedad por citomegalovirus se han configurado como predictores significativos de candidemia en esta población 10. Sin embargo, el fenómeno que actualmente preocupa en el paciente con TPH es el incremento de las infecciones por Aspergillus y otros mohos emergentes, a lo que han contribuido no sólo las prácticas de profilaxis antifúngica, sino la introducción de nuevas modalidades de TPH, el empleo de otras estrategias profilácticas (ganciclovir frente a citomegalovirus) y los avances en las técnicas diagnósticas del laboratorio micológico (biología molecular, antígeno galactomanano).
Figura 1. Epidemiología de la candidemia en pacientes con neoplasias hematológicas. A) Incidencia global por períodos en los pacientes oncohematológicos. B) Incidencia en los pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) por períodos (casos/100 trasplantes). La profilaxis con fluconazol fue introducida en 1992. (Servicio de Hematologia. Hospital Universitario La Fe, Valencia, período 1986-2004.).
Pacientes receptores de trasplante de órgano sólido
El impacto de la CI en los receptores de un TOS es mayor en el contexto del trasplante de hígado y páncreas, respecto a otros órganos. No obstante, en algunos centros y tipos de trasplante, existe una tendencia descendente en la incidencia de candidemia y un incremento de las infecciones por hongos filamentosos. Aunque en series más antiguas de trasplante hepático, la CI se detectaba en el 15-30% de los pacientes, en estudios más recientes la incidencia es menor del 10%, incluso sin profilaxis antifúngica sistémica. Un manejo más conservador de la inmunosupresión, junto a una mayor experiencia y los avances en la cirugía, han reducido el riesgo de colonización e infección por Candida. Los factores de riesgo de IFI en el trasplante hepático están bien establecidos, y entre ellos destacan el fracaso renal, los requerimientos transfusionales, el retrasplante, la coledocoyeyunostomía y la colonización fúngica. En el trasplante pulmonar, Candida y Aspergillus compiten según las series y la experiencia de cada centro por la primacía en el número de IFI, si bien la trascendencia de cada uno es diferente.
Pacientes de unidades de cuidados intensivos
Durante su estancia hospitalaria, una gran proporción de pacientes se colonizan por Candida, pero sólo unos pocos llegan a desarrollar infección diseminada. La CI ocurre en sólo el 1-8% de los pacientes ingresados, pero la cifra se eleva al 10-30% en aquellos que requieren cuidados intensivos, lo que representa un 15% de las infecciones nosocomiales. Blumberg et al 11 comunicaron 9,8 candidemias por 1.000 ingresos en unidades de cuidados intensivos quirúrgicas en Estados Unidos, mientras que en Europa, Leleu et al 12 encontraron una frecuencia de 3 casos por 1.000 ingresos. Por tanto, la identificación de pacientes críticos con mayor riesgo de CI, el valor de la intensidad y la densidad de la colonización, así como el desarrollo de nuevas estrategias profilácticas con azoles se han convertido en un área de investigación prioritaria. Por ello, algunos grupos han diseñado y promovido el desarrollo de sistemas de puntuación (score) para, en pacientes críticos no neutropénicos colonizados por Candida, evaluar con precisión el riesgo de desarrollar una CI o candidemia y seleccionar el grupo que podría beneficiarse de una estrategia de intervención temprana, mediante profilaxis o tratamiento antifúngico anticipado 13.
Pacientes de unidades de grandes quemados
Es un subgrupo especial dentro de los pacientes críticos. La diseminación hematógena es una de las infecciones más frecuentes en el gran quemado (cerca del 50%) y la candidemia representa el 8% de las infecciones hematógenas diseminadas. C. albicans causa el 3% de estas últimas y cerca del 30% de las del tracto urinario, la mayoría asociadas a la sonda vesical. Respecto a las infecciones de la herida por quemadura, C. albicans representa el 3,5% de los aislamientos 14, según un estudio del National Nosocomial Infections Study System. En otros estudios, se constata que la mayoría de infecciones por levaduras ocurren en el grupo de edad más joven, se asocian a infección bacteriana (polimicrobianas) y la especie más frecuente es C. krusei.
Población pediátrica crítica y unidades de neonatos
En la población pediátrica, la CI representa casi el 16% de las infecciones nosocomiales y es la segunda infección hematógena diseminada en las unidades de cuidados intensivos pediátricos en Estados Unidos 15. Las especies de Candida también han incrementado su importancia como patógenos nosocomiales en las unidades de cuidados intensivos neonatales. El 80% de las cepas causantes de fungemia se identifican como C. albicans en los neonatos, frente a sólo el 40% en niños con neoplasias. Ninguna de las cepas de especies de Candida distintas de C. albicans (CNA) aisladas en neonatos fue resistente al fluconazol, a diferencia del 23% de las cepas en el otro grupo 16. Aunque la forma más común de presentación es la fungemia, las especies de Candida pueden diseminarse y causar meningitis, abscesos viscerales (esplénicos, hepáticos, renales), endoftalmitis, osteomielitis o dermatitis invasiva. La mortalidad cruda producida por las IFI neonatales oscila entre el 25 y el 50%. Las características innatas de los nacidos pretérmino predisponentes a IFI incluyen la inmadurez del sistema inmunitario (disfunción de células T y neutrófilos), hospitalización prolongada, uso de catéteres vasculares, administración parenteral de productos con alto contenido lipídico, inmadurez de los tegumentos cutáneos y disrupción de las barreras cutaneomucosas. Otros factores de riesgo incluyen el uso de antibióticos, fármacos anti-H2, intubación endotraqueal, corticoides y colonización fúngica previa. Se han documentado brotes nosocomiales en unidades críticas neonatales, particularmente de C. parapsilosis y C. lusitaniae. La colonización del tracto gastrointestinal precede a la candidemia en un 43% de los casos. En los neonatos de bajo peso se ha demostrado que la administración de fluconazol en las primeras seis semanas de vida es eficaz en la prevención de la colonización fúngica y de la IFI, sin cambios apreciables en la sensibilidad al fluconazol de los aislamientos durante el período del estudio 17.
Cambios en la incidencia y tendencias de distribución por especies
En las últimas 2 décadas, la proporción de infecciones causadas por especies de CNA se ha incrementado exponencialmente 18 y, actualmente, el 50-80% de los casos de candidemias se debe a dichas especies 19. Dada la menor o nula sensibilidad de algunas de estas especies a los antifúngicos disponibles, esta tendencia emergente posee una especial relevancia clínica y terapéutica (tabla 1). Aunque controvertida, la utilización de los azoles, y en particular de fluconazol, se ha considerado uno de los factores principales en el cambio epidemiológico de la CI 20. En un reciente estudio multicéntrico europeo, las especies de CNA se identificaron en el 46% de los casos, y se aislaron más frecuentemente en los pacientes con neoplasias hematológicas (65%) 21. En esta serie se incluyeron 2.089 casos de candidemia y la tasa de candidemia osciló entre 0,20 y 0,38 por 1.000 ingresos. La mortalidad cruda a los 30 días fue del 38% y se apreció también un aumento en la incidencia de C. glabrata con el incremento de la edad de los enfermos. Este aumento de especies de CNA, particularmente C. glabrata y de C. krusei, se ha relacionado con el empleo de azoles en varios estudios 22. En el subanálisis de la contribución española al estudio europeo sobre candidemia (290 episodios), C. albicans constituyó el 43% de los aislamientos y la suma de C. glabrata y C. krusei sólo alcanzó el 11% 23. La incidencia anual media fue 3,5 por 100.000 habitantes. La mortalidad a los 30 días fue del 40% y la especie más asociada a una evolución fatal fue C. krusei (60%).
Durante los años ochenta, el género Candida causaba el 10-15% de las infecciones hematógenas diseminadas en receptores de alo-TPH cada año, especialmente las especies C. albicans y C. tropicalis, con una tasa de mortalidad del 30-40%. Esta elevada incidencia y mortalidad condujo al uso generalizado de profilaxis antifúngica. La profilaxis, junto con el amplio uso de antifúngicos en el tratamiento empírico, tuvo como resultado la aparición de especies de CNA como patógenos, especialmente C. krusei y C. glabrata, en los enfermos oncohematológicos 24. En un estudio reciente no se detectaron cambios en la incidencia global de candidemia, pero se apreció un ligero declinar en el porcentaje de aislamientos de C. albicans, con un incremento paralelo en la incidencia de especies de CNA 25. C. krusei se asoció con la exposición al fluconazol y, mediante técnicas de tipado molecular (random amplification of polymorphic DNA), no se demostró diseminación nosocomial ni brotes epidémicos, lo que implica que su aparición fue debida a la presión selectiva ejercida por el antifúngico. En centros monográficos de pacientes inmunodeprimidos, como el MD Anderson Cancer Center, el diagnóstico de candidemia por C. krusei aumentó tras el amplio uso de profilaxis con fluconazol 26. Además, la mortalidad relacionada con la candidemia por C. krusei fue del 49%, muy superior a la de C. albicans (28%). Sin embargo, este fenómeno epidemiológico es muy debatido, y otros grupos no corroboran el impacto del uso de azoles en la etiología de las infecciones por Candida, dado que la emergencia de C. krusei en asociación con la profilaxis de fluconazol se ha apreciado sólo en determinados centros. Recientemente, un grupo multicéntrico suizo ha comunicado una incidencia estable durante un período de 10 años, sin desviación hacia especies resistentes a azoles pese al incremento de las prácticas hospitalarias de riesgo y el aumento de trasplantes 27. Además, en este estudio, C. albicans siguió siendo la especie predominante (66%), seguida de C. glabrata (15%) y C. tropicalis (9%). Sin embargo, las diferencias geográficas dentro de un mismo continente pueden ser llamativas, y así, en Dinamarca, Arendrup et al 28 han mostrado que, aunque C. albicans sigue siendo la especie principal, con el 63% de los aislamientos entre los 303 episodios de fungemia registrados, la proporción de aislamientos con sensibilidad reducida al fluconazol y al itraconazol también ha aumentado en cepas diferentes de C. krusei o C. glabrata. En la serie danesa se ha producido un incremento continuo en la tasa anual de fungemia (11 casos/100.000 habitantes o 0,49 episodios/1.000 altas hospitalarias), mayor que en otros países. En España, un estudio multicéntrico, realizado en Barcelona por Almirante et al 29, ha registrado un porcentaje del 51% de aislamientos de C. albicans entre los 345 episodios de candidemia, seguido de C. parapsilosis (23%) y C. tropicalis (10%). En esta serie, la incidencia anual media fue de 4,3 casos/ 100.000 habitantes y de 0,53 episodios/1.000 altas hospitalarias; destaca un 11% de los casos de origen extrahospitalario. Además, el 89% de los pacientes eran portadores de un CVC al diagnóstico y en un 7% de las cepas se detectó sensibilidad disminuida a fluconazol.
En la actualidad, las especies de CNA causan entre el 35 y 65% de todas las candidemias en la población general (tabla 2), aunque ocurren con más frecuencia en pacientes con neoplasias hematológicas y receptores de TPH (40-70%). Son menos frecuentes en los pacientes quirúrgicos o de cuidados intensivos (35-55%), niños (1-35%) o pacientes con infección por el VIH (0-30%). Las especies más frecuentes son C. parapsilosis (el 20-40% del total, estrechamente relacionada con los CVC y con la nutrición parenteral), C. tropicalis (10-30%), C. krusei (10-35%) y C. glabrata (5-40%); otras dos especies poseen el carácter de emergentes: C. lusitaniae 30 (2-8%) y C. guilliermondii (1-5%). C. rugosa, C. kefyr, C. famata y C. stellatoidea son muy raras y causan menos del 1% de todas las fungemias.
Por último, el perfil de la candidemia por C. krusei ha sido revisado recientemente por Muñoz et al 31, que describen 13 episodios en un período de 15 años. Es una entidad infrecuente, con una incidencia baja y estable, pese al amplio uso de los azoles, y que ocurre preferentemente en pacientes inmunodeprimidos, incluyendo la infección por el VIH. En comparación con C. albicans, los episodios de candidemia por C. krusei aparecieron en pacientes que habían recibido con más frecuencia antifúngicos previamente, tenían una hemopatía maligna o neutropenia, se habían sometido a TOS o tomaban corticoides. Por el contrario, la presencia de sonda vesical o de intervenciones quirúrgicas era más habitual en la candidemia por C. albicans. Las lesiones cutáneas papulomaculares fueron más frecuentes en pacientes neutropénicos con aislamiento de C. krusei en el hemocultivo. La fungemia primaria, sin foco evidente, fue más frecuente en C. krusei, lo que sugiere probablemente un origen endógeno gastrointestinal. La mortalidad global fue del 38% para C. krusei y del 49% para C. albicans, en contraste con otras experiencias. Excepto para voriconazol (concentración inhibitoria mínima del 90% [CIM90], 0,125 mg/l), los azoles y la 5-fluocitosina tuvieron una actividad escasa o nula frente a C. krusei, mientras que anfotericina B (CIM90, 1 mg/l) mostró una buena actividad.
Cambios clínicos
Se reconocen varias formas clínicas de candidemia y CI con evidentes implicaciones terapéuticas: a) candidemia de brecha, o intercurrente; b) candidiasis hepatoesplénica o crónica diseminada; c) candidiasis recurrente tardía; d) candidiasis localizadas (endocarditis, osteomielitis, artritis, candiduria, abscesos), y e) infecciones relacionadas con cuerpos extraños y prótesis, en especial la asociada con CVC.
La candidemia intercurrente o de brecha es la que acontece, al menos, 5 días después de iniciar tratamiento antifúngico. La estancia en unidades de cuidados intensivos, la duración de la neutropenia, el uso de corticoides y la exposición previa y prolongada a antibióticos son factores de riesgo 32,33. La implicación causal del CVC es motivo de controversia. La mortalidad de la candidemia intercurrente parece superior. No en todos los estudios de este tipo de candidemia predominan los aislamientos de Candida resistentes a los azoles, pero se observa una tendencia a que cepas de C. krusei y C. glabrata sean más frecuentes. Por otra parte, también C. lusitaniae puede ser su causa en enfermos con cáncer o neutropenia, asociándose a fallo de tratamiento de la anfotericina B, y precisando combinación con azoles.
En la mayoría de los episodios de candidemia, la fiebre es el único signo de infección y sólo se documenta afectación orgánica en el 10% de los casos. Sin embargo, la candidiasis diseminada aguda es un cuadro grave, y comienza con shock séptico en el 10% de los pacientes. Algunos presentan lesiones cutáneas papulomaculares o nodulares, de color rojizo-purpúreo, resultado de la masiva diseminación hematógena de alto inóculo y las múltiples metástasis sépticas viscerales y en tegumentos. La afectación pulmonar consiste en nódulos bilaterales que progresan a un infiltrado difuso y pueden cavitarse. La afección ocular es rara en neutropénicos pero existen casos de coriorretinitis, endoftalmitis y afectación orbitaria.
La candidiasis diseminada crónica (CDC), o candidiasis hepatoesplénica, es una entidad reconocida como causa de fiebre en pacientes leucémicos en fase de recuperación de la aplasia posquimioterapia. Ocurre en torno al 7% de los pacientes con leucemia aguda que reciben quimioterapia, aunque ha disminuido en los últimos años, posiblemente en relación con las profilaxis y los tratamientos antifúngicos empíricos. La CDC se hace patente clínicamente tras la recuperación de la neutropenia. En ella los hemocultivos suelen ser negativos y la siembra fúngica de los órganos diana ocurre mientras los pacientes están neutropénicos. Aunque puede afectar a diversos órganos, el más habitual es el hígado. La ecografía y la tomografía computarizada (TC) abdominal son útiles en el diagnóstico, pero la resonancia magnética es la prueba de imagen de mayor sensibilidad y especificidad. Como es habitual en los pacientes hematológicos, la biopsia hepática diagnóstica no suele ser factible por circunstancias clínicas que la contraindican, como la frecuente trombocitopenia. La mortalidad de esta complicación, per se, es baja, pero interfiere y causa retraso en el tratamiento antileucémico, con el consiguiente riesgo de progresión de la enfermedad hematológica 34, aunque algunos autores no consideran que la CDC sea una contraindicación para una posterior quimioterapia y TPH.
La candidemia recurrente tardía ocurre, como mínimo, un mes después de la aparente resolución de un episodio previo causado por la misma especie de Candida. La recurrencia se produce pese a la terapia antifúngica. Existe un período prolongado entre el episodio inicial y el recurrente (1-8 meses), y los factores predisponentes son los corticoides, la neutropenia y la permanencia de los catéteres 35. No suele encontrarse aparición de resistencias a los antifúngicos entre ambos episodios, y la recidiva de la infección se debe a una recurrencia de la cepa original más que a la reinfección por una nueva cepa de Candida. La recurrencia puede tardar meses en reaparecer y la negatividad de los hemocultivos de control no es sinónimo de erradicación microbiológica. La morbimortalidad es elevada y recuerda la necesidad de retirar los catéteres intravasculares como parte del tratamiento de la candidemia. La importancia de la retirada del CVC se ha constatado también mediante análisis multivariante en el reciente trabajo de Almirante et al 29, en el que la retirada del catéter fue uno de los factores protectores de muerte temprana.
Una descripción pormenorizada de las formas especiales de CI localizadas en diversos órganos o de la candidemia relacionada con CVC supera los objetivos de esta revisión y, por otro lado, han sido magníficamente expuestas recientemente 36.
Cambios micológicos
Los progresos en la micología más relevantes en el planteamiento clínico y en el abordaje terapéutico de la candidemia y de la CI se materializan en 3 aspectos: a) los avances en procedimientos diagnósticos microbiológicos que permiten recuperar, identificar y tipificar con mayor precisión, y de forma más rápida, los hongos levaduriformes; b) la estandarización de las pruebas de sensibilidad a los antifúngicos, y c) la aparición de especies emergentes de levaduras diferentes del género Candida (tablas 1 y 2).
En relación con la candidemia, es necesario esforzarse para identificar la especie de levadura implicada. También es aconsejable ocasionalmente incluir técnicas que ayuden a distinguir C. albicans de C. dubliniensis (patógeno fúngico subestimado por su similitud con C. albicans que desarrolla con más facilidad resistencia a los azoles). Por último, se dispone de diferentes métodos estandarizados para detectar resistencias in vitro a los antifúngicos, determinando la concentración inhibitoria mínima.
Antes de la introducción de los azoles no había necesidad real de realizar pruebas de sensibilidad a los antifúngicos, puesto que la anfotericina B era el único agente disponible. El desarrollo de resistencia a los azoles por parte de C. albicans, la pérdida de sensibilidad en C. glabrata y la resistencia intrínseca al fluconazol de C. krusei condujeron al desarrollo de los actuales métodos de estudio de sensibilidad a los antifúngicos. Se remite al lector interesado a una reciente revisión y guía de recomendaciones avalada por la SEIMC 37, que describe las pruebas disponibles y la opinión de expertos en torno al diagnóstico micológico y los estudios de sensibilidad a los antifúngicos (tabla 3). No obstante, se debe mencionar una técnica de detección de anticuerpos frente a los tubos germinales de C. albicans, y en concreto a una mejora de ésta que detecta anticuerpos antimicelio de especies de Candida, cuyo desarrollo, estudio y validación clínica han sido realizados por investigadores españoles y recientemente ha sido comercializada 38. Los ensayos con este método muestran una buena sensibilidad (85-88%) para la detección de CI cuando el hemocultivo es negativo 39, al menos en la candidemia de los pacientes críticos. La técnica debe aún ser contrastada en otro tipo de pacientes, como los hematológicos y trasplantados, para evaluar en ellos su reproducibilidad. La sensibilidad es mejor para C. albicans, pero también puede detectar infecciones por otras especies. A su vez, permitiría realizar una monitorización de la respuesta al tratamiento.
Además de la frecuencia creciente de aislamientos de especies de CNA, otras levaduras, entre las que se incluyen los géneros Trichosporon, Blastoschizomyces, Geotrichum, Malassezia, Saccharomyces, Hansenula y Rhodotorula (tablas 1 y 2), están irrumpiendo como causantes de enfermedad, focal o diseminada, en los inmunodeprimidos. Entre las levaduras emergentes causantes de fungemia destacan Blastoschizomyces capitatus, Trichosporon asahii y Saccharomyces cerevisiae, cuyas características y patrón de comportamiento se han revisado recientemente en casuísticas de nuestro país 40-42.
Repercusión terapéutica
Los aspectos cambiantes comentados tienen implicaciones terapéuticas directas en las IFI por Candida y pueden resumirse en los siguientes aspectos: a) la publicación de numerosas recomendaciones 43-46, que detallan las opciones de antifúngicos de primera elección y sus alternativas para cada situación y entidad, a las que remitimos al lector para su valoración personal; b) la duración no claramente establecida del tratamiento de la candidemia y su posible relación con el desarrollo de complicaciones metastásicas tardías; c) el papel de los nuevos antifúngicos, especialmente los nuevos azoles y las equinocandinas, basándose en los estudios de sensibilidad in vitro de aislamientos de Candida 47 y en la experiencia clínica acumulada 48,49, y d) el conocimiento experimental que fundamenta el papel a desempeñar en el futuro el tratamiento antifúngico combinado.
La duración óptima del tratamiento antifúngico de la candidemia es desconocida. Hasta ahora se ha promovido un tratamiento prolongado con el fin de prevenir complicaciones tardías debidas a focos metastáticos a distancia. Es posible que su duración y el desarrollo de complicaciones diferidas no tengan una relación tan lineal, como parece mostrar algún estudio 50, lo que sugiere que un tratamiento de 2 semanas o menos podría ser suficiente, siempre que la respuesta inicial sea favorable.
Pese a la excelente actividad in vitro de los nuevos antifúngicos frente a diversas especies de Candida, incluyendo los nuevos azoles (voriconazol, posaconazol, ravuconazol) y las equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina), la experiencia clínica es aún reducida para afianzarlos como tratamientos de primera línea. De los comercializados, se ha publicado un estudio aleatorizado, doble ciego, y comparativo entre anfotericina B desoxicolato y caspofungina en CI 48. Esta última fue, al menos, tan efectiva como la anfotericina B para el tratamiento de la CI y la candidemia en el análisis por intención de tratamiento (el 72% de respuestas favorables frente al 63%, respectivamente). No se encontraron diferencias en cuanto a mortalidad, pero sí en los aspectos relacionados con la toxicidad (desfavorable para anfotericina B). Pese a las características de la población estudiada, con pocos enfermos neutropénicos o trasplantados, la indicación de la caspofungina en el tratamiento de la candidemia se ha consolidado en los pacientes críticos, estables o inestables, y en el enfermo hematológico con neutropenia grave. Ciertas dudas quedan por aclarar sobre su eficacia in vivo ante CI causadas por determinadas especies de CNA, como C. parapsilosis.
Respecto al voriconazol, hasta ahora sólo se disponía de estudios observacionales, basados en los enfermos incluidos en programas de uso compasivo para tratamiento de rescate de IFI graves, entre ellas la CI refractarias o intolerantes a otros tratamientos antifúngicos 49. En estos estudios se alcanzaron porcentajes de respuesta global del 56%: menores del 50% para C. albicans y C. glabrata, pero casi del 70% para C. krusei y C. tropicalis. La tasa de respuesta en pacientes con fracaso previo de otros azoles fue del 58%. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto que comparó el voriconazol frente a una pauta de anfotericina B seguida de fluconazol en el tratamiento de la candidemia primaria en pacientes sin neutropenia 51. En el análisis primario, la proporción con resultados satisfactorios a las 12 semanas (un objetivo principal poco habitual en los ensayos de candidemia) fue del 40% para ambos grupos. La supervivencia actuarial el día 98 fue del 63% con voriconazol y del 57% en la otra rama, y los perfiles de efectos adversos fueron comparables, salvo por la mayor incidencia de problemas renales en el grupo de la anfotericina B-fluconazol. La incertidumbre que se eleva no es sólo la cuantía del incremento de las CMI para voriconazol en los aislamientos de Candida resistentes al fluconazol, sino la potencial emergencia de resistencia cruzada. Sin embargo, en un reciente trabajo de Cuenca-Estrella et al 52 sobre la sensibilidad in vitro de 351 aislamientos de especies de Candida procedentes de hemocultivos a 6 antifúngicos, el voriconazol fue activo frente a la mayoría de las cepas, incluso de las resistentes al fluconazol. Casi el 7% (24 cepas) mostró sensibilidad disminuida al fluconazol (CIM ≥ 16 mg/l) y un 12% (43 aislamientos) a itraconazol. La CIM de voriconazol frente a los aislamientos con sensibilidad reducida al fluconazol fue de 0,01-8 mg/l, rango similar al de la distribución respecto al total de las cepas. Sólo se encontraron tres cepas con CIM ≥1 mg/l para voriconazol (0,85%).
Por último, es escasa la información acerca del tratamiento antifúngico de combinación, tanto para la CI como para las IFI en general. Aunque los datos obtenidos in vitro con estudios de sinergia y los resultados en algunos modelos animales son alentadores, pocas son las pruebas disponibles acerca de su eficacia y su tolerancia 53. Además de distanciarse del dogma clásico entre el posible antagonismo de azoles y anfotericina B, un trabajo multicéntrico, aleatorizado y ciego, de tratamiento de la candidemia, en que se comparan dosis altas de fluconazol (800 mg/día) más placebo frente a la combinación de fluconazol con anfotericina B desoxicolato, en enfermos no neutropénicos y por especies diferentes de C. krusei 54, demostró que la combinación conseguía un "aclaramiento" de la candidemia más temprano que la monoterapia, sin diferencias en el porcentaje de éxito a los 30 días, pero sí en cuanto a la respuesta global (el 69 frente al 56%; p = 0,02). Recientemente, un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, comparativo entre la combinación de formulaciones lipídicas de anfotericina B y Mycograb (un anticuerpo monoclonal recombinante humano dirigido contra una chaperona, la proteína del shock caliente HSP-90) frente a la anfotericina B lipídica más placebo en pacientes con CI ha mostrado una mejor respuesta global, clínica y micológica con la combinación frente a la monoterapia, así como una reducción muy importante de la mortalidad atribuible 55. No obstante, por el momento no es posible precisar cuál es el régimen antifúngico de combinación más eficaz para la CI en diferentes huéspedes y para cada especie de Candida, ni tampoco los potenciales efectos secundarios de las combinaciones.
Orientaciones futuras y conclusiones
El incremento de la resistencia a los antifúngicos en las distintas especies de Candida estimula a seguir investigando y desarrollando nuevos agentes antimicóticos con mecanismos de acción alternativos, menor toxicidad y escaso potencial de interacciones farmacológicas. La posibilidad de una rápida y correcta identificación de especie y el acceso a las pruebas de sensibilidad a antifúngicos, junto con la disponibilidad de métodos y técnicas modernas de diagnóstico más temprano de la CI y de la candidemia, promoverán las estrategias basadas en la estratificación de riesgos y en la terapia anticipada, y motivarán una reflexión sobre el papel de la profilaxis antifúngica y del tratamiento empírico. Frente al potencial patogéno de las levaduras clásicas y emergentes, debe erigirse una actitud terapéutica integral, donde el estado de inmunosupresión, el control de los factores nosocomiales, las opciones quirúrgicas, la inmunoterapia adyuvante y los fármacos inmunomoduladores, el uso de factores de crecimiento y la retirada de los CVC, además de los antifúngicos tradicionales y nuevos, deben formar parte de un todo indivisible.
Correspondencia: Dr. M. Salavert Lletí.
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario La Fe.
Avda. de Campanar, 21. 46009 Valencia. España.
Correo electrónico: salavert_mig@gva.es
