La enfermedad meningocócica, término bajo el cual se engloban un conjunto de cuadros clínicos producidos por Neisseria meningitidis (fundamentalmente meningitis y sepsis, aunque también artritis, conjuntivitis y otras manifestaciones clínicas), continúa siendo un importante problema de salud pública de ámbito mundial. Su presentación preferente en la edad infantil, su evolución a veces fulminante e inesperada y su patrón epidemiológico, con aparición en forma de brotes esporádicos, ondas epidémicas y epidemias, hacen que aún se considere un problema sanitario de primera magnitud.
En este contexto, y para comprender la dinámica de la enfermedad, resulta de especial interés clarificar el papel desempeñado por los portadores asintomáticos de meningococo. A continuación se comentarán diversos aspectos que ayudarán a conformar una idea global sobre el estado del conocimiento en este controvertido aspecto de la enfermedad meningocócica.
Hábitat natural de N. meningitidis
El ser humano es el único reservorio natural conocido del meningococo. Entre las hipótesis que se han formulado para explicar la incapacidad del microorganismo para colonizar otro huésped cabe destacar la que atribuye este hecho a que este huésped sería el único a partir del cual el microorganismo podría obtener hierro, fundamental para su crecimiento, debido a que los receptores que le permiten captar este elemento parecen unir de manera específica el sustrato humano (transferrina, lactoferrina, hemoglobina)1,2.
El meningococo presenta preferencia para atacar las células epiteliales de la nasofaringe con respecto al epitelio presente en otras localizaciones. De hecho, sólo excepcionalmente este microorganismo ha sido aislado de otras mucosas3,4. Así, la infección meningocócica se transmite por contagio directo a través de gotas de Plügge y núcleos goticulares de Wells que contengan meningococos procedentes de la nasofaringe de un sujeto infectado. Dada la fragilidad del microorganismo es necesario un contacto estrecho para que se produzca la transmisión. Esto permite explicar por qué en colectivos cerrados (mayor probabilidad de contacto no portador/portador) se producen aumentos significativos en la prevalencia de portadores. Los acuartelamientos militares configuran los grupos poblacionales donde más claramente se evidencia este hecho5.
Estado de portador asintomático frente a enfermo
Aun cuando la existencia de portadores de meningococo se conoce desde finales del siglo pasado, la dinámica del estado de portador y la relación existente entre dicho estado y el desarrollo de enfermedad invasora es poco conocido. Los factores de riesgo individuales que determinan la aparición de enfermedad no se conocen con exactitud, y cabe considerar que la combinación de tres factores, huésped, ambiente y cepa, es la que determina el desarrollo del proceso invasor en unos casos frente al mantenimiento del estado de portador asintomático en otros.
Huésped
Desde que a finales de la década de los sesenta se demostrara la existencia de una relación inversamente proporcional entre la presencia de anticuerpos bactericidas y la incidencia de enfermedad meningocócica, se acepta que la inmunidad humoral constituye la principal barrera defensiva frente a esta enfermedad6,7. El estado de portador es un proceso inmunizante que da lugar a la producción de anticuerpos con actividad bactericida8. La ausencia de este tipo de anticuerpos en individuos de corta edad, derivada de la falta de contacto previo con el meningococo, ayuda a explicar la mayor incidencia de enfermedad meningocócica en niños pequeños.
Todas aquellas circunstancias que inmunodepriman al sujeto (malnutrición, alcoholismo, etc.)9,10 contribuyen a aumentar la susceptibilidad del huésped a la invasión por N. meningitidis, a la vez que a limitar la duración y extensión de la respuesta inmunológica frente a los determinantes antigénicos del microorganismo11.
Ambiente
El carácter estacional propio de la enfermedad meningocócica, tanto en situaciones endémicas como epidémicas, con independencia de la naturaleza de las cepas productoras de casos y las características de la población afectada, indica la importancia de los factores ambientales en la aparición de casos de esta enfermedad. El efecto lesivo que unas condiciones climatológicas desfavorables (frío, baja humedad, etc.) pudieran tener en la mucosa nasofaríngea se ha apuntado como el hecho principal que determina un aumento de incidencia en determinadas épocas del año12,13. No obstante, y a pesar de que el componente estacional condiciona la aparición de casos de enfermedad meningocócica, la nula influencia de estos factores en la prevalencia de portadores de meningococo es un hecho ampliamente documentado14,15.
Cepa
Las características de las cepas que colonizan el sujeto es otro de los factores clave involucrados en el de sarrollo de enfermedad meningocócica en unos casos, frente al mantenimiento del estado de portador en otros. La existencia de una serie de complejos clonales responsables de la mayoría de casos de esta enfermedad orienta sobre la importancia de la virulencia de la cepa en el desarrollo de enfermedad invasora16. Así, en situaciones de epidemia e hiperendemia, como en brotes y ondas epidémicas, la mayoría de los casos son producidos por cepas idénticas, demostrando que las características de las «cepas patógenas» que circulan en la población, con específicas combinaciones de genes de virulencia, son esenciales para explicar las variaciones periódicas en la incidencia. De este modo, la naturaleza de las cepas que adquiere el sujeto puede determinar, bien un potencial efecto beneficioso en unos casos (cepas avirulentas que inducen la producción de anticuerpos protectores), bien el desarrollo de enfermedad invasora en otros (líneas hipervirulentas).
En ocasiones, el aumento en el número de casos puede ser debido a la introducción en la población de «nuevas cepas» que expresan determinantes antigénicos a los que la población no ha estado previamente expuesta y, por tanto, frente a los que no está protegida, produciéndose como resultado un mayor número de susceptibles y en consecuencia un aumento de la incidencia.
Prevalencia de portadores de meningococo
La prevalencia de portadores de meningococo en una población dada viene determinada por dos hechos: la tasa de adquisición y la duración del estado de portador.
1. En relación con la tasa de adquisición, debemos tener en cuenta algunos factores previamente comentados y que afectan a la transmisibilidad del microorganismo, como son la naturaleza del contacto con un caso o un portador (contacto estrecho) y las características de las cepas circulantes17.
2. En cuanto a la duración del estado de portador, se estima entre 1 y 12 meses17,18, mostrando amplias diferencias según el serogrupo de las cepas circulantes17. No obstante, no existen estudios de inmunidad sistémica y/o de mucosas que permitan explicar este hecho.
Desde finales del siglo pasado se han realizado trabajos en los que se determina la prevalencia de portadores de meningococo. Sin embargo, las investigaciones llevadas a cabo antes de 1969 pudieran ofrecer una sobrestimación de esta prevalencia, dado que, hasta esa fecha, una Neisseria saprofita, N. lactamica, era considerada una variante de N. meningitidis que presentaba capacidad para fermentar la lactosa19.
La mayoría de estudios de prevalencia de portadores de meningococo se han realizado en instituciones cerradas5,20, grupos familiares21 y generalmente como parte de las investigaciones asociadas a la aparición de un brote epidémico22. Los estudios realizados en la población general, no seleccionada, son escasos23,24, encontrando tasas del 5-12%, cifras que distan significativamente de las halladas en colectivos cerrados (20-75%)25.
La prevalencia de portadores de meningococo varía de forma importante según la edad. Así, en los primeros años de la vida, el porcentaje de portadores de meningococo es bajo, aumentando de forma significativa a lo largo de la segunda década de la vida, alcanzando al final de ésta el pico máximo23,26. Los individuos de corta edad son colonizados en mayor medida por N. lactamica. Esta especie se encuentra estrechamente relacionada con N. meningitidis, pero a diferencia de esta última, no es patógena, y sólo de manera excepcional ha sido hallada como agente causal de meningitis o sepsis27,28.
Relación entre la prevalencia de portadores y la incidencia de enfermedad meningocócica
Diversos estudios demuestran que el porcentaje de portadores en la comunidad no se asocia con la incidencia de enfermedad meningocócica y, en consecuencia, no es correcto relacionar la prevalencia de portadores con la emergencia de brotes, epidemias y/u ondas epidémicas. Sin embargo, teniendo en cuenta que en brotes y epidemias la mayoría de los casos son producidos por un único clon26,29, cabe pensar que la prevalencia de portadores de la que podríamos denominar «cepa epidémica» es la que mostraría correlación con la incidencia de enfermedad meningocócica. Esta circunstancia determina la importancia del seguimiento antigénico de las cepas de meningococo aisladas de casos, pudiendo utilizar estos datos como sistema de «alerta», bien ante un posible aumento en el número de casos de enfermedad meningocócica por un determinado fenotipo previamente aislado en la población, o ante la aparición de una nueva expresión antigénica. No obstante, señalaremos que si el aumento de casos y/o patogenia se asocian a expresiones antigénicas previamente circulantes en la población, habría que pensar en cepas diferentes con expresiones antigénicas iguales, por lo que en este caso la caracterización genotípica de las cepas se haría preceptiva.
Profilaxis antimeningocócica
Son dos, básicamente, las medidas aplicables en la prevención de la enfermedad meningocócica: quimioprofilaxis y vacunación. Ambas pueden desempeñar un papel importante en el control de las tasas de portadores de meningococos y, de esta forma, limitar la difusión de la infección.
Quimioprofilaxis
En la enfermedad meningocócica, como en el resto de las enfermedades transmisibles, una forma de prevenir la enfermedad es interrumpir la cadena de transmisión. La actuación, pues, en el estado de portador constituye una forma básica en el control de esta enfermedad y configura la base de la quimioprofilaxis. La población diana de esta medida preventiva la configuran los contactos estrechos de casos, al ser éstos los que presentan un riesgo incrementado de desarrollar la enfermedad30, manteniéndose elevado en los primeros 7 días tras la aparición del caso índice, ya que el factor de riesgo de desarrollar una infección sistémica no es el estado de portador, sino la adquisición reciente de dicho estado. Este hecho justifica la intervención precoz, tras la notificación de casos de enfermedad meningocócica, de cara a reducir en los contactos el riesgo de enfermar.
Los hechos que determinan la reducción de casos secundarios tras esta pauta de actuación son dos, principalmente: a) la erradicación de portadores nasofaríngeos ya colonizados por la cepa índice (aislada con frecuencia en contactos próximos al caso)31, impidiendo su difusión a la población susceptible, y b) evitar que los sujetos susceptibles sean colonizados de novo a partir de los casos y/o portadores.
Es importante tener en cuenta que algunas pautas antibióticas empleadas en el tratamiento de la enfermedad meningocócica, como la penicilina i.v., no son adecuadas, pese a su eficacia clínica, para eliminar el meningococo de la nasofaringe. De este modo, los pacientes convalecientes de la enfermedad y correctamente tratados pueden seguir siendo portadores de la cepa patógena32,33, y constituir por ello una importante fuente de infección para contactos. Por este motivo, los casos de enfermedad meningocócica deben ser objeto de quimioprofilaxis antes del alta hospitalaria, a no ser que previamente hayan recibido un tratamiento que erradique el estado de portador, como son las cefalosporinas de tercera generación.
Debe tenerse en cuenta que, si bien el empleo de la quimioprofilaxis en grupos de riesgo bien definidos reduce la tasa de ataque de enfermedad meningocócica, el empleo de quimioprofilaxis masiva en colectivos abiertos en situaciones epidémicas no parece estar indicado por varias razones34: a) es difícil administrar el tratamiento a un gran colectivo durante un corto período de tiempo, pudiendo producirse la transmisión de cepas virulentas desde sujetos aún no tratados a aquellos que lo fueron en un principio (efecto «ping-pong»), y b) la duración de un proceso epidémico suele ser prolongada, excediendo el período de tiempo en que la pauta estándar de profilaxis antimeningocócica se considera eficaz.
Vacunas
Si bien la quimioprofilaxis desempeña un papel importante en el control de la enfermedad meningocócica, la «llave» para el efectivo control de la misma debe cifrarse en la inmunoprofilaxis.
Hasta el momento presente, la inmunoprofilaxis frente al meningococo se ha basado en preparados vacunales polisacarídicos, sólo eficaces frente a determinados serogrupos (A, C, Y, W135). Aunque existen numerosos estudios en los que se evalúa la respuesta inmunitaria sistémica tras la administración de dichas vacunas, son escasos los trabajos en los que se determina el efecto de las mismas sobre el estado de portador. Este aspecto resulta de gran interés, ya que la interferencia en dicho estado permitiría proteger a colectivos no vacunados, al interrumpirse la cadena de transmisión (inmunidad de grupo). Los trabajos realizados en este sentido se han llevado a cabo en colectivos cerrados (instituciones militares)35,36 y demuestran que la vacuna disminuye el porcentaje de portadores de N. meningitidis durante las semanas posteriores a la administración de la misma (entre 4 y 8 semanas), presentando a posteriori una tendencia ascendente. El estudio realizado por Gotschlich et al muestra una estrecha relación entre la respuesta inmunitaria sistémica y la colonización del sujeto. Así, los individuos que tras ser vacunados con el preparado de polisacárido C eran portadores de cepas de este serogrupo (C) presentaban títulos de anticuerpos bactericidas significativamente más bajos que aquellos que tras la vacunación no eran portadores de cepas de este serogrupo35.
El hecho de que los estudios que evalúan la influencia de las vacunas polisacarídicas en el estado de portador se hayan realizado en grupos poblacionales con una epidemiología definida (grupos cerrados) determina que los resultados obtenidos no puedan ser extrapolados a la población general cuando se realizan campañas masivas de vacunación, básicamente por dos razones: a) en los estudios realizados sólo se vacunaba un 20% de lo que podríamos denominar población de riesgo, siendo en ésta la prevalencia de portadores significativamente más elevada que la encontrada en población general, hecho compatible con la epidemiología que sigue N. meningitidis en colectivos cerrados, y b) en dichos estudios, la vacuna se administró a sujetos adultos. Acorde al primer aspecto (reducida cobertura vacunal en un colectivo fuertemente colonizado) cabe pensar que la amplia circulación de cepas entre sujetos no vacunados podría haber favorecido la recolonización de aquellos que sí lo fueron y, por tanto, explicaría que a las 6-8 semanas se apreciara una tendencia ascendente en el porcentaje de portadores de cepas del serogrupo frente al que se vacunó. En cuanto al segundo (el colectivo vacunado era adulto), es sabido que la respuesta inmunológica tras la vacunación es mayor en adultos que en sujetos de corta edad y, por tanto, los resultados pudieran ser diferentes en estos últimos. Títulos más bajos de anticuerpos en edades tempranas podrían llevar asociado un menor efecto en el estado de portador. Por todo ello, el análisis del efecto que esta vacuna tiene sobre el estado de portador, de forma global, sólo puede evaluarse analizando cambios en la prevalencia de portadores de meningococo del serogrupo utilizado en la vacunación tras un amplio margen de tiempo desde que se realizara aquella y tras vacunar a un amplio colectivo, incluyendo grupos etarios en los que la respuesta a la vacuna es diferente.
Los principales inconvenientes de las vacunas polisacarídicas se pueden obviar mediante la formulación de las denominadas vacunas conjugadas. En éstas, el polisacárido capsular se une de manera covalente a una proteína, lo que determina una mayor capacidad inmunógena del compuesto. Recientemente se ha autorizado en el Reino Unido una vacuna conjugada antimeningocócica C que, como ha ocurrido con la vacuna conjugada frente a Haemophilus influenzae tipo b37, parece mostrar una respuesta óptima sistémica38. No obstante, queda por determinar si, al igual que en el caso de H. influenzae tipo b, estas nuevas vacunas antimeningocócicas interfieren en el estado de portador39.
Portadores asintomáticos de meningococo: cuestiones sin resolver
Si bien se conocen muchos aspectos acerca del estado de portador de N. meningitidis, aún existen muchos in-terrogantes: ¿por qué en la segunda década de la vida se produce un importante aumento en la prevalencia de portadores de meningococo?, ¿por qué, teniendo en cuenta el grado de protección inmunológica natural en adolescentes (derivado de contactos previos con N. meningitidis y otras Neisserias comensales) los procesos invasores son más frecuentes en este colectivo de lo que cabría esperar?, ¿qué factores determinan que muchas de las cepas de meningococo que colonizan la nasofaringe sean comensales inocuos frente al potencial carácter patógeno de otras?
El desarrollo de técnicas de caracterización genotípica y la realización de estudios en los que se analicen en paralelo cepas aisladas de portadores y aquellas involucradas en los procesos invasores tal vez constituyan, en el futuro, las herramientas básicas para adentrarse en el conocimiento de lo que en el momento actual, a escasos meses del siglo xxi, continúa siendo todo un enigma: la dinámica de portadores de meningococo.
Agradecimiento
Desearíamos agradecer a la Dra. Sonsoles Berrón y a los Dres. Julio Casal y Juan Carlos Sanz su lectura crítica de esta Revisión. Luisa Arreaza es becaria del Instituto de Salud Carlos III.
