Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretrovírico en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el año 2000 (I)

rencia al TAR desempeña un papel primordial en su inicio y en la durabilidad de la respuesta antivírica. El TAR puede conseguir restaurar la inmunidad celular en los pacientes avanzados. Existen pocas opciones terapéuticas en los fracasos del TAR debido a la aparición de resistencias cruzadas. Los estudios genotípicos en estos casos pueden ser de utilidad. La toxicidad a medio-largo plazo es un factor nuevo y limitante del TAR que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas. También se discuten los criterios del TAR de la infección aguda, embarazo y profilaxis postexposición y cuándo deben utilizarse los tests de resistencias.

Conclusiones: En la actualidad existe una actitud más conservadora para iniciar el TAR que en recomendaciones previas, en las que se consideraba posible la erradicación del virus. Por otra parte, el número considerable de fármacos disponibles y los métodos de monitorización más sensibles (carga vírica plasmática), así como la posibilidad de determinar las resistencias, hacen que las estrategias terapéuticas sean mucho más dinámicas e individualizadas para cada paciente y situación concretas. En cualquier caso, es imprescindible asegurar la adhesión de los pacientes al TAR

Objetivo: Efectuar una puesta al día de las recomendaciones sobre el tratamiento antirretrovírico (TAR) para los adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) según los avances que se han producido en los últimos 2 años y la disponibilidad de nuevos fármacos antirretrovirales.

Métodos: Las recomendaciones sobre el TAR se han consensuado por un comité de expertos del Grupo de Estudio de sida (GESIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) y del Consejo Asesor Clínico (CAC) de la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS) del Ministerio de Sanidad y Consumo, estableciéndose tres niveles de evidencia según si los datos procedían de estudios aleatorizados y controlados, de estudios de cohortes o caso-control, o de estudios descriptivos u opinión de expertos. Para ello se han revisado los avances en la fisiopatología del VIH, los resultados de eficacia (clínicos, virológicos e inmunológicos) y de seguridad (toxicidad) de los ensayos clínicos de TAR de al menos 12 meses de duración, los estudios de cohortes y los datos farmacocinéticos y de seguridad de los fármacos antirretrovíricos, que se han presentado en congresos internacionales o se han publicado en revistas biomédicas en los últimos 2 años. En cada una de las situaciones se ha establecido recomendar, considerar o no recomendar el TAR.

Resultados: En el momento actual, el TAR con combinaciones de al menos 3 fármacos constituye el tratamiento de elección de la infección crónica por el VIH, ya que contribuye a retrasar la progresión clínica, a aumentar significativamente la supervivencia y a disminuir los ingresos hospitalarios y los costes asociados. La decisión de su inicio debe basarse en 3 elementos: la presencia o ausencia de sintomatología, la carga vírica plasmática y el recuento de linfocitos CD4+. Así, en casos asintomáticos, con una elevada cifra de linfocitos CD4+ (> 500/µl) y carga vírica baja (< 10.000 copias/ml por técnica del ADN ramificado [ADNb] o < 20.000 copias/ml por reacción en cadena de la polimerasa mediante retrotranscripción previa de ARN a ADNc [RT-PCR] o por amplificación basada en la transcripción de ácidos nucleicos [NASBA]) se recomienda retrasar el TAR; en los pacientes sintomáticos se recomienda su inicio, y en los casos sin ningún síntoma se debe «recomendar» o «considerar» el tratamiento en función del riesgo de progresión de la enfermedad, estableciéndose éste por la carga vírica y el recuento de linfocitos CD4+. En cualquier caso, si se inicia un tratamiento, el objetivo debe ser lograr una carga vírica indetectable (< 50 copias/ml). La adhe

s: In this moment, there is a more conservative attitude towards starting antiretroviral therapy than in previous recommendations in which a virus eradication was considered. On the other hand, the high number of disposable drugs, the more sensitive monitorization methods (plasma viral load) and the possibility of performing resistance studies make therapeutic strategies more dynamic and individualised for each patient and situation. In any case, it is mandatory to ensure a perfect adherence to antiretroviral therapy from the patients.

Objective: To update the recommendations for antiretroviral therapy in adult HIV-infected persons according to the new scientific advances and the existence of new antiretroviral drugs in the last two years.

Methods: The antiretroviral therapy recommendations have been consensed by a panel of experts from the Spanish AIDS Study Group (Grupo de Estudio de sida­GESIDA) of the Spanish Infectious Diseases and Clinical Microbiology Society (SEIMC) and from the Clinical Advisory Panel of the Secretariat of the Spanish National Plan on AIDS (SPNS) of the Ministry of Health. Three levels of evidence have been established depending if the data came from randomised and controlled studies, from cohort or case-control studies or from descriptive studies and expert opinions. For that purpose we have reviewed the advances in HIV pathophysiology and results of efficacy (clinical, virologic and immunologic) and security (toxicity) from clinical trials involving antiretroviral therapy lasting at least 12 months, from cohort studies and pharmacokinetic and security data of antiretroviral drugs, presented in international conferences or published in biomedical journals in the last two years. In each situation we have established either to recommend or to consider or not recommend antiretroviral therapy.

Results: Nowadays, antiretroviral therapy consisting of at least three drugs constitutes the election therapy for chronic HIV infection, since it delays clinical progression, increases significantly the survival and diminishes hospital admissions and associated costs. The decision to start antiretroviral therapy must be based upon three elements: presence or absence of symptoms, plasma viral load and CD4+ cells counts. Thus, in asymptomatic cases with a high CD4+ cells count (> 500/µL) and low viral load (< 10,000 copies/ml by branched DNA [bDNA] or < 20,000 copies/ml by reverse-transcription polymerase chain reaction [RT-PCR] or nucleic acid sequence based amplification [NASBA]) we recommend to delay antiretroviral therapy. In symptomatic patients we recommend to start it, and in asymptomatic patients, we could recommend or consider antiretroviral therapy initiation depending on the risk of progression, established by the viral load and the CD4+ cells count. In any case, if therapy is started, the objective must be to reach an undetectable viral load (< 50 copies/ml). The adherence to antiretroviral therapy plays a key role for its initial moment and for the duration of the antiviral response. antiretroviral therapy can achieve a restoration of cellular immunity in the advanced patients. There are few therapeutic options in failing patients due to cross-resistance. Resistance studies can be useful in this setting. The toxicity is a new and limiting factor of antiretroviral therapy which requires to look for new therapeutic options. Antiretroviral therapy criteria for acute infection, pregnancy, post-exposure prophylaxis and when to use resistance testing are discussed.

Conclusion

Introducción

El Consejo Asesor Clínico (CAC) de la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS) del Ministerio de Sanidad y Consumo editó por primera vez en junio de 1995¹ sus recomendaciones sobre el tratamiento antirretrovírico (TAR) en el adulto, que han sido actualizadas periódicamente en función de la aparición de nuevos conocimientos sobre la enfermedad, la prevención y su tratamiento. La cuarta y última edición para el adulto se publicó en noviembre de 1997². También se han publicado dos ediciones dedicadas a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la edad pediátrica. Por otra parte, en mayo de 1996 se reunió por primera vez el Grupo de Estudio de sida (GESIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), con el objetivo de elaborar sus recomendaciones sobre el TAR en la infección por el VIH. Tras la publicación de aquellas primeras recomendaciones³, el GESIDA también se comprometió a realizar una revisión continua de las mismas, habiéndose efectuado 2 publicaciones^4,5. Ambas entidades han incluido en sus últimas publicaciones los avances producidos acerca del mejor conocimiento de la cinética de replicación del virus, la utilidad de la medición de la carga vírica en el cuidado de los pacientes infectados por el VIH, la disponibilidad de nuevos fármacos y el establecimiento de la superioridad de la terapia de combinación. Por otra parte, y de forma paralela, en el ámbito internacional distintas instituciones y sociedades científicas han ido elaborado y actualizando sus propias recomendaciones sobre el empleo de los fármacos antirretrovíricos^6-8.

Existen varios motivos para efectuar en el año 2000 una actualización del TAR. En primer lugar, se ha comprobado que la erradicación del VIH no es posible a corto-medio plazo (2-3 años)⁹. En segundo lugar, se ha demostrado que el TAR puede restaurar el sistema inmunológico, al menos parcialmente, incluso en fases avanzadas de la infección¹⁰. Y en tercer lugar, se ha observado que a medio-largo plazo existe una toxicidad crónica del TAR (p. ej., lipodistrofia)¹¹ y que es difícil mantener la adhesión al TAR¹². Por todo ello, se ha pasado de una actitud terapéutica precoz y agresiva a otra mucho más conservadora. El presente documento implica una confluencia de las dos iniciativas anteriormente citadas, de GESIDA y del CAC de la SPNS, emitiéndose unas recomendaciones consensuadas de TAR entre GESIDA y el CAC de la SPNS con el fin de unificar los criterios y evitar la multiplicidad de publicaciones que pudiesen confundir a los profesionales sanitarios dedicados al control clínico y terapéutico de estos pacientes.

Se han establecido tres niveles de recomendación según si los datos procedían de estudios aleatorizados y controlados (nivel A), de estudios de cohortes o caso-control (nivel B) o de estudios descriptivos u opinión de expertos (nivel C), modificándose así, mínimamente, el sistema de jerarquización de las evidencias científicas que hace ya 5 años empleó el primer documento del CAC de la SPNS. Para ello se han revisado los avances en la fisiopatología del VIH, los resultados de eficacia (clínicos, virológicos e inmunológicos) y de seguridad (toxicidad) de los ensayos clínicos de TAR de al menos 48 semanas de duración, de estudios de cohortes, y los datos farmacocinéticos y de seguridad de los fármacos antirretrovíricos, que se han presentado en congresos internacionales o se han publicado en revistas biomédicas en los últimos 2 años. En cada una de las situaciones el comité ha considerado recomendar, considerar o no recomendar el TAR.

Tal como ha ocurrido con los documentos previos elaborados tanto por GESIDA como por el CAC de la SPNS, en primer lugar se actualizan las consideraciones generales emitidas con anterioridad y seguidamente se plantea el TAR en distintas situaciones clínicas: la infección aguda (primoinfección) y la infección crónica por el VIH, que es la situación clínica más frecuente, y el tratamiento en algunas situaciones especiales como el embarazo y la profilaxis en la exposición accidental. En la infección crónica por el VIH se analiza el TAR de pacientes sin tratamiento previo (cuándo y con qué empezar) y en pacientes con tratamiento previo (cuándo cambiar y a qué cambiar, tratamiento de rescate) y la monitorización de la eficacia del TAR (utilidad de las manifestaciones clínicas, del recuento de linfocitos CD4+ y de la carga vírica). Además, se incorporan cuatro nuevos apartados: a) resistencias a fármacos an tirretrovíricos, métodos de detección y su posible aplicación a la práctica clínica; b) importancia de la adherencia al TAR; c) toxicidad del TAR, y d) interacciones farmacológicas de los fármacos antirretrovíricos entre sí y con otros fármacos. El apartado dedicado a las resistencias recoge igualmente las recomendaciones actuales emitidas por la SPNS (marzo de 2000), que son producto de la asesoría de una comisión específica creada por la SPNS en 1997, fecha en la cual ya editó una monografía sobre el tema de las resistencias a los antirretrovíricos¹³, y por un documento de consenso de GESIDA (junio de 2000).

Consideraciones generales

Tras más de 12 años de estudios clínicos con antirretrovíricos efectuados en prácticamente todos los estadios evolutivos de la infección por el VIH, utilizando los fármacos en monoterapia o en combinaciones de dos, tres o más fármacos, se pueden establecer las siguientes consideraciones:

 

1. En el momento actual el TAR con combinaciones de al menos tres fármacos constituye el tratamiento de elección de la infección por VIH, ya que contribuye a retrasar la progresión clínica, a disminuir los ingresos hospitalarios y los costes asociados, y a aumentar significativamente la supervivencia, hechos comprobados desde el año 1996, tanto dentro como fuera de nuestras fronteras^14-24.

2. La adhesión al TAR desempeña un papel primordial en el inicio del mismo y en la durabilidad de la respuesta antivírica¹². Por ello es imprescindible que se lleven a cabo en todos los centros hospitalarios estrategias para mejorar la adhesión y cumplimiento del TAR de los pacientes infectados por el VIH mediante una estrecha colaboración entre todos los profesionales sanitarios implicados. Por razones de tolerancia, comodidad para el paciente, cumplimiento del tratamiento y costes económicos, debe intentarse alcanzar los objetivos anteriores con las pautas de TAR mejor toleradas.

3. La situación clínica, la determinación de la carga vírica plasmática del ARN del VIH-1 y el recuento de linfocitos CD4+ constituyen los elementos básicos para establecer las decisiones terapéuticas en las distintas situaciones clínicas y para monitorizar la efectividad del TAR^6-8. Tanto la carga vírica plasmática como el recuento de linfocitos CD4+ son parámetros analíticos imprescindibles para la toma de las decisiones terapéuticas, ambos con valores predictivos independientes de la progresión de la enfermedad y el segundo indica, además, el riesgo que pueden tener los pacientes de desarrollar episodios oportunistas y el momento de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas. Existe una buena correlación entre las respuestas virológica, inmunológica y clínica (restauración de la inmunidad celular, retraso de la progresión de la enfermedad y aumento de la supervivencia)^25,26.

4. El objetivo del tratamiento en los pacientes que no han recibido TAR debe ser disminuir la carga vírica plasmática del ARN del VIH-1 por debajo de los límites de detección de los métodos comerciales actualmente disponibles (< 500 o < 200 copias/ml), a ser posible medida mediante técnicas ultrasensibles (< 20 a < 50 copias/ml), durante el mayor tiempo posible^6-8. En los pacientes pretratados este objetivo es difícil de obtener y, si no se consigue, se debería intentar mantener la carga vírica plasmática lo más baja posible.

5. La selección de resistencias es probablemente un fenómeno inevitable cuando el virus se expone a la presión selectiva de uno o más fármacos y no se consigue suprimir la replicación vírica. La supresión absoluta de la replicación vírica con el TAR con combinaciones triples (< 20 copias/ml) es el único modo de prevenir o retrasar el desarrollo de resistencias^6-8. En la actualidad se están introduciendo métodos genotípicos y fenotípicos para la detección de resistencias que pueden ser muy útiles en varias situaciones clínicas y, en especial, cuando existe fracaso virológico, aunque son necesarios más estudios para definir su aplicabilidad²⁷.

6. La capacidad de restauración del sistema inmunológico, tanto cuantitativa (cifra absoluta de linfocitos CD4+) como cualitativamente (calidad de la función immunitaria) en los pacientes con inmunodepresión avanzada es posible con las pautas actuales de TAR^10,28. Esta restauración es lenta y al parecer constante mientras el TAR sea efectivo, aunque podría ser más difícil a partir de un determinado grado de deterioro inmunológico y en pacientes de edad avanzada²⁹.

7. En el año 2000 se dispone de un número considerable de fármacos (15 fármacos en los EE.UU. y 13 en el marco de la Unión Europea, ya que delavirdina y amprenavir no están aún autorizados por la Agencia Europea del Medicamento) que pertenecen a 3 familias (tablas 1-3), y de métodos de monitorización más sensibles (carga vírica), por lo que las estrategias terapéuticas deben ser mucho más dinámicas y más personalizadas para cada paciente y situación concretas.

8. La toxicidad a medio y largo plazo de los antirretrovíricos en general y de los inhibidores de la proteasa (IP) en particular (tablas 1-3) son un factor limitante del TAR y obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas que, manteniendo la potencia antivírica, limiten o eliminen esos efectos secundarios¹¹.

9. Es probable que haya diversas pautas de TAR similares desde el punto de vista de potencia antirretrovírica^6-8, y la elección entre ellas dependerá de las preferencias del médico y del paciente, de los efectos secundarios, de la tolerancia y de la adhesión, de los tratamientos previos y de la posibilidad de resistencias cruzadas, de las potenciales interacciones farmacológicas, de los costes y de la disponibilidad local de antirretrovíricos. Debe tenerse en cuenta que la gran mayoría de ensayos clínicos que se han realizado comparan distintas pautas de TAR desde el punto de vista de su eficacia virológica a corto-medio plazo y no tienen un diseño de ensayo clínico de equivalencia.

10. El inicio del TAR en pacientes asintomáticos, el número limitado de opciones terapéuticas debido a la posible aparición de resistencias cruzadas, la imposibilidad de que con los TAR actuales se pueda erradicar el VIH⁹ o de restaurar la respuesta inmunoespecífica frente al VIH^10,30 y los problemas de tolerancia, adhesión y toxicidad crónica de estos fármacos^11,12, han motivado que en la actualidad exista una actitud más conservadora para iniciar el TAR y se hayan replanteado las estrategias terapéuticas a largo plazo³¹.

11. La complejidad creciente del TAR implica que el cuidado de los pacientes con infección por el VIH sea llevado a cabo por personal especializado que tenga los medios adecuados³².

12. La prevención del VIH es un aspecto fundamental que no debe olvidarse nunca en la práctica clínica diaria y que debe introducirse de forma sistemática en la educación sanitaria de estos pacientes y en las personas de su entorno.

Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana

La primoinfección por el VIH es una infección aguda sintomática en más de la mitad de los casos, aunque puede pasar desapercibida dado que se puede confundir con otros procesos víricos leves adquiridos en la comunidad³³. Por esta razón, en todo paciente seronegativo con conductas de riesgo para adquirir la infección por VIH debe sospecharse esta entidad si presenta un síndrome similar al de la mononucleosis infecciosa³³. El diagnóstico precoz puede efectuarse solicitando la carga vírica plasmática del ARN del VIH (o la antigenemia p24 si no se dispone de ésta) que en estos casos será muy elevada ya que no se detectarán anticuerpos hasta transcuridos 1-2 meses (período ventana)³³. No deben confundirse los casos con primoinfección sintomática por el VIH con los seroconversores recientes, que son aquellos pacientes con una seroconversión documentada en los 6 meses previos.

En la actualidad existen numerosos grupos que han tratado estos pacientes con 2 análogos de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) y un IP. Con otras combinaciones sin IP existe poca experiencia. La elevadísima carga vírica plasmática de la infección aguda y la baja barrera genética de algunos de los inhibidores de la transcriptasa inversa hacen poco recomendables combinaciones que no incluyan IP por el riesgo de desarrollo de resistencias que podría condicionar futuras opciones terapéuticas. La respuesta virológica e inmunológica a corto y medio plazo ha sido muy buena en todos los casos, sin que se haya determinado el impacto clínico a medio o largo plazo de esta estrategia terapéutica (evidencias A con variables intermedias de medida, y evidencias B mediante cohortes), aunque algún estudio indica que la progresión clínica e inmunológica a corto-medio plazo es menor en los pacientes tratados^33,34. Por ello, el TAR de la primoinfección por VIH es muy controvertido. Las ventajas teóricas de iniciar el TAR en la fase aguda son: acortar la sintomatología, reducir la diversidad vírica y el número de células infectadas, intentar erradicar la infección por VIH y preservar o restaurar la inmunidad específica frente al VIH, tanto proliferativa (mediada por los linfocitos CD4+) como citotóxica (mediada por los linfocitos CD8+)^33,35, lo que podría permitir desde el punto de vista teórico el control inmunológico de la infección por VIH sin necesidad de TAR. Las limitación más importante de este enfoque es la demostración de que el TAR precoz no consigue la erradicación del VIH, ya que no evita la integración del ADN provírico y, por tanto, el TAR debe ser indefinido³⁶. La inmunidad específica frente al VIH sólo se ha restaurado cuando el TAR se ha administrado en los primeros días de la infección aguda³⁵, hecho infrecuente en la práctica clínica diaria³⁷. En este sentido, se han diseñado estudios de TAR con terapia inmunomediada (QUEST) para restaurar la respuesta proliferativa VIH específica³⁸. Además, al tratar precozmente a estos pacientes se desconoce el nivel de viremia (set point) que tendrán a los 6 meses y, por tanto, se puede tratar a algún paciente en el que la infección no progrese a largo plazo. Finalmente, como el TAR es indefinido deben tenerse en cuenta los problemas de adhesión y toxicidad crónica. En este sentido, estudios recientes han observado una prevalencia de lipodistrofia y dislipemia a los 12-24 meses similar a la de los pacientes con infección crónica por el VIH^39,40.

 

Recomendaciones (nivel C): Este comité considera que no existen suficientes evidencias científicas en la bibliografía para recomendar en la práctica clínica el TAR a los pacientes con una infección aguda por el VIH, a no ser que existan manifestaciones clínicas graves durante la fase sintomática o que a nivel individual el paciente desee el TAR una vez se le hayan explicado las ventajas y los inconvenientes. En los pacientes no tratados se recomienda revaluar los criterios de TAR a partir de los 6 meses, cuando la infección es crónica (véase apartado «Cuándo iniciar el tratamiento antirretrovírico»). Por otra parte, este comité recomienda que estos pacientes sean incluidos en ensayos clínicos o protocolos de estudio. En el caso de que un paciente inicie TAR, se recomienda al menos tratamiento triple que incluya un IP y considerar la determinación de resistencias genotípicas por la posibilidad de transmisión de cepas resistentes (véase apartado de «Resistencias» de la segunda parte de este documento que se publicará en el próximo número de esta Revista).

Infección crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana

Pacientes sin TAR previo

Ésta es la situación clínica más frecuente. En todos estos casos se debe valorar cuándo debe iniciarse el TAR y qué combinación se va a administrar, sopesando siempre las ventajas e inconvenientes de todas las opciones y tomando decisiones individualizadas.

Cuándo iniciar el TAR

El TAR triple con o sin IP ha reducido el riesgo de progresión y muerte de los pacientes infectados por el VIH al ser las distintas combinaciones lo suficientemente potentes para reducir a límites indetectables la carga vírica en el plasma y el tejido linfático de forma duradera y permitir restaurar al menos parcialmente el sistema inmunológico^10,21,23. En estos pacientes existe primero un aumento de linfocitos CD4+ memoria y después naive, una disminución de los linfocitos CD8+ y de los marcadores de activación, un aumento de la respuesta Th1/Th2 y del repertorio inmunológico y una recuperación de la respuesta proliferativa frente a mitógenos y antígenos memoria (p. ej., citomegalovirus), lo cual permite suspender las profilaxis frente a diversas infecciones oportunistas^10,28,41-43. Sin embargo, la inmunidad específica frente al VIH no se recupera^10,30. Estos datos tan espectaculares, que en pacientes en una fase precoz de la infección crónica pueden llegar «casi» a normalizar su sistema inmunitario, han sido oscurecidos por la toxicidad a medio-largo plazo de los antirretrovíricos, los problemas de adhesión al TAR, la aparición de resistencias y la limitación de futuras opciones terapéuticas, la posible transmisión de cepas resistentes, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida^12,27. Por todas estas razones, las recomendaciones de TAR son más conservadoras. En espera de combinaciones más activas y seguras, este comité recomienda valorar el riesgo a corto-medio plazo que tienen los pacientes de progresar a sida para decidir si debe iniciarse el TAR.

Las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH y la cifra de linfocitos CD4+ son marcadores independientes de progresión de la infección por VIH^44,45. Aunque se ha descrito que las mujeres pueden tener unos valores más bajos de carga vírica plasmática que los varones, estas diferencias desaparecen en los pacientes inmunodeprimidos^46,47. Con respecto a la carga vírica plasmática, para los pacientes asintomáticos, este comité ha utilizado los datos del Estudio Multicéntrico de Cohortes sobre el Sida (MACS) para realizar las indicaciones de TAR según el riesgo de progresión a sida a los 3 años⁴⁴. El comité valoró considerar o recomendar el inicio del TAR si el riesgo de progresión era mayor del 15 y 32%, respectivamente. Con respecto a la cifra de linfocitos CD4+, dado que es posible restaurar el sistema inmunológico, el comité recomendó iniciar el TAR en los pacientes con menos de 350 linfocitos CD4+/µl (tabla 4).

Recomendaciones (niveles A, B o C, según las distintas situaciones): La decisión de inicio de un TAR debe basarse en tres elementos: la presencia o ausencia de sintomatología, la carga vírica plasmática y el recuento de linfocitos CD4+. En los pacientes con una infección por VIH sintomática (acontecimientos C de la clasificación de los Centers for Disease Control and Prevention)⁴⁸ se recomienda iniciar el TAR en todos los casos. Si el paciente tiene una infección oportunista aguda, el TAR puede diferirse unas semanas una vez el proceso esté estabilizado, sobre todo si pueden existir interacciones farmacocinéticas con los antimicrobianos que está recibiendo (p. ej., rifampicina). En los pacientes con una infección por VIH asintomática, el TAR se basará en la cifra de linfocitos CD4+/µl y en la carga vírica plasmática. Se recomienda iniciar el TAR en aquellos casos con una cifra de linfocitos CD4+ < 350 células/µl o con una carga vírica plasmática > 30.000 copias/ml determinada por la técnica del ADN ramificado (ADNb) o > 55.000 copias/ml por reacción en cadena de la polimerasa mediante retrotranscripción previa de ARN a ADNc (RT-PCR) o por amplificación basada en la transcripción de ácidos nucleicos (NASBA). Por el contrario, se recomienda retrasar el inicio del TAR en los pacientes con una cifra de linfocitos CD4+ > 500/µl y una carga vírica plasmática < 10.000 copias/ml por técnica del ADNb por < 20.000 copias/ml por RT-PCR o por NASBA. En los pacientes asintomáticos con una cifra de linfocitos CD4+ entre 350 y 500 células/µl y/o una carga vírica plasmática entre las cifras previas puede considerarse el TAR, aunque estos pacientes deben valorarse individualmente teniendo en cuenta la evolución de la carga vírica plasmática y de los linfocitos CD4+ en los meses previos o en 2-3 visitas sucesivas.

El inicio del TAR debe valorarse individualmente en todos los casos teniendo en cuenta las consideraciones previas. Antes de tomar esta decisión, por un lado deben efectuarse como mínimo 2 determinaciones separadas en un mes de la carga vírica plasmática y de las poblaciones celulares para estar seguro de los resultados y, por otro, debe prepararse al paciente, discutir con él las distintas opciones terapéuticas y conocer el grado de cumplimiento¹². El paciente debe estar preparado para iniciar el TAR, ya que el primer TAR es el más eficaz. Si éste fracasa, aunque puedan existir opciones de rescate válidas, puede ver comprometidas sus opciones terapéuticas si no existen nuevos fármacos o familias antirretrovíricas sin resistencia cruzada.

Qué combinación de antirretrovíricos debe utilizarse

En el momento actual, el TAR con combinaciones de al menos 3 fármacos que incluyan dos ANITI y uno/dos IP o un no análogo nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NNITI), o bien tres ANITI, constituyen el tratamiento de elección de la infección por VIH (tablas 5 y 6)^6-8, sin que existan datos concluyentes para considerar que haya un régimen superior a los demás, ya que hay muy pocos estudios de equivalencia que hayan comparado entre sí los distintos regímenes bajo condiciones controladas en pacientes sin TAR previo. Este comité quiere destacar que con la mayoría de estas combinaciones se consiguen cargas víricas plasmáticas < 50/< 20 copias/ml en el 50-60% de casos a las 48 semanas^6-8 y que, por tanto, un 40-50% de pacientes no alcanzan este objetivo, siendo imprescindible que en el futuro existan fármacos antirretrovíricos más potentes.

La elección de un régimen antirretrovírico determinado debe individualizarse en cada paciente basándose en sus potenciales ventajas e inconvenientes (tabla 7)⁶, que deben tener en cuenta aspectos relacionados con el grado de inmunodepresión y la carga vírica plasmática basal del paciente, la adhesión, complejidad de la posología, restricciones alimentarias que puede comportar, tipo de efectos secundarios a corto, medio y largo plazo que puede originar, potenciales interacciones farmacocinéticas y futuras opciones terapéuticas que se reservan en caso de fracaso terapéutico.

Antes de pasar a discutir la eficacia de las distintas combinaciones de TAR, este comité considera que es probable que aún existan en nuestro medio pacientes que están recibiendo tratamiento doble con dos ANITI, ya que tienen una carga vírica plasmática indetectable por las técnicas convencionales (< 500/< 200 copias/ml). Esta terapia no debe mantenerse, salvo que se demuestre que la carga vírica plasmática es indetectable con técnicas ultrasensibles (< 50/< 20 copias/ml), ya que diversos estudios en este subgrupo de pacientes han demostrado que en la mayoría de casos no existe una supresión completa de la carga vírica plasmática ni se suprime la replicación vírica en tejido linfático, por lo que a la larga se generarán resistencias⁴⁹.

Con respecto a las distintas combinaciones de TAR, este comité quiere hacer varias puntualizaciones. Primera, en los pacientes con inmunodepresión avanzada (linfocitos CD4+ < 50 células/µl), las combinaciones con dos ANITI y un IP son aquellas con las que se tiene una mayor experiencia^17-19. El TAR que incluye IP ha reducido la mortalidad y la incidencia de las infecciones oportunistas en los pacientes con sida^21,23 y ha demostrado que es posible la restauración del sistema inmunológico, pudiéndose retirar con seguridad las profilaxis de las infecciones oportunistas en esos pacientes^10,41,43. En los estudios con dos ANITI y un NNITI (ATLANTIC, DMP-006)^50,51 o tres ANITI (CNA-3005)⁵² se incluyeron pacientes menos inmunodeprimidos. De hecho, sólo el ensayo DMP-006⁵¹ incluyó a pacientes con linfo citos CD4+ entre 50 y 100/µl, pero la mediana de linfocitos CD4+ de los casos incluidos fue de 345 células/µl. En un subestudio de este ensayo clínico realizado en un número reducido de pacientes con una cifra de linfocitos CD4+ entre 50 y 100 células/µl, se observó un aumento de la cifra absoluta de linfocitos CD4+ a las 48 semanas, similar a la de los grupos con un IP⁵³. Es probable que la restauración inmunológica sea posible con combinaciones que no incluyan IP, pero aún existen pocos estudios publicados en este sentido. Por tanto, mientras no existan datos más sólidos con otras combinaciones, este comité recomienda el uso de IP en aquellos casos con menos de 100 linfocitos CD4+/µl, cifra por debajo de la cual existe el mayor riesgo para desarrollar infecciones oportunistas^54,55. En segundo lugar, existe menos experiencia en la práctica clínica con las combinaciones con tres ANITI y hay datos preliminares que indican que probablemente sean menos eficaces que los otros regímenes cuando los pacientes tienen carga vírica plasmática muy elevadas (p. ej., > 100.000 copias/ml)^50,52. Tercero, existe muy poca experiencia clínica con la combinación de fármacos antirretrovíricos de las 3 familias (ANITI, NNITI e IP), y aunque este TAR puede ser muy potente, su complejidad, toxicidad y limitación de futuras opciones terapéuticas en caso de fracaso no lo hacen recomendable en este escenario^6-8. Lo mismo ocurre con las pautas de TAR que incluyen combinaciones de dos IP^6-8. Cuarto, aunque en algún ensayo clínico la combinación de un NNITI y un IP ha demostrado una eficacia similar al TAR triple con IP⁵¹, los estudios son escasos para recomendar este TAR doble.

 

Recomendaciones (nivel C): En la tabla 5 se indican las combinaciones de TAR recomendadas en pacientes que no han recibido TAR previamente con una infección crónica por el VIH. En los pacientes asintomáticos con una cifra de linfocitos CD4+ > 100 células/µl este comité considera que es indistinto comenzar con dos ANITI y uno/dos IP (véase apartado IP) o con dos ANITI y un NNITI (véase apartado NNITI). La elección final dependerá de los factores señalados en la tabla 7. En pacientes con carga vírica plasmática < 100.000 copias/ml también puede administrarse tres ANITI incluyendo abacavir (véase apartado ANITI). Por otro lado, si el pacientes es sintomático (acontecimientos C) o está severamente inmunodeprimido (linfocitos CD4+ < 100 células/µl), este comité considera que debe ofrecerse en primer lugar una combinación de dos ANITI y uno/dos IP, siendo la alternativa la combinación de dos ANITI y un NNITI. Con la combinación de tres ANITI existe muy poca experiencia en este escenario y sólo debe considerarse si no se pueden administrar IP o NNITI. Más adelante se describen los cambios de TAR en pacientes sin fracaso terapéutico si hay problemas de tolerancia o efectos secundarios.

 

ANITI

Seis ANITI están comercializados en España: Zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitavina (ddc), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abacavir. Sus principales características están descritas en la tabla 1^7,56-59. En general deben administrarse dos veces al día y algunos de ellos tienen restricciones dietéticas. La combinación de dos ANITI está incluida en la mayoría de terapias triples o cuádruples^6-8. El comité considera que las combinaciones de elección son AZT + ddI, AZT + 3TC, d4T + ddI y d4T + 3TC, ya que han demostrado su eficacia desde hace años en numerosos ensayos clínicos. Si se utiliza abacavir como uno de los dos ANITI que forman la base de la terapia triple, y no como tercer nucleósido, podría combinarse teóricamente de igual forma con AZT, ddI, 3TC o d4T, aunque existen más datos de su combinación con AZT y con 3TC⁵². Este comité no tiene ninguna preferencia y la elección final dependerá de los factores farmacológicos individuales y de los señalados en la tabla 7. En este sentido, podría facilitar la adhesión la asociación de AZT y 3TC en una misma presentación comercial⁶⁰. Las combinaciones de AZT + ddC o ddI + 3TC pueden ser una alternativa en algunos pacientes, aunque en el primer caso debe tenerse en cuenta la potencial neurotoxicidad del ddC y en el segundo la escasa información clínica que existe. El comité considera que no deben administrarse las combinaciones de AZT con d4T por antagonismo y de ddC con ddI, d4T o 3TC por su neurotoxicidad sinérgica en las dos primeras combinaciones y por falta de datos en la tercera^6-8,56-59.

Con respecto al 3TC, debe utilizarse en combinaciones potentes, ya que si no se consigue una supresión completa de la carga vírica plasmática puede aparecer la mutación M184V, que origina una pérdida de actividad del 3TC²⁷. Por otra parte, el abacavir es muy potente, pero poco eficaz en pacientes en los que hayan fracasado los ANITI y en especial AZT y 3TC, ya que las mutaciones resultantes originan una pérdida de actividad del abacavir²⁷. Por tanto, se recomienda utilizarlo en pacientes sin TAR previo o como alternativa en casos de intolerancia o efectos secundarios de regímenes sin fracaso terapéutico.

 

Combinaciones de TAR con tres ANITI: Las combinaciones que han demostrado su eficacia en ensayos clínicos de 48 semanas de duración en las que como grupo control se utilizaba el tratamiento con dos ANITI y un IP o dos ANITI y un NNITI son abacavir, AZT y 3TC (CNA 3005)⁵² y d4T, ddI y 3TC (estudio ATLANTIC)⁵⁰. La combinación de AZT, 3TC y abacavir, en uno de los pocos ensayos clínicos de equivalencia, ha demostrado la misma eficacia a la de la combinación de AZT, 3TC e indinavir en pacientes con más de 100 linfocitos CD4+/µl y < 100.000 copias/ml (CNA-3005)⁵². La combinación de d4T, ddI y 3TC en el estudio ATLANTIC, un ensayo clínico abierto, no mostró diferencias en la respuesta virológica (carga vírica < 50 copias/ml) frente a las otras dos pautas cuando los pacientes tenían una carga vírica basal < 50.000 copias/ml⁵⁰. Sin embargo, en ambos estudios la actividad de los tres ANITI fue menor que las otras combinaciones cuando la carga vírica plasmática era elevada^50,52.

 

NNITI

Sólo dos NNITI están comercializados en España: nevirapina y efavirenz. Delavirdina es un tercer NNITI que se puede obtener a través del procedimiento denominado uso compasivo. Sus principales características están descritas en la tabla 2^7,55-58. Ambos fármacos son inductores del citocromo P450, por lo que pueden originar interacciones farmacocinéticas, y pueden administrarse una vez al día, lo que simplifica el TAR. Estos fármacos debe utilizarse en combinaciones potentes, ya que si no se consigue una supresión completa de la carga vírica pueden aparecer mutaciones que originan resistencia cruzada con todos los fármacos de esta familia²⁷.

La nevirapina, combinada con d4T y ddI, ha demostrado su eficacia a largo plazo (estudios INCAS, VIRGO)^61,62 y tiene unos resultados virológicos e inmunológicos similares a las 48 semanas que el TAR estándar de dos ANITI (d4T, ddI) y un IP (indinavir) (estudio ATLANTIC)⁵⁰. Sin embargo, llama la atención que en el estudio ATLANTIC hay un número preocupantemente reducido de pacientes con carga víricas plasmáticas elevadas⁵⁰. En nuestro país se está realizando un ensayo clínico que compara la combinación de AZT y 3TC con nevirapina o nelfinavir, cuyos resultados aún son preliminares (estudio COMBINE)⁶². Se recomienda administrar la nevirapina cada 12 h; sin embargo, hay estudios que demuestran que puede administrarse con seguridad y eficacia cada 24 h^50,62-64.

El efavirenz, combinado con dos ANITI (AZT y 3TC) ha demostrado que a las 48 y 72 semanas es más eficaz desde el punto de vista virológico que el TAR estándar de dos ANITI (AZT, 3TC) y un IP (indinavir) (estudio DMP-006)^51,65. Además, la actividad se mantiene en pacientes con cargas víricas plasmáticas muy elevadas (> 100.000 copias/ml)⁵¹ o severamente inmunodeprimidos (50-100 linfocitos CD4+/µl)⁵³ y es capaz de suprimir la carga vírica en tejido linfático de forma similar a los regímenes con IP⁶⁶. Las combinaciones de efavirenz con d4T y ddI o d4T y 3TC tienen una actividad similar^67,68. Este fármaco está contraindicado durante el embarazo⁷.

La delavirdina es un inhibidor del citocromo P450 y debe administrase tres veces al día^7,56-59. Los resultados preliminares con AZT y 3TC en pacientes sin TAR previo son equiparables a las otras combinaciones^6-8. Sin embargo, existe poca experiencia clínica y tiene el inconveniente que debe administrarse 3 veces al día^6-8.

Estos fármacos se incluyen en pautas triples con dos ANITI. No existen estudios que hayan comparado los NNITI entre sí y, por tanto, la extrapolación de datos de diferentes ensayos clínicos no es adecuada para indicar si un fármaco es superior a otro. Este comité no tiene ninguna preferencia en los pacientes con una carga vírica plasmática < 100.000 copias/ml^50,51 y la elección final dependerá de los factores farmacológicos individuales y de los señalados en la tabla 7⁶. Sin embargo, en pacientes con una carga vírica plasmática > 100.000 copias/ml, los datos que existen con nevirapina o delavirdina y dos ANITI son aún escasos para recomendarlos en esta situación clínica^6,50, debiéndose considerar el efavirenz el NNITI de primera elección, en espera de los resultados de los ensayos clínicos que se están realizando.

 

IP

Cuatro IP están comercializados en España: saquinavir (en dos formulaciones de gelatina dura y blanda), indinavir, ritonavir (en dos formulaciones líquida y de gelatina blanda) y nelfinavir. Sus principales características están descritas en la tabla 3^7,56-59. Los IP son inhibidores del citocromo P450, por lo que pueden originar interacciones farmacocinéticas, deben administrarse dos-tres veces al día y en algunas ocasiones en ayunas y el número de comprimidos es muy elevado (6-10/día), lo que dificulta la adhesión. Estos fármacos se incluyen en pautas triples con dos ANITI (véase apartado ANITI) y son las combinaciones triples con las que se tiene mayor experiencia (3-4 años)^17,18. Este comité no recomienda la administración de indinavir dos veces al día en ayunas (1.200 mg/12 h) debido a la variabilidad de las concentraciones plasmáticas valle, que puede estar por debajo de la DI₅₀ del VIH y que pueden generar resistencias⁷⁰. Por el contrario, nelfinavir se puede administrar dos veces al día con las comidas, ya que estudios con una pauta de 1.250 mg dos veces al día han demostrado que es equivalente a la administración de 750 mg tres veces al día⁷¹. La elección final del IP dependerá de los factores farmacológicos individuales y de los señalados en la tabla 7⁶, aunque este comité considera que el indinavir, el nelfinavir y el ritonavir son los IP de elección. El ritonavir en solución líquida es el IP que peor se tolera⁷² aunque probablemente en su nueva presentación comercial en forma de cápsulas se tolere mejor. En la actualidad no se recomienda el saquinavir en su formulación de gelatina dura como único IP por su baja biodisponibilidad. Con respecto al saquinavir en gelatina blanda, datos preliminares del estudio CHEESE⁷³ indican que este fármaco, en combinación con AZT y 3TC, tiene una actividad virológica e inmunológica a las 48 semanas similar al TAR con AZT, 3TC e indinavir. Sin embargo, la actividad de esta pauta con saquinavir en gelatina blanda debería confirmarse en otros estudios para poder recomendar este IP. Además, el elevado número de cápsulas que hay que tomar (6 cada 8 h) puede contribuir negativamente en la adhesión del paciente.

El amprenavir es un IP que se puede obtener a través del procedimiento denominado uso compasivo. Este fármaco es también un inhibidor del citocromo P450. Debe administrarse dos veces al día y en su formulación actual los pacientes deben tomar 8 comprimidos de 150 mg cada 12 h, lo que probablemente limite la adhesión (tabla 3)^7,59,74.

 

Combinaciones de TAR que incluyan dos IP: Los TAR que incluyen dos IP se están utilizando cada vez con más frecuencia. Son combinaciones que no deben recomendarse aún de forma generalizada, ya que su eficacia clínica y su perfil de toxicidad están en estudio.

El objetivo de administrar dos IP puede ser para tener una mayor potencia antivírica cuando se utilizan ambos a dosis plenas o bien para mejorar el perfil farmacocinético de uno de los dos IP cuando se utiliza con dosis bajas de ritonavir^7,56-59. La utilización de dosis reducidas de ritonavir (100 o 200 mg), el IP que tiene mayor efecto inhibidor del citocromo P450, inhibe el metabolismo de los otros IP que se utilizan en la combinación y mejora su perfil farmacocinético (tabla 3). En este escenario, la combinación de dos IP permite reducir el número de comprimidos y utilizar una posología de una o dos veces al día con las comidas, con lo que se puede favorecer la adhesión al TAR. Además, mejora el cociente concentración plasmática valle (C_mín) y dosis inhibitoria 50 (DI₅₀) del segundo IP, con lo que se podría evitar la aparición de resistencias. Por último, se reduce el coste del TAR. Estas combinaciones con dos IP tienen el inconveniente de que pueden potenciar la toxicidad.

La combinación de saquinavir en formulación de gelatina dura y ritonavir (400 mg de ambos IP cada 12 h) es con la que se tiene mayor experiencia clínica⁷⁵. También se comienza a tener experiencia con ritonavir (100 o 200 mg) y saquinavir en cápsulas de gelatina blanda (1.200 o 1.000 mg respectivamente) o ritonavir (100 o 400 mg) e indinavir (800 o 400 mg, respectivamente), administrados cada 12 h^76,77. Estudios farmacocinéticos recientes han mostrado que ritonavir puede permitir administrar dos IP una sola vez al día. Este perfil farmacocinético ideal se ha obtenido con la formulación blanda de saquinavir (1.200 mg) y con el indinavir (800-1.200 mg) administrados una vez al día, con 100 o 200 mg de ritonavir^78,79. También existen estudios con combinaciones de nelfinavir con saquinavir o indinavir (tabla 3). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, en general, existe poca experiencia clínica con un TAR que incluya estas combinaciones de dos IP.

Lopinavir (ABT-378, 400 mg y ritonavir, 100 mg) es la primera asociación a dosis fijas de dos IP que debe tenerse en cuenta en el futuro y que en la actualidad se puede obtener a través del precedimiento denominado uso compasivo como terapia de rescate y cuya posología es de tres comprimidos cada 12 h^59,80,81.

Cómo monitorizar la eficacia del TAR

La carga vírica plasmática, la cifra de linfocitos CD4+ y la evolución clínica son, por este orden, los parámetros para monitorizar la eficacia del TAR. Aunque a continuación vamos a tratarlos por separado, a la hora de valorar la eficacia o no del TAR deben considerarse conjuntamente. Las decisiones terapéuticas siempre deben individualizarse para cada paciente y valorarse según sus circunstancias particulares.

 

Respuesta virológica (carga vírica plasmática) del VIH

El objetivo del TAR es conseguir una supresión lo más rápida posible y duradera de la replicación vírica. Las concentraciones de ARN del VIH en plasma descienden rápidamente (1-2 log₁₀/ml de plasma) tras iniciar el TAR y el nadir que se alcance a las 4-8 semanas se correlaciona con la durabilidad de la respuesta^82-84. Las concentraciones indetectables de la carga vírica plasmática por las técnicas convencionales (< 500/< 200 copias/ml) y ultrasensibles (< 50/< 20 copias/ml) se suelen alcanzar a los 3-4 y 4-6 meses, respectivamente^6-8. Debe tenerse presente que los pacientes con cargas víricas plasmáticas elevadas pueden tardar más tiempo en alcanzar este objetivo⁸². El objetivo del TAR es obtener una carga vírica plasmática menor de 50/20 copias/ml, ya que se ha comprobado que sigue existiendo replicación vírica en el tejido linfático en pacientes cuya carga vírica plasmática se sitúa entre 50 y 500 copias/ml, y que la duración de la respuesta a 18-24 meses es mucho mayor en los pacientes en los que se llega a una carga vírica < 20 copias/ml, frente a aquellos en los que se sitúa entre 20 y 500 copias/ml^83,85. Sin embargo, no queda claro desde el punto de vista clínico que siempre haya que cambiar el TAR en pacientes con una carga vírica baja (véase apartado «Factores que influyen en el fracaso terapéutico»). De hecho, en un estudio reciente⁸⁶, pequeñas elevaciones temporales (blips) de la carga vírica plasmática (50-200 copias/ml) en pacientes con una respuesta virológica completa al TAR no se asociaron a una mayor incidencia de fracaso virológico tras 84 semanas de seguimiento.

Según los datos de cinética vírica en pacientes con TAR, los criterios de respuesta virológica son los siguientes:

 

1. Respuesta virológica completa: carga vírica plasmática < 50/20 copias/ml a las 16-24 semanas. Todos estos pacientes tienen una respuesta virológica al mes (disminución > 1 log₁₀/ml) y a los 3-4 meses tienen una carga vírica indetectable por las técnicas convencionales.

2. Respuesta virólogica parcial: respuesta inicial con disminución > 1 log₁₀/ml de plasma a las 4 semanas, sin alcanzar una carga vírica < 50 copias/ml a las 16-24 semanas.

3. Sin respuesta virológica: disminución inicial < 1 log₁₀/ml de plasma a las 4-8 semanas tras el inicio del TAR o tras cambio a un nuevo TAR, o incremento de la carga vírica plasmática mayor a 3 veces o > 0,5 log₁₀/ml al valor mínimo si no se llegó a alcanzar una carga vírica indetectable (< 50 copias/ml), o en los pacientes con una carga vírica indetectable (< 50 copias/ml) que vuelva a ser detectable.

 

Periodicidad de los controles: Debe efectuarse una determinación de la carga vírica plasmática a las 4 semanas de haber iniciado el TAR para comprobar que existe una respuesta virológica, y posteriormente debe realizarse esta determinación cada 3-4 meses. Es muy importante tener presente que si se lleva a cabo la determinación de la carga vírica plasmática tras un proceso vírico intercurrente o tras ser vacunado (p. ej., vacuna antigripal o frente a la hepatitis B), pueden existir rebrotes transitorios de la carga vírica, por lo que si se producen estos hechos se recomienda que su determinación se realice tras unas semanas⁸⁷.

 

Recomendaciones: Utilizar para la monitorización de la eficacia del tratamiento, siempre que sea posible, técnicas ultrasensibles^6-8 de determinación de carga vírica, teniendo en cuenta sus limitaciones, y usar de forma habitual la misma técnica. Por ello se recomienda repetir siempre la determinación de la carga vírica plasmática antes de tomar ninguna decisión⁸⁸.

 

Respuesta inmunológica (linfocitos CD4+)

Otro de los objetivos del TAR es la restauración inmunológica. Existen numerosos estudios que han analizado la cinética de las distintas subpoblaciones celulares en los pacientes que reciben TAR^10,41-43. El incremento de los linfocitos CD4+ en las primeras semanas es consecuencia de una redistribución del fenotipo memoria del compartimento linfático para que, a partir de los 3-6 meses, aumente el fenotipo naive de origen tímico^10,41,43. Así mismo, se restaura la respuesta proliferativa frente a mitógenos y antígenos memoria (p. ej., citomegalovirus), a excepción del VIH, lo que permite suspender las profilaxis de las infecciones oportunistas^41-43. Paralelamente al aumento de linfocitos CD4+ hay una disminución de los linfocitos CD8+ y de los marcadores de activación del sistema inmunológico que refleja la disminución de la carga vírica del VIH en plasma y tejido linfático^41-43. El aumento de la cifra de linfocitos CD4+ es lento pero constante en el tiempo. Según estos datos de cinética celular en pacientes con TAR, los criterios de respuesta inmunológica son los siguientes:

 

1. Respuesta inmunológica completa: aumento constante de la cifra absoluta de linfocitos CD4+. Este criterio no está bien definido en la bibliografía, pero según los estudios de cinética celular durante el primer año existiría un aumento de como mínimo 50-100 linfocitos CD4+/µl⁸⁹.

2. Respuesta inmunológica incompleta: si no se alcanzan las cifras indicadas en el anterior apartado pero no disminuye la cifra de linfocitos CD4+.

3. Sin respuesta inmunológica: descenso de la cifra de linfocitos CD4+ por debajo de la inicial o descenso mayor del 30% por debajo del valor máximo obtenido. Esta cifra se ha tomado de forma arbitraria.

En ocasiones, en algunos pacientes se observa una discordancia entre la respuesta virológica e inmunológica del TAR. Existen pacientes que mantienen la cifra de linfocitos CD4+ a pesar de tener una carga vírica plasmática detectable^90,91 o, en otras ocasiones, la cifra de linfocitos CD4+ disminuyen a pesar de que la carga vírica plasmática es indetectable⁹². En este segundo escenario puede existir una carga vírica en tejido linfático detectable debido a que el TAR es subóptimo⁹².

 

Periodicidad de los controles: En la práctica asistencial debe efectuarse una determinación de las poblaciones celulares (CD4+/CD8+) cada 3-4 meses en pacientes asintomáticos. Debido a la variabilidad de la técnica (± 20%), debe repetirse siempre la determinación de las poblaciones linfocitarias antes de tomar cualquier decisión terapéutica^88,93,94.

 

Respuesta clínica del paciente

El objetivo último del TAR es evitar la progresión a sida en los enfermos asintomáticos y evitar la aparición de nuevos acontecimientos C o la muerte en los pacientes con sida. Por tanto, la aparición de una infección oportunista, tanto nueva como una recidiva si el paciente tomaba correctamente la profilaxis, de síndrome consuntivo asociado al VIH o de una neoplasia relacionada con el sida debe considerarse como una fracaso terapéutico y, en general, se acompaña de una falta de respuestas inmunológica y virológica.

La única excepción es que no se puede considerar un fracaso clínico la aparición de acontecimientos C durante los primeros 3-6 meses de TAR en los pacientes con inmunodepresión avanzada (linfocitos CD4+ < 200/µl), con una respuesta virológica adecuada^43,95-99. En este período de tiempo, aunque existe un aumento cuantitativo de linfocitos CD4+, desde el punto de vista cualitativo estos linfocitos no son funcionantes y, por tanto, no evitan que puedan aparecer nuevas infecciones oportunistas si el paciente no toma profilaxis o, en caso de que los pacientes tengan infecciones víricas o por micobacterias subclínicas, que la restauración del sistema inmunológico las ponga de manifiesto clínicamente mediante el denominado «síndrome de restauración inmune»^43,95-99.

Periodicidad de los controles: En la práctica asistencial debe efectuarse un control clínico a las 2-4 semanas y posteriormente cada 3-4 meses, salvo en los pacientes con inmunodepresión avanzada, que deberían tener un seguimiento clínico más frecuente, al menos de forma inicial. Si la adhesión es correcta no hace falta efectuar la carga vírica plasmática a las 4 semanas. Los controles biológicos (carga vírica plasmática, poblaciones celulares) se efectuarán al mismo tiempo que los controles clínicos (cada 2-3 meses). Es muy importante valorar la adhesión, la toxicidad y las potenciales interacciones farmacocinéticas del TAR en la primera visita clínica a las 2-4 semanas. Estos aspectos se deben valorar y reforzar en cada control.

Pacientes con TAR previo (pretratados)

Los motivos clásicos de cambio de TAR son el fracaso del TAR previo, la intolerancia o toxicidad aguda y la falta de adhesión^6-8. A éstos se han añadido otros motivos en los últimos meses: la posibilidad de iniciar tratamiento con un régimen más intenso para pasar luego a otro menos potente y más tolerable (estrategia de inducción-mantenimiento); la intensificación de regímenes que no han alcanzado el objetivo de carga vírica indetectable o de regímenes subóptimos (doble terapia), aun a pesar de haber llegado a una carga vírica indetectable; y por último, la posibilidad de modificar un TAR eficaz en el que está incluido un IP por otro que no incluya este grupo de fármacos, en pacientes que han desarrollado efectos secundarios (dislipemia, lipodistrofia) o en los que el cumplimiento adecuado sea difícil de mantener y que se encuentran en situación de carga vírica indetectable (estrategia de simplificación).

Fracaso terapéutico del TAR

El fracaso terapéutico puede ser definido desde tres puntos de vista: clínico, inmunológico y virológico. Los criterios para cada uno de estos escenarios se han descrito en el apartado «Cómo monitorizar la eficacia del TAR». Sin embargo, hay que tener en cuenta que los criterios pueden variar según la situación individual de cada paciente.

Factores que influyen en el fracaso terapéutico. Los factores determinantes del fracaso terapéutico dependen del paciente, del fármaco y del virus.

Factores dependientes del paciente: Es el factor más importante^6-8,12. Es de extremada importancia la correcta cumplimentación del TAR para que se mantenga su eficacia¹⁰⁰. La adhesión terapéutica constituye un potente predictor de la respuesta, tanto en el contexto de ensayos clínicos como en los estudios de cohortes¹⁰¹. Por tanto, debemos intentar facilitar el cumplimiento correcto del tratamiento evitando factores asociados a mala adherencia, como efectos secundarios, pautas inadecuadas (con múltiples dosis diarias), fármacos que incluyan muchos comprimidos diarios, pautas que interfieran con la vida normal o que incorporen restricciones alimenticias.

Factores dependientes del fármaco: Entre los factores dependientes del fármaco, existen dos problemas distintos, los farmacocinéticos y los farmacodinámicos.

Desde el punto de vista farmacocinético, merecen destacarse los problemas de absorción y de biodisponibilidad como factores que pueden provocar concentraciones plasmáticas inadecuadas de determinados fármacos y, eventualmente, ser la razón de su pérdida de eficacia¹⁰².

Los factores farmacodinámicos se refieren a la alteración en la fosforilización y, por tanto, en la conversión en el fármaco activo, de ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa tras la utilización previa de otros fármacos del mismo grupo, como parece ocurrir con la pérdida de eficacia de d4T en pacientes que han recibido previamente zidovudina¹⁰³, aunque esta aparente pérdida de eficacia ha sido puesta en entredicho recientemente¹⁰⁴.

Hace poco tiempo se han puesto de manifiesto que pueden concurrir factores de resistencia celular al describirse la existencia de bombas de expulsión de los fármacos antirretrovíricos en la membrana celular de los linfocitos y otras células. Se han descrito el MDRP-1 (glucoproteína-P) para los IP¹⁰⁵ y la MDRP-4 para los ANITI¹⁰⁶. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Factores dependientes del virus: La extraordinaria tasa de replicación vírica (10¹⁰ viriones nuevos al día) explica que en un momento determinado existan en cada paciente multitud de variantes víricas, encontrándose en cada sujeto infectado todas las mutaciones posibles del genoma de las enzimas que actúan como dianas de los fármacos antirretrovíricos que confieren resistencia a los mismos²⁷. Cuando se administra un fármaco antirretrovírico se seleccionan aquellos virus que tienen una menor sensibilidad al mismo, llegando éstos a ser con el tiempo la población vírica predominante²⁷. Esta población se denomina resistente y el fármaco termina perdiendo su eficacia.

El desarrollo de resistencias es uno de los mecanismos de pérdida de eficacia de un fármaco que depende del virus. Este proceso es inevitable con todos los fármacos, aunque el tiempo que tarda en desarrollarse es distinto en cada fármaco y en cada paciente y depende en gran medida del correcto cumplimiento del tratamiento²⁷. Ya se están incorporando en la práctica clínica las técnicas de detección de resistencias que ayudarán a elegir más adecuadamente el régimen de rescate, al identificar fármacos a los que el virus ha desarrollado resistencia^27,107.

Otro factor de fracaso del tratamiento que depende del virus es el difícil acceso de los fármacos a determinados lugares considerados «santuarios» o reservorios, como el sistema nervioso central o el tejido linfático, donde el virus conserva su capacidad replicativa a pesar de conseguirse una aparente supresión completa de la replicación vírica expresada por una carga vírica plasmática indetectable^27,108.

 

Criterios de cambio de TAR por fracaso terapéutico. En la mayoría de pacientes se utilizan los criterios virológicos (véase apartado «Respuesta virológica del VIH»). para tomar decisiones de cambio de TAR. En general, en pacientes con fracaso virológico es recomendable cambiar el tratamiento lo antes posible. Sin embargo, en la práctica clínica no está clara la actitud a tomar en aquellos enfermos que tienen una carga vírica plasmática baja (20 y 1.000 copias/ml), aunque parece ser que pequeñas elevaciones de la carga vírica plasmática (50-200 copias/ml) no tienen trascendencia⁸⁶. El tratamiento de estos enfermos debe individualizarse según la situación clínica inmunológica de los mismos, del tipo de TAR que estaba recibiendo (fármacos con baja barrera genética), número de fracasos previos y disponibilidad de nuevos regímenes terapéuticos. Una consideración añadida es la dificultad técnica con los métodos actuales de realizar test de resistencias en estos pacientes (véase apartado de «Resistencias» de la segunda parte de este documento que se publicará en el próximo número de esta Revista). En pacientes con varios fracasos virológicos, con opciones terapéuticas limitadas, el objetivo de alcanzar una carga vírica plasmática indetectable es prácticamente imposible^6-8. En estos casos se considerará que existe una respuesta virológica parcial si hay una disminución de la carga vírica plasmática mayor de 0,5 log y si ésta se mantiene baja aunque el punto de corte elegido por este comité es arbitrario (5.000 copias/ml). Evidentemente, estos criterios de fracaso terapéutico deben ser considerados de forma individual en cada paciente y, en estos casos, los tests de resistencias^27,107 pueden ayudar a optimizar al máximo las nuevas opciones terapéuticas (véase apartado de «Resistencias» de la segunda parte de este documento que se publicará en el próximo número de esta Revista). La conjunción de todos estos datos, junto con la situación del paciente y las opciones terapéuticas posibles, son los elementos en los que se debe basar finalmente la decisión de cambio terapéutico.

Con respecto a los criterios inmunológicos (véase apartado «Respuesta inmunológica»), en general el fracaso inmunológico viene precedido de un fracaso virológico. Ocasionalmente, existen pacientes con carga vírica plasmática indetectable que presentan un descenso de la cifra de los linfocitos CD4+. Este comité no puede proporcionar recomendaciones generales en esta situación, debiendo ser la toma de decisiones individualizada. Está por definir el papel de los inmunomoduladores (p. ej., interleucina-2) en esta situación.

Finalmente, con respecto a los criterios clínicos (véase apartado «Respuesta clínica del paciente»), en general no está indicado el cambio de TAR si existe una progresión clínica, si ésta no está acompañada de fracaso virológico, lo cual es infrecuente. En cualquier caso, la experiencia en este escenario es escasa y este comité no puede ofrecer ninguna recomendación fundada.

 

Recomendaciones generales de cambio de TAR

En este apartado se proporciona una serie de recomendaciones generales que deben ser aplicadas siempre que un cambio de tratamiento sea necesario.

En primer lugar, si el cambio es debido a efectos adversos o intolerancia se puede realizar la sustitución selectiva del fármaco en cuestión^6-8.

En segundo lugar, si el cambio obedece a un fracaso terapéutico, debe valorarse la adhesión al TAR¹², ya que es la principal causa de fracaso y, por tanto, debe conocerse el grado de cumplimiento del paciente antes de ofrecerle nuevas opciones terapéuticas^6-8.

En tercer lugar, la realización de un test de resistencias²⁷ puede ser muy útil para orientar el cambio de TAR ya que permitirá identificar el/los fármaco/s al que el virus es resistente¹⁰⁷ (véase apartado de «Resistencias» de la segunda parte de este documento que se publicará en el próximo número de esta Revista).

En cuarto lugar, si no se puede realizar un test de resistencias se debe usar el mayor número posible de fármacos antirretrovíricos y familias nuevas^6-8. Esto es posible en el primer o segundo fracaso terapéutico. Sin embargo, a partir del segundo fracaso las opciones son muy limitadas. En estos pacientes se deben valorar opciones poco conocidas pero que pueden ser útiles conociendo los fármacos usados y las interacciones entre ellos. En estos casos también merece la pena reciclar fármacos ya usados hace tiempo, que pueden ser nuevamente eficaces, aunque lógicamente durante menos tiempo que en el pasado por la selección rápida de poblaciones víricas resistentes ya preexistentes^6-8,27,107. Aunque el tiempo de eficacia puede ser corto, es posible que sea suficiente para permitir al paciente llegar a otras opciones terapéuticas más novedosas. Estudios recientes han demostrado que en los pacientes avanzados es mejor mantener el TAR que interrumpirlo (véase apartado «Cambio de TAR tras el primer fracaso con inhibidores de la transcriptasa inversa»).

Finalmente, en cualquier caso merece la pena recordar que los fármacos antirretrovíricos son limitados en número y en mecanismo de acción, por lo que cada cambio puede comprometer las opciones posteriores. Por esta razón, todos los cambios deben ser llevados a cabo de forma muy sopesada y por personas que tengan experiencia en el manejo del TAR y en la interpretación de los tests de resistencias^6-8,27.

 

Cambio de TAR tras primer fracaso con inhibidores de la transcriptasa inversa

En este caso existen dos posibilidades: el paciente que está recibiendo doble terapia con ANITI, y aquel que recibe una triple terapia con dos ANITI y un NNITI.

 

Recomendaciones: En los pocos pacientes que aún estén recibiendo doble terapia con análogos de nucleósidos y fracasen, la mejor opción es cambiar los dos ANITI y añadir un tercer fármaco^6-8. Este tercer fármaco puede ser un NNITI o un IP siguiendo las recomendaciones de la tabla 5. Sin embargo, deben tenerse en cuenta las siguientes consideraciones: a) recientemente se ha observado que los pacientes que reciben una terapia inicial que incluye d4T y fracasan pueden haber desarrollado mutaciones que confieren resistencia al AZT¹⁰⁹, que sería uno de los ANITI alternativos, y b) por otra parte, el ensayo ACTG-364¹¹⁰ comparó el cambio a dos ANITI nuevos y efavirenz o nelfinavir y objetivó que la eficacia de la rama con efavirenz era superior a la de nelfinavir.

Desde hace unos meses puede haber pacientes que hayan comenzado un TAR con una triple terapia basada en dos ANITI y un NNITI y que ya hayan fracasado. En este caso, el rescate se podría realizar con dos ANITI nuevos y uno/dos IP (tabla 8)^6-8.

Finalmente, en cualquier caso merece la pena recordar que los fármacos antirretrovíricos son limitados en número y en mecanismo de acción, por lo que cada cambio puede comprometer las opciones posteriores. Por esta razón, todos los cambios deben ser llevados a cabo de forma muy sopesada y por personas que tengan experiencia en el manejo del TAR y en la interpretación de los tests de resistencias^6-8,27,107.

Cambio de TAR tras primer fracaso de un régimen que contiene IP

Ésta es la circunstancia que ocurre con la pauta más habitual de inicio en los últimos años: dos ANITI y un IP. En este caso, el rescate es mucho más problemático, ya que estudios recientes indican que las resistencias cruzadas entre los IP aparecen en un porcentaje muy elevado^27,107,111, lo que compromete la eficacia de regímenes posteriores.

Se han desarrollado varias estrategias terapéuticas de rescate tras el fracaso de un régimen en el que se incluye un IP. Por un lado, se pueden cambiar los dos ANITI por dos nuevos ANITI que no tengan resistencia cruzada (p. ej., AZT + ddI por d4T + 3TC o AZT + 3TC por d4T + ddI)^6-8,27,107. Por otro, se ha valorado: a) uso secuencial de IP^112-118; b) combinación de dos IP con perfiles farmacocinéticos favorables que produzcan incremento de sus concentraciones plasmáticas¹¹⁹; c) la adición de nuevas familias de antirretrovíricos (NNITI, nucleótidos) o abacavir^120,121 o d) el «mega-TAR»^122,123, Las posibilidades de cambio se resumen en la tabla 8.

 

Recomendaciones: Asumiendo que debemos incrementar la potencia del nuevo régimen, con respecto al anterior, para obtener un beneficio similar o superior, la pauta más razonable parece que es introducir dos nuevos ANITI y un NNITI, aunque en este caso la posibilidad de resistencia cruzada de los ANITI puede comprometer la eficacia inicial y provocar la aparición de resistencias de aparición precoz al NNITI. Un régimen alternativo utilizado en esta situación sería el constituido por dos nuevos ANITI y dos nuevos IP, preferentemente ritonavir/saquinavir o ritonavir/indinavir, teniendo en cuenta el IP usado en el primer TAR y la posible existencia de resistencias cruzadas (p. ej., utilizar de forma secuencial indinavir y ritonavir). Finalmente, otra opción teórica sería la introducción de un nuevo ANITI, un NNITI y dos IP, pero existe poca evidencia científica al respecto. En cualquier caso de fracaso terapéutico, tan importante como la pauta de rescate elegida es el momento en que se realiza el cambio de TAR, y los datos actuales indican que la supresión de la replicación vírica será mucho más posible y duradera si el cambio se hace en un momento precoz del fracaso del TAR anterior, con una carga vírica baja^6-8,27,107. En cualquier caso, debe considerarse la realización de un test de resistencias que puede poner de manifiesto el/los fármaco/s a los que el virus es resistente²⁷ o, si no detecta resistencias, la posible falta de adhesión al TAR o problemas farmacocinéticos que condicionan valores subterapéuticos de uno o varios de los fármacos administrados¹²⁴.

 

Cambio de TAR tras más de un fracaso terapéutico

El tratamiento tras el fracaso de al menos dos pautas distintas se ha denominado terapia de rescate, aunque probablemente no deba considerarse de la misma forma el rescate tras los dos primeros fracasos que ante fracasos sucesivos. Lógicamente, cuantos más fármacos y familias de fármacos hayan sido usados, más posibilidades de resistencias cruzadas habrá y menores serán las posibilidades de éxito de la nueva terapia^6-8,27,107. De la misma forma, las expectativas y las exigencias para considerar la eficacia del nuevo régimen deben ser menores. Una nueva familia de fármacos activos frente al VIH que deben tenerse en cuenta en un futuro inmediato en este escenario son los nucleótidos, siendo el tenofovir (BisPOC PMPA) su representante. Este fármaco es un análogo de nucleótidos acíclidos monofosfato que, al no requerir la fosforilación inicial dependiente de la nucleósido-cinasa celular para ejercer su acción puede, a diferencia de los ANITI que sí la requieren, ampliar su acción sobre distintos grupos celulares como monocitos, macrófagos y células T, tanto en reposo como activados y frente a aislados del VIH resistentes a los ANITI. Tenofovir es activo in vitro frente a aislados del VIH que presentan mutaciones que confieren resistencia o multirresistencia (Q151M) a los ANITI a excepción de aislados con la mutación T69S¹²⁵. La posología de tenofovir es de 300 mg/día, en dosis única diaria sin restricción dietética.

Existen múltiples ejemplos recientes de terapias de rescate^112-118, que son difíciles de comparar entre sí por la enorme heterogeneidad de la población incluida en cada uno de ellos, los fármacos usados previamente, los parámetros de eficacia utilizados y el tiempo de seguimiento. En general podemos decir que una terapia de rescate debe incluir al menos dos fármacos nuevos de forma simultánea para poder tener un mínimo éxito, y que la elección de la pauta de rescate debe hacerse tras una evaluación completa y sistemática. Una opción utilizada en estos casos es reciclar seis o más fármacos de las tres familias de antirretrovíricos, régimen que tiene una actividad variable a corto plazo, puede tener problemas de interacciones farmacocinéticas, toxicidad y adhesión y un coste elevado^126,127. La utilización de un test de resistencias puede simplificar estas opciones terapéuticas^27,107. Otra opción de rescate es el uso de la hidroxiurea, fármaco que actúa a través de al menos cuatro mecanismos en la infección por VIH^7,59: inhibe la ribonucleótido-reductasa con lo que los análogos de nucleósidos (p. ej., ddI) se incorporan con mayor facilidad a la cadena de ADN, estimula la apoptosis con lo que reduce la cantidad de células infectadas por el VIH, es un inmunomodulador y contribuye a incrementar la fosforilización. Existen datos que indican que la hidroxiurea puede incrementar la eficacia de regímenes de rescate^6,11,128,129. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la hidroxiurea produce linfopenia y en general no aumenta la cifra de linfocitos CD4+, por lo que si se utiliza debería hacerse en pacientes con más de 100 linfocitos CD4+/µl.

Recomendaciones: Como norma general, debemos intentar administrar un régimen con una adecuada eficacia y que a la vez su realización a largo plazo sea asumible por el paciente. Así mismo, debemos recordar que antes de iniciar un régimen de rescate muy complejo es recomendable realizar una evaluación de la adhesión del paciente a anteriores tratamientos¹² y está indicado realizar un test de resistencias^27,107 para intentar conservar algún fármaco al que el virus permanezca sensible, aunque haya sido utilizado en regímenes que hayan fracasado, e idealmente realizar también estudios de valores terapéuticos de fármacos¹²⁴. Un aspecto importante se refiere al momento en que debemos aplicar una terapia de rescate. En este sentido, los factores que influyen más en el éxito del rescate parecen ser la carga vírica plasmática¹¹⁴ y el número de mutaciones que se han acumulado en el momento del rescate¹³⁰. Dado que las opciones terapéuticas son limitadas tras el segundo fracaso, la carga vírica plasmática para ser indicativa de fracaso debe ser superior a 5.000 copias/ml en esta situación. Aquellos pacientes con una carga vírica detectable pero inferior a 5.000 copias/ml, con un recuento aceptable de linfocitos CD4+, no han mostrado progresión clínica a corto plazo, y pueden obtener beneficio a largo plazo manteniéndose en el mismo tratamiento¹¹⁴. Estos pacientes se beneficiarán más de un cambio a un tratamiento más supresivo cuando puedan acceder a un mayor número de fármacos nuevos.

 

¿Debe suspenderse el TAR en los pacientes con múltiples fracasos terapéuticos? En los pacientes con una carga vírica plasmática elevada (> 5.000 copias/ml) y sin opciones válidas de cambio, o que no quieren realizar una terapia de rescate compleja, o que ya han fracasado con ella, se puede plantear la duda de si mantenerlos en el TAR que ha fracasado o suspender el tratamiento. Los estudios de interrupción del TAR demuestran que la reaparición de la carga vírica plasmática es muy rápida (2-3 semanas), tanto si el tratamiento es eficaz^131,132 como si no lo es^126,133. En el primer caso, la población vírica emergente no tiene resistencias y la reintroducción del TAR es eficaz, volviendo a tener el paciente una concentración vírica plasmática indetectable a las pocas semanas¹²². En el segundo caso, la población vírica con resistencias y capacidad replicativa escasa (fitness) del paciente con fracaso terapéutico es sustituida por una población vírica predominantemente sensible a la mayoría de fármacos y con una mayor capacidad replicativa, que revierte el fenotipo del paciente de resistente a sensible al constituir a las pocas semanas la población mayoritaria^126,133. La reintroducción del TAR en estos pacientes origina una reducción transitoria de la carga vírica plasmática hasta que se selecciona de nuevo la población resistente^126,133. El problema que existe es que, simultáneamente a la reaparición de la carga vírica plasmática, se produce un descenso importante de la cifra de linfocitos CD4+ (aproximadamente 100 células/µl)^91,126,133, con lo que estos pacientes, que tienen una situación clínica avanzada con una cifra baja de linfocitos CD4+, se ponen en riesgo de desarrollar infecciones oportunistas. Por tanto, con estos datos parece mejor mantener el TAR^89,134 con el fin de evitar un mayor deterioro inmunológico mientras el TAR no produzca intolerancia o toxicidad^6-8.

Modificación del TAR sin desarrollo de fracaso o toxicidad previos

Existen al menos 5 situaciones que pueden propiciar cambios terapéuticos sin necesidad de que haya fracaso o existido toxicidad con el anterior tratamiento: a) estrategias de inducción-mantenimiento; b) intensificación de un tratamiento parcialmente eficaz; c) intensificación de regímenes subóptimos en situación de carga vírica plasmática indetectable; d) sustitución de regímenes eficaces debido a efectos secundarios, y e) simplificación del TAR.

 

Estrategias TAR de inducción-mantenimiento. Ya se han publicado los datos de al menos 3 ensayos que exploran la posibilidad de comenzar el tratamiento con una pauta más intensa para pasar, una vez alcanzado el objetivo de una carga vírica indetectable de forma duradera, a otro régimen menos potente y más tolerable. Estos tres ensayos son el TRILEGE¹³⁵, el ACTG 343¹³⁶ y el ADAM¹³⁷. En los 3 ensayos se comenzó el tratamiento con 3 o 4 fármacos, para pasar a una fase de mantenimiento en la que se comparaba continuar con la pauta de inducción frente a simplificar dicha pauta pasando a doble terapia o a monoterapia. En todos los casos, continuar con la terapia de inducción fue significativamente más eficaz.

El hecho de que estos 3 ensayos no hayan tenido éxito no significa que tengamos que abandonar esta estrategia de inducción-mantenimiento. Probablemente, los 3 ensayos mencionados presenten un diseño poco adecuado: la fase de inducción fue corta y con pautas poco intensas, y varios de los grupos de mantenimiento presentan claramente tratamientos subóptimos. Datos recientes indican que la duración de la remisión de la replicación vírica se relaciona con la duración de la fase de inducción y con la potencia del régimen terapéutico¹³⁸. Esta misma estrategia debe ser nuevamente explorada con regímenes más intensos y prolongados de inducción, y con tratamientos de mantenimiento más adecuados¹³⁹. Seguramente, en el futuro tendremos otros ejemplos de esta estrategia que aportarán mejores resultados.

 

Intensificación de un tratamiento parcialmente eficaz. Esta estrategia se refiere a añadir un fármaco a un régimen que ha conseguido una reducción sustancial en la carga vírica plasmática pero que no llega a situarla por debajo del límite de 50 copias/ml. Esta adición permitiría maximizar el beneficio a largo plazo del régimen utilizado. Esta estrategia se basa en datos que sugieren que el valor más bajo de carga vírica alcanzado con un tratamiento («nadir») es predictivo de la duración de la respuesta^82,140. No obstante, el nuevo fármaco debe ser añadido antes de que se produzca el rebote de la carga vírica plasmática, ya que de lo contrario la adición de un único fármaco equivaldría a una monoterapia secuencial, contribuyendo a la aparición de resistencias y comprometiendo la eficacia de la pauta. En este escenario, la monitorización de concentraciones de los fármacos antirretrovíricos y la determinación de resistencias^27,107,124 desempeñan un papel primordial para el correcto manejo de estos pacientes. Si no se detectan resistencias y los valores plasmáticos de alguno de los fármacos son bajos en un paciente con buena adhesión, se debe intensificar el TAR^27,107,124.

Intensificación de un TAR subóptimo (dos ANITI) en situación de carga vírica plasmática indetectable. Un dilema al que nos enfrentamos hoy día muchos clínicos surge cuando nos encontramos con un paciente que está recibiendo una doble terapia con ANITI y presenta una carga vírica plasmática indetectable. Si el valor de indetectabilidad se sitúa en 500/200 copias/ml, se debe realizar una determinación con técnicas ultrasensibles. En el caso de que la carga vírica se sitúe entre 50/20 y 500/200 copias/ml, y dado que con este valor de carga vírica plasmática no se pueden efectuar estudios de resistencias, se recomienda sustituir el régimen por una triple terapia, a poder ser con un régimen cuyos componentes sean todos fármacos nuevos^6-8 Si la carga vírica plasmática está por debajo de 50/20 copias/ml, parece razonable mantener el tratamiento y monitorizar estrechamente la carga vírica plasmática del paciente. No obstante, existen datos preliminares de estudios recientes que parecen indicar la superioridad de una triple terapia en el tejido linfático aun en el caso de una carga vírica plasmática inferior a 50/20 copias/ml⁴⁹. Estos datos cuestionarían mantener una doble terapia aun en una situación tan favorable como la descrita.

 

Sustitución del TAR triple eficaz debido a efectos secundarios o a la dificultad en el cumplimiento correcto. Si se conoce el fármaco que causa el efecto secundario y/o dificulta el cumplimiento del TAR se puede sustituir por otro miembro de la misma familia que no presente antagonismo virológico ni sinergia toxicológica^6-8. En la actualidad, existe cada vez más preocupación acerca de los efectos secundarios a medio-largo plazo de los antirretrovíricos. Ocupa un lugar preeminente en estos efectos secundarios el síndrome de lipodistrofia, ya se manifieste como lipoatrofia o lipoacumulación, que puede afectar hasta al 50% de los pacientes que reciben TAR triple con IP a los 10 meses de tratamiento^11,141-143. La toxicidad mitocondrial de los ANITI es otra causa de diversos efectos adversos que posiblemente están aumentando su incidencia por efecto acumulativo¹⁴⁴. En la mayor parte de los pacientes, estos efectos secundarios no obligan a cambiar el régimen terapéutico en pacientes que, por otro lado, están en situación estable. No obstante, es creciente el número de enfermos en los que la alteración de su imagen corporal reduce de forma significativa su calidad de vida y su capacidad de relación o desarrollan hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia importantes que requieren tratamiento hipolipemiante. La estrategia terapéutica en estos casos no se conoce bien. Este comité considera que se puede contemplar la posibilidad de sustituir el IP por un NNITI (efavirenz o nevirapina)^145-148 y en menor medida por un ANITI (abacavir)¹⁴⁹ en el contexto de una triple terapia suficientemente potente para mantener una situación de carga vírica indetectable^45,46. La eficacia de este cambio en restablecer los cambios físicos o la dislipemia es parcial^145-150.

Simplificación del TAR eficaz. Existe cada vez una mayor demanda de simplificar el TAR (menos dosis, menos tomas) para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Entre los ANITI, en la actualidad se puede cambiar el AZT y el 3TC por la presentación farmacéutica que asocia ambos fármacos⁶⁰. Sin embargo, el mayor lastre lo tienen los IP por el gran número de pastillas y tomas que se necesitan, en ocasiones en ayunas^6-8. Con esta familia de antirretrovíricos se puede cambiar el IP por un NNITI (nevirapina/efavirenz) o un tercer ANITI (abacavir) siguiendo las recomendaciones anteriores. En estos casos, los estudios en pacientes con carga vírica plasmática indetectable han comprobado el mantenimiento de la supresión vírica durante al menos 24-48 semanas. Por el contrario, si se quiere mantener el IP se puede pasar a una terapia de dos IP que incluya ritonavir a dosis bajas con el fin de mejorar el perfil farmacocinético del segundo IP (indinavir/saquinavir) y poder dar la combinación de IP cada 12 o 24 h sin necesidad de tomarlo en ayunas^76-80. Estas combinaciones no se pueden recomendar de forma generalizada, ya que su eficacia clínica y su perfil de toxicidad están en estudio.

Miembros del CAC de la SPNS:

Presidente: F. Parras (SPNS); Vocales: Dr. Emilio Bouza, Hospital Gregorio Marañón (Madrid); Luis Buzón, Oficina Regional de Coordinación de Acciones frente al VIH (Madrid); José M. Gatell, Hospital Clínico Universitario (Barcelona); D. Gracia Guillén, Universidad Complutense (Madrid); José Antonio Iribarren, Hospital Nuestra Señora de Aránzazu (San Sebastián); Isabel de José Gómez, Hospital La Paz (Madrid); Manuel Leal, Hospital Virgen del Rocío (Sevilla); José López-Aldeguer, Hospital Universitario La Fe (Valencia); Santiago Moreno, Hospital Ramón y Cajal (Madrid); Agustín Muñoz, Hospital Infanta Cristina (Badajoz); Rafael Nájera, Instituto de Salud Carlos III (Madrid); Isabel Noguer (SPNS); Jerónimo Pachón, Hospital Virgen del Rocío (Sevilla); José Domingo Pedreira, Hospital Juan Canalejo (La Coruña); Javier Sánchez-Caro, Subdirector General Asesoría Jurídica del INSALUD (Madrid); Juan Miguel Santamaría, Hospital de Basurto (Bilbao); Vicente Soriano, Instituto de Salud Carlos III (Madrid); Carmen Tristán, Subdirección General de Evaluación de Medicamentos (Madrid); y Consejero Técnico: Luis Guerra (SPNS).

Agradecimiento

A la Dra. M. Tuset (Hospital Clínic Universitari, Barcelona) por su revisión crítica de los aspectos posológicos y farmacocinéticos de los antirretrovíricos. Al Dr. O. Coll (Hospital Clínic Universitari, Barcelona) por su revisión crítica de la prevención de la transmisión maternofetal y del tratamiento antirretrovírico en el embarazo. Finalmente, también queremos agradecer los comentarios constructivos que han efectuado a este documento durante el tiempo que ha estado en las webs de GESIDA y de la SPNS a las siguientes personas: J. Baraya-Echaburu (Hospital de Basurto, Bilbao); H. Knobel (Hospital Nuestra Señora del Mar, Barcelona); M. Reyes y E. Aznar (Dupont-Pharma S.A.); B. Garbayo (Roche S.A.); V. Boix y J. Portilla (Hospital General Universitario, Alicante); F. Pulido (Hospital 12 de Octubre, Madrid), y J.R. Arribas, J. González y J.M. Peña (Ciudad Sanitaria La Paz, Madrid).