Introducción
Los microorganismos incluidos en el género Nocardia, orden Actinomycetales, son bacterias filamentosas, aerobias, saprobias de la naturaleza y responsables de un amplio espectro de infecciones humanas. Las especies identificadas con más frecuencia son Nocardia asteroides, N. brasiliensis, N. otitidiscaviarum, N. farcinica. N. nova y N. transvalensis. N. asteroides es responsable de la mayoría de los casos. El ingreso al ser humano se suele producir habitualmente a través del tracto respiratorio, pudiendo producir enfermedad pulmonar de curso agudo o crónico. La colonización asintomática del tracto respiratorio es común en pacientes con afecciones pulmonares crónicas subyacentes como enfermedad broncopulmonar obstructiva crónica (EBOC) o silicosis, aunque en estos también pueden generar infecciones respiratorias agudas o crónicas que simulan a la tuberculosis 1. El aislamiento de Nocardia spp. a partir de muestras de esputo tiene valor diagnóstico cuando el examen microscópico directo ha sido positivo o en aquellos casos en que se han obtenido reiterados cultivos positivos a partir de diferentes muestras 1. N. brasiliensis es la segunda especie en frecuencia. Su ingreso se produce habitualmente a través de la piel por inoculación traumática, dando origen a infecciones localizadas de piel y tejido celular subcutáneo, micetomas de granos blancos o formas linfocutáneas similares a la esporotricosis. La diseminación hematógena de los microorganismos, habitualmente hacia el SNC y los tejidos blandos, está por lo general precedida por una infección pulmonar. Si bien es rara en sujetos inmunocompetentes, se ha descrito ampliamente en pacientes con diversas condiciones de depresión de la inmunidad humoral y celular como trasplante de médula ósea, neoplasias hematológicas, lupus eritematoso sistémico, tumores sólidos, tratamiento prolongado con corticoides, y trasplante de órganos sólidos como riñón, corazón e hígado 2-4. Además, durante los últimos años se ha reconocido la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como un factor de riesgo para nocardiosis 2,5,6. En el presente trabajo se describen las características epidemiológicas, clínicas, inmunológicas, radiológicas, la evolución y la respuesta al tratamiento de 27 pacientes con diagnóstico de infección por el VIH y nocardiosis.
Métodos
Se analizaron de manera retrospectiva las historias clínicas pertenecientes a pacientes con aislados de Nocardia spp. a partir de muestras clínicas y serología positiva para VIH, previa o al momento del diagnóstico de nocardiosis, asistidos en el Hospital de Enfermedades Infecciosas Francisco Javier Muñiz de Buenos Aires, Argentina, entre los años 1993 y 2004. Sólo se incluyeron en la evaluación aquellos cultivos pertenecientes a pacientes en los que Nocardia spp. se consideró como causa de enfermedad. Se consideró infección por Nocardia spp. en aquellos casos en los que el microorganismo fue identificado a partir de al menos una muestra extrapulmonar; o cuando la identificación se efectuó a partir del lavado broncoalveolar (LBA) o en dos o más muestras de esputo, con una muestra positiva con la tinción de Kinyoun, asociado con manifestaciones clínicas y radiológicas compatibles con el diagnóstico, y en los cuales no fue posible identificar otro patógeno como responsable del cuadro. En aquellos pacientes que no cumplieron estos criterios, aun con respuesta clínica favorable al tratamiento, no pudo asegurarse que Nocardia spp. fuera la causa de enfermedad y sólo se consideró colonización por este microorganismo.
Se evaluaron las siguientes variables epidemiológicas: sexo, edad, tabaquismo crónico, alcoholismo crónico, adicción a drogas por vía intravenosa (ADIV) y uso previo de antimicrobianos con reconocida actividad frente al género Nocardia. También se consideraron las enfermedades comórbidas como diabetes mellitus, EBOC, hepatopatía crónica, insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca congestiva, como también tratamiento con corticoides (prednisona > 20 mg/día o equivalente, durante 14 días o más) o uso de citostáticos. Con respecto al estadio de la infección por el VIH, se consideró el recuento de linfocitos T CD4+ en sangre periférica, al igual que los eventos pertenecientes a las categorías clínicas B y C de la clasificación de los centros de prevención y control de enfermedades del año 1993, previos o al momento del diagnóstico de nocardiosis.
La metodología de identificación del microorganismo incluyó la realización de tinción de Kinyoun y Gram en todos los materiales. El aislado primario se llevó a cabo en medios de Thayer-Martin y agar glicerinado o agar sangre y agar chocolate, incubándose en estufa a 35-37 °C hasta 21 días. En los cultivos positivos se realizó nuevamente tinción de Kinyoun y Gram. Las pruebas realizadas para la identificación de los aislados fueron: hidrólisis de caseína; licuación de cristales de xantina, tirosina e hipoxantina; producción de ureasa; crecimiento en medio de gelatina al 0,4% y susceptibilidad a los siguientes antimicrobianos (método de Kirby-Bauer): ciprofloxacino, cefotaxima, gentamicina, tobramicina, imipenem, cotrimoxazol, minociclina, eritromicina, amikacina, ampicilina y ampicilina-sulbactam, que permiten el reconocimiento de N. brasiliensis, N. otitidiscaviarum y complejo N. asteroides.
Las formas clínicas de presentación se dividieron en pulmonar, neurológica, de piel y tejido celular subcutáneo y diseminada. Para cada forma clínica se consignaron los signos o síntomas predominantes, a saber: tos, expectoración mucopurulenta, dolor torácico, hemoptisis y disnea para la presentación pulmonar; cefalea, convulsiones, síndrome meníngeo, déficit motor focal, síndrome de hipertensión intracraneal, déficit de pares craneales y alteración del sensorio para la forma neurológica; y abscesos subcutáneos, síndrome linfocutáneo, micetoma y adenopatías para el compromiso de piel y tejido celular subcutáneo. Los patrones radiológicos pulmonares se clasificaron en infiltrados intersticiales, broncoalveolares, cavidades, adenopatías hiliomediastinales y derrame pleural. También se consideraron en la metodología los procedimientos quirúrgicos efectuados con fines diagnósticos y/o terapéuticos.
Debido a la característica retrospectiva del estudio no pudieron establecerse parámetros objetivos de evolución clínica; sólo se estableció la mortalidad global de la serie.
Los datos se almacenaron y procesaron en el programa Statistix.
Resultados
Durante el período 1993-2004 sobre 17.500 pacientes infectados por el VIH asistidos en el Hospital de Enfermedades Infecciosas Francisco Javier Muñiz de Buenos Aires, 29 (0,17%) presentaron aislamiento de Nocardia spp. a partir de materiales clínicos. En el análisis final se incluyeron 27 pacientes con diagnóstico de infección por Nocardia spp., de acuerdo con los criterios enunciados. Dos pacientes fueron excluidos del análisis por considerarse que sólo se trataba de colonización pulmonar. Veintidós pacientes (81%) fueron de sexo masculino y cinco (19%) de sexo femenino. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 30 años. De los casos de los que se dispuso de información, el 80% de los pacientes tenía antecedentes de tabaquismo, el 89% de etilismo crónico y el 82% de ADIV. Ningún paciente se encontraba recibiendo tratamiento antirretroviral al momento del diagnóstico ni lo recibió durante la internación. Sólo el 11% de los pacientes recibía cotrimoxazol como profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci. Ningún paciente presentaba antecedentes de diabetes mellitus, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, tratamiento con corticoides o uso de citostáticos. En 2 enfermos se encontraron hallazgos bioquímicos y ultrasonográficos indicativos de hepatopatía crónica.
En el 85% de los 27 pacientes evaluados el diagnóstico de infección por el retrovirus fue previo al de nocardiosis, mientras que en el 15% restante el diagnóstico de infección por el VIH coincidió con el de nocardiosis. Para los pacientes con serología reactiva para el VIH previa, la mediana de tiempo hasta el diagnóstico de nocardiosis fue de un año (límites: 1-10 años). Del total de pacientes, 11 (41%) no habían presentado enfermedades incluidas en las categorías B o C de los Centers of Disease Control and Prevention (CDC) antes del diagnóstico de nocardiosis, mientras que los 16 restantes (59%) tenían diagnóstico de al menos una enfermedad marcadora de sida. De estos, 12 habían presentado un solo acontecimiento B o C, 2 pacientes habían presentado 2 eventos, y 2 pacientes habían presentado tres. El recuento de linfocitos T CD4+ estuvo disponible para 17 pacientes, con una mediana de 15 cél./μl (límites: 0-144 cél./μl); en 15 pacientes el recuento fue inferior a 50 cél./μl. En 10 de los 27 pacientes (37%) se diagnosticó simultáneamente con la nocardiosis una complicación incluida en las categorías clínicas B o C de los CDC. Las características demográficas de los pacientes y el detalle de los acontecimientos B o C se presentan en la tabla 1.
Con relación a las formas clínicas de presentación, el 70% de los pacientes tuvo compromiso respiratorio aislado, 11% compromiso de piel y tejido celular subcutáneo aislado, 8% compromiso pericárdico aislado y el 11% restante desarrolló formas diseminadas (tabla 2). En 22 pacientes con compromiso pulmonar, las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron tos (91%), expectoración mucopurulenta (77%), dolor torácico (43%), hemoptisis (23%) y disnea (23%). De 6 pacientes con compromiso de piel y tejido celular subcutáneo, la manifestación más frecuente fueron los abscesos subcutáneos (4 pacientes), mientras que los restantes presentaron adenitis supuradas. En uno de estos casos con adenopatías localizadas a nivel inguinal se identificó N. otitidiscaviarum. El compromiso pericárdico se manifestó por la presencia de derrame purulento con taponamiento cardíaco. Los pacientes con enfermedad diseminada tuvieron compromiso respiratorio y cutáneo y un caso debido a la recientemente descrita N. abscessus, también presentó afectación del SNC en forma de abscesos múltiples. Dos pacientes de esta casuística presentaron simultáneamente compromiso respiratorio y deterioro del sensorio. Las imágenes de TC de cerebro mostraron lesiones compatibles con abscesos, pero debido a que la etiología de estos abscesos no pudo confirmarse mediante biopsia y cultivos, estos pacientes no se incluyeron en la categoría de enfermedad diseminada con compromiso del SNC.
Las manifestaciones radiológicas se registraron en 19 pacientes. Los patrones más frecuentes fueron los infiltrados alveolares, unilaterales o bilaterales (74%; n = 14), las cavidades pulmonares (32%; n = 6), el derrame pleural (26%; n = 5) y los infiltrados intersticiales unilaterales o bilaterales (26%; n = 5). Las adenopatías hiliares y mediastinales (16%; n = 3) y el derrame pericárdico (11%; n = 2) fueron menos comunes. En un caso que presentó simultáneamente un patrón alveolar con cavitación pulmonar, la presencia de nivel hidroaéreo dentro de la cavidad sugirió el diagnóstico de absceso pulmonar.
Los materiales clínicos disponibles para el diagnóstico incluyeron muestras de esputo (52%; n = 14), punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de lesiones de piel y partes blandas (22%; n = 6), muestras obtenidas a partir de LBA (19%; n = 5), pericardiocentesis (7%; n = 2), toracocentesis (7%; n = 2) y biopsia estereotáxica de cerebro (4%; n = 1). En un paciente con enfermedad diseminada se aisló el microorganismo de tres sitios diferentes (LBA, absceso subcutáneo y absceso cerebral).
La identificación de especie se pudo efectuar en 13 pacientes (48%). La más frecuente fue el complejo N. asteroides (84%; n = 11), seguida de N. otitidiscaviarum (8%; n = 1) y N. abscessus (8%; n = 1). No se realizó identificación en 14 casos (52%), debido a la imposibilidad de contar con cultivos puros; en estos pacientes, el diagnóstico se realizó mediante la observación directa de filamentos ramificados Kinyoun positivos compatibles con Nocardia spp.
En relación con los tratamientos empleados, los antimicrobianos indicados con más frecuencia fueron cotrimoxazol (78%; n = 22), amikacina (59%; n = 16), ciprofloxacino (33%; n = 9) y ceftriaxona (18,5%; n = 5). También se utilizaron sulfadiazina, minociclina e imipenem (22%; n = 6). En 22 pacientes (78%) el tratamiento fue combinado, y la asociación más utilizada fue cotrimoxazol-amikacina. La duración de los tratamientos durante la internación osciló entre 3 y 6 semanas. Fue necesario algún tipo de procedimiento quirúrgico en 7 pacientes (26%); cuatro intervenciones se realizaron con criterio diagnóstico y terapéutico (colocación de tubo de drenaje pleural y pericardiocentesis, cada una en 2 pacientes). Además, se llevó a cabo una biopsia estereotáxica de cerebro con fines de diagnóstico y un drenaje de un absceso subcutáneo profundo con criterio terapéutico.
Diez pacientes fallecieron durante la internación lo que constituyó una mortalidad global del 37%.
Discusión
Durante los últimos años, diversas publicaciones han señalado a la infección por el VIH como un factor de riesgo para la adquisición de nocardiosis 2,5,6. Sin embargo, a pesar del creciente número de comunicaciones de enfermedad por Nocardia spp. en pacientes infectados por el VIH, son escasas las descripciones de las formas clínicas y radiológicas de presentación, como así también la evolución y el pronóstico de la enfermedad en este grupo de pacientes. Por otro lado, la mayoría de los trabajos publicados hasta el momento sobre el tema han incluido un escaso número de pacientes.
Varios autores coinciden en afirmar que la frecuencia de esta coinfección es baja, con prevalencias que oscilan entre el 0,2 y el 1,8% 7,8. Sin embargo, un estudio de autopsias reveló que la frecuencia puede ser mayor, de alrededor del 4% 9. Estas diferencias pueden no sólo reflejar una mayor detección de la enfermedad, sino también una diferencia en la prevalencia de nocardiosis entre distintas áreas geográficas.
Varios aspectos de la presente serie merecen ser destacados. La elevada frecuencia de tabaquismo y alcoholismo crónicos y de ADIV entre los pacientes puede poner de manifiesto el papel coadyuvante de estas condiciones para la adquisición de nocardiosis. La ADIV fue señalada en varios estudios como un factor de riesgo de la enfermedad 7,10. En algunos casos, la venopuntura ha sido presumiblemente el sitio de ingreso de Nocardia spp. al organismo, y la causa de abscesos subcutáneos 11,12 En nuestra serie, un caso de adenopatías inguinales supuradas en el que se identificó N. otitidiscaviarum fue atribuido a la inyección de drogas de abuso en las venas dorsales del pie.
En esta serie la nocardiosis se diagnosticó principalmente en sujetos con enfermedad por el VIH/sida avanzada, hecho reflejado por el elevado porcentaje de pacientes con diagnóstico previo o concurrente de acontecimientos clínicos B o C (CDC, 1993), y por los bajos recuentos de linfocitos T CD4+ en sangre periférica al momento del diagnóstico 11,12.
El compromiso pulmonar aislado (70%), con tos y expectoración mucopurulenta como síntomas asociados, resultó la forma clínica más frecuente en esta serie. El compromiso aislado de piel y tejido celular subcutáneo se ubicó en segundo lugar (11%). Este orden de frecuencias comprobado en nuestra serie coincide con la mayoría de los estudios previos 7,13. Sin embargo, la enfermedad diseminada resultó menos común que en otras series (11%) 10,14. Un hecho a priori sorprendente fue la frecuencia de pericarditis aislada (8%; n = 2). Sin embargo, existen en la literatura médica numerosas comunicaciones de taponamiento cardíaco como única manifestación de nocardiosis en pacientes infectados por el VIH, por lo que podría tratarse de una manifestación más común de lo pensado, pero poco diagnosticada 10,15,16. Creemos, al igual que otros autores, que el diagnóstico de nocardiosis debería ser considerado en todo paciente infectado por el VIH que desarrolla un derrame pericárdico 8,15,17.
Las manifestaciones radiológicas más frecuentes en esta serie han sido los infiltrados alveolares aislados o en asociación (74%) y las cavitaciones pulmonares (32%), en ocasiones con una distribución claramente indicativa de tuberculosis. Gallant y Ko 18 han señalado que las cavidades pulmonares son especialmente comunes en los pacientes infectados por el VIH con neumonía por N. asteroides. En otros estudios la presencia de cavidades pulmonares resultó aún más frecuente que en nuestra serie 19,20. Es de notar que, en ocasiones, la sospecha de tuberculosis ha demorado significativamente el diagnóstico de nocardiosis, y reiteradamente se ha señalado a la tuberculosis pulmonar como una condición que con frecuencia se confunde con la nocardiosis 13,21,22. Por lo tanto, la nocardiosis pulmonar debería sospecharse en todo paciente infectado por el VIH con un cuadro sugestivo de tuberculosis pulmonar y esputos repetidamente negativos con la tinción de Ziehl-Neelsen, así como en aquellos que no responden adecuadamente a un tratamiento antituberculoso apropiado 8,9,21. En este contexto, el esputo debería ser también examinado con la tinción de Gram y Kinyoun para la detección de Nocardia spp. 9 Por otro lado, Greenberg et al 23 han señalado a la tuberculosis pulmonar como un factor de riesgo para el desarrollo de nocardiosis pulmonar. En esta revisión, la presencia de derrame pleural, adenopatías hiliares y mediastinales e infiltrados intersticiales como manifestación de una nocardiosis ha sido más frecuente que en la mayoría de las series consultadas.
Todos los trabajos, incluyendo el presente, coinciden en señalar al complejo N. asteroides como la especie implicada con más frecuencia en la enfermedad de los sujetos infectados por el VIH 2,13. También se han publicado casos de enfermedad producida por N. otitidiscaviarum, N. brasiliensis, N. nova, N. farcinica y N. transvalensis en sujetos infectados por el retrovirus. Debido a la susceptibilidad de Nocardia spp. a numerosos antimicrobianos, la utilización previa de estos fármacos imposibilita su aislamiento en cultivo, basándose el diagnóstico en la visualización directa de filamentos Kinyoun positivos compatibles con Nocardia spp. El caso de enfermedad diseminada por N. abscessus comunicado en nuestra serie sería el primer caso comunicado de enfermedad por este microorganismo en sujetos infectados por el VIH 24.
El tratamiento se instaura ante la visualización de estructuras compatibles en la observación directa de los materiales de estudio, en pacientes con criterios de infección. La terapia de elección para la nocardiosis requiere el uso de combinaciones de antibióticos y, en ocasiones, el drenaje quirúrgico de algunas lesiones 12. Si bien las diferentes especies de Nocardia son sensibles a numerosos antimicrobianos, las sulfas constituyen el tratamiento de elección ya que son activas frente a N. brasiliensis y complejo N. asteroides que se aíslan en la mayoría de los pacientes. En casos de enfermedad diseminada o abscesos cerebrales el tratamiento debe iniciarse con altas dosis de sulfas y por vía intravenosa 12. Generalmente se asocian a otro antimicrobiano (un aminoglucósido, una quinolona o un betalactámico). En caso de obtenerse desarrollo en cultivo y tipificación, el esquema terapéutico se adecua a la especie, dado que la susceptibilidad antibiótica no es uniforme entre las mismas. La duración óptima de tratamiento para cada forma clínica, no está establecida mediante estudios clínicos aleatorios; suelen ser necesarios varios meses de terapia antimicrobiana 12. Las formas cutáneas deben tratarse durante 3 a 6 meses (más tiempo en caso de micetomas) en tanto los pacientes con formas pulmonares y diseminadas deben recibir entre 6 y 12 meses de tratamiento. En pacientes con sida deberá mantenerse un esquema de profilaxis secundaria con bajas dosis de trimetoprima sulfametoxazol hasta alcanzar la reconstitución inmunológica con la terapia antirretroviral.
En nuestra serie, todos los pacientes recibieron entre 3 y 6 semanas de tratamiento intravenoso, continuándolo en forma ambulatoria y por vía oral en los casos de evolución favorable. No se indicó tratamiento antirretroviral durante la internación a ningún paciente, debido a que se decidió diferirlo hasta la mejoría clínica significativa del episodio agudo.
La mortalidad global en nuestra serie fue del 37%. No se contó con estudios necrópsicos que pudieran aclarar si los decesos se debieron a la nocardiosis o a otra infección concurrente. Sin embargo, algunos de los pacientes que murieron, presentaron una respuesta clínica favorable a su nocardiosis en forma inicial, sin poder precisarse si el deceso obedeció a la nocardiosis o a otra complicación infecciosa oportunista concomitante. A pesar del grave deterioro inmunológico de los pacientes incluidos en esta evaluación, esta respuesta favorable al tratamiento inicial también ha sido comprobada por otros autores 10,23,25. Sin embargo, creemos que, como sucede con otras enfermedades bacterianas, y en particular con la tuberculosis, la nocardiosis podría ser en parte responsable de la evolución desfavorable de otras complicaciones observadas en pacientes con sida 10,25. Creemos que la práctica de asociar dos o más antimicrobianos es esencial para optimizar las posibilidades de éxito terapéutico, especialmente en situaciones de enfermedad grave y/o diseminada 6,12. La colocación de un tubo de drenaje pleural y la pericardiocentesis pueden haber contribuido significativamente para la recuperación de los pacientes con derrame pleural y pericárdico, si bien uno de estos últimos evolucionó de manera desfavorable y falleció. Es de resaltar que el paciente con enfermedad diseminada por N. abscessus con afectación del SNC en forma de abscesos encefálicos múltiples, mostró una excelente respuesta y se logró la curación únicamente con tratamiento médico basado en cotrimoxazol y ceftriaxona, sin que hubiera necesidad de recurrir a procedimientos neuroquirúrgicos como tratamiento.
Teniendo en cuenta la rareza de esta enfermedad, nuestra serie presenta un número importante de casos diagnosticados y tratados en un único centro de referencia. Las características retrospectivas del estudio, realizado en una población homogénea de pacientes (infectados por el VIH con grave inmunodeficiencia) no permitieron establecer criterios pronósticos o análisis de riesgo. El establecimiento de dichos criterios requerirá series con un mayor número de pacientes, para lo cual, probablemente, se requiera la colaboración entre numerosos centros.
