Background: Invasive disease due to Haemophilus influenzae has changed substantially since the introduction of the conjugated vaccine. This report studies the incidence and the clinical-epidemiological characteristics of invasive H. influenzae disease in children under five years of age during 1992-94 (before vaccination), 1995-97 (voluntary vaccination) and 1998-99 (obligatory vaccination).
Patients and methods: The study was performed by reviewing the clinical histories of 39 patients with H. influenzae isolates from sterile samples, according to microbiology data. The reference population's subgroup of the study, 40,322 children under 5, comprises 60% of the total in our community.
Results: The overall incidence of invasive H. influenzae disease was 12.1/100,000 children under 5 and 15.7, 12.4 and 6.2 for the following periods respectively: before vaccination, during voluntary vaccination, and obligatory vaccination. All cases except one of them, were produced by H. influenzae type b and they were seen in children under 3. Meningitis accounted for more than half of the cases (51.3%). Fever was the most frequent sign (38 of 39 cases). Epiglottitis was the cause of the highest average hospital stay (20.8 days). All the patients were treated with cefotaxime, but half were also administered other antibiotics. Sequelae were seen in 7 cases, with no deaths.
Conclusions: The incidence of invasive H. influenzae disease was drastically reduced and no cases were seen in the last year. However, one vaccinated patient suffered a bacteremic etmoiditis. This case and the possibility of infection due to non-b serotypes requires ongoing surveillance for these infections.
Introducción
Haemophilus influenzae es un bacilo gramnegativo que forma parte de la flora normal de la faringe humana y se comporta como patógeno exclusivo del hombre. Richard Pfeiffer lo describió por primera vez en 18921, relacionándolo con una epidemia de gripe, por lo que inicialmente fue denominado «bacilo influenza de Pfeiffer». En 1931, Margaret Pittman estableció la existencia de cepas no capsuladas y capsuladas del bacilo, dividiendo estas últimas en 6 serotipos denominados con las letras a-f2. Las cepas no capsuladas, muy frecuentes en la faringe de portadores sanos, producen cuadros relativamente benignos como otitis, sinusitis, conjuntivitis y bronquitis crónica. Por el contrario, las cepas capsuladas colonizan a menos del 5% de la población3 y son responsables de más del 90% de las infecciones sistémicas (meningitis, sepsis, epiglotitis, neumonía, artritis, etc.). La mayoría de estas infecciones están producidas por cepas del serotipo b y afectan especialmente a niños menores de 5 años4.
El desarrollo en la última década de vacunas conjugadas ha permitido reducir drásticamente el número de casos en aquellos países que han aplicado programas de vacunación. No obstante, en 1998, la Organización Mundial de la Salud5 estimó en alrededor de 3 millones los casos de enfermedad por H. influenzae, especialmente en los países en desarrollo. La incidencia en España no se conoce bien, aunque hay publicados datos parciales en algunas comunidades6 y 2 estudios retrospectivos de ámbito nacional7,8.
En este trabajo se recogen la incidencia y los datos clínico-epidemiológicos de la enfermedad por H. influenzae en niños en la Comunidad de Murcia durante los siguientes períodos: época prevacunal (años 1992-1994), vacunación libre (años 1995-1997) y vacunación obligatoria (años 1998-1999).
Pacientes y métodos
El estudio se llevó a cabo a partir de los casos de aislamiento de H. influenzae obtenidos en el archivo informático de los laboratorios de microbiología. Una vez localizados los pacientes, se revisaron las historias clínicas y se anotaron los datos demográficos, clínicos y epidemiológicos más relevantes. Para calcular la incidencia se tuvieron en cuenta los habitantes de las Áreas de Salud I, IV y VI de la Comunidad de Murcia, que son las que cubren el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca y el Hospital Comarcal de Caravaca. Según el censo de 1991, la población infantil menor de 5 años de dichas áreas era de 40.322 niños, lo que supone el 60% del total de la comunidad. El diagnóstico de enfermedad sistémica se basó en el aislamiento de H. influenzae de muestras habitualmente estériles (sangre y/o líquido cefalorraquídeo) y signos clínicos de enfermedad, con cultivo negativo para otros microorganismos. Si el paciente presentaba más de un cuadro clínico o cuando se obtuvieron 2 aislados de H. influenzae de focos distintos, el caso fue clasificado de acuerdo con el siguiente orden: meningitis, epiglotitis, neumonía, artritis, etmoiditis y sepsis. Los aislados fueron confirmados como H. influenzae por la morfología de las colonias sobre agar chocolate, tinción de Gram, requerimiento de factores X y V y test de las porfirinas. La producción de ß-lactamasa se detectó por el método de la cefalosporina cromogénica. El serotipo fue determinado por aglutinación con antisueros (Difco) y posterior confirmación en el Centro Nacional de Microbiología de Majadahonda.
Resultados
Durante los 8 años que abarca el estudio se documentaron 39 casos de enfermedad por H. influenzae, todos ellos producidos por cepas del serotipo b, excepto una sepsis que fue causada por una cepa no serogrupable. La incidencia estimada en relación a los períodos de vacunación fue de 15,7, 12,4 y 6,2 por 100.000 niños menores de 5 años, para los períodos 1992-1994, 1995-1997 y 1998-1999, respectivamente, con una incidencia media para los 8 años de 12,09/100.000. La distribución estacional muestra un claro predominio de presentación en los meses fríos (66,6%), como puede observarse en la tabla 1. Por sexos, 20 episodios ocurrieron en varones y 19 en mujeres. La edad de los pacientes osciló entre un día y 36 meses, con una media y mediana de 13,3 y 13 meses, respectivamente. La distribución de los diferentes cuadros clínicos en relación con la edad está recogida en la tabla 2. Como puede apreciarse, la mayoría de los casos tuvieron lugar durante el segundo año de vida. La presentación de los diferentes tipos de enfermedad con sus características más relevantes se muestra en la tabla 3. La fiebre fue el signo más frecuente, 38 de 39 casos, con una duración que osciló entre 0 y 20 días, una media de 5,7 y una mediana de 4 días. El tratamiento antibiótico se mantuvo durante un mínimo de 10 y un máximo de 30 días. La estancia media, considerando todos los tipos de enfermedad, fue de 14,5 días, con una mediana de 12 y un rango de 6 a 63 días.
En todos los casos de meningitis, el estudio del líquido cefalorraquídeo puso de manifiesto algún dato de laboratorio alterado. Los rangos de los 3 principales parámetros fueron: 340-50.000 leucocitos/µl, glucosa 0-94 mg/dl y proteínas 59-820 mg/dl.
Un 66% de las cepas de H. influenzae presentaron resistencia a ampicilina por producción de ß-lactamasa.
Discusión
La incidencia de enfermedad por H. influenzae en niños menores de 5 años durante el período prevacunal estudiado fue de 15,7/100.000, cifra superior al 12,4 del estudio nacional realizado en los años 1993-19947 y claramente inferior a la de países como Suecia9 o los EE.UU.10. Estas variaciones geográficas han sido atribuidas a diferencias genéticas, culturales y ambientales11, así como a posibles alteraciones asociadas al microorganismo12,13. En cualquier caso, al analizar las cifras de incidencia de esta enfermedad hay que tener en cuenta una serie de factores que pueden minusvalorar o sobrestimar la realidad. Así, por ejemplo, el diseño del estudio, la definición de caso, el hábito de extracción de hemocultivos en caso de sospecha y la toma previa de antibióticos, entre otros, influirán en los resultados14. La incidencia global en los 3 años de vacunación voluntaria disminuyó a 12,4, reduciéndose a 6,2 en los últimos 2 años correspondientes al período de vacunación obligatoria. Durante el primer año de este último período aún se registraron 4 casos de enfermedad, dos de ellos en niños sin vacunar y los otros dos en niños que habían recibido una sola dosis de vacuna. Sin embargo, a lo largo del año 1999 ya no se produjo ningún caso como en principio cabría esperar. Como ya han publicado otros autores15, en el año 1996 encontramos un caso de etmoiditis bacteriémica en un lactante de 8 meses que había recibido 3 dosis de la vacuna conjugada. Aparte de este caso, ningún otro paciente había sido vacunado.
La meningitis, como en la mayoría de estudios6,16-18, fue la primera causa de infección sistémica (51,3% del total). Los casos de epiglotitis probablemente estén subestimados, como ocurre en aquellos trabajos en que sólo se anotan los episodios con hemocultivo positivo. No obstante, los 5 casos de nuestra serie suponen el 12,8% del total, cifra muy superior a las publicadas por Morant et al19 (0%) y Domínguez et al20 (5,5%) en comunidades tan cercanas como Valencia y Cataluña. Las neumonías pueden, igualmente, estar subestimadas por la baja incidencia de bacteriemia21, el posible tratamiento extrahospitalario, etcétera.
Los 39 episodios descritos en este estudio ocurrieron en niños menores de 3 años de edad. Cuatro de nuestros 5 casos de epiglotitis se produjeron en pacientes menores de 2 años, lo que contrasta con otros trabajos22-25, en los que la mayoría de episodios se presentan a partir de los 25 meses. Aunque la distribución estacional es similar a la de otros estudios7,20, la mayoría de casos en los meses fríos, las neumonías no siguieron este patrón, ya que tres de los 5 episodios ocurrieron en primavera y ninguno en invierno.
La fiebre fue el signo más frecuente, observándose en todos los pacientes excepto en un recién nacido con neumonía y sepsis. En 7 casos de meningitis con aislamiento de H. influenzae y alteración de los datos de laboratorio en el líquido cefalorraquídeo no se objetivaron signos meníngeos en la exploración.
Los datos de estancia media para meningitis, sepsis y neumonías son similares a los del estudio nacional7, pero superiores a otros estudios26,27. Un paciente con epiglotitis permaneció ingresado 63 días por diversas complicaciones, lo que explica una muy alta estancia media, de 20,8 días.
Trece pacientes habían recibido alguna dosis de antibiótico antes de su ingreso, lo que no impidió el desarrollo del cuadro clínico ni el aislamiento del microorganismo. Aunque todos los episodios fueron tratados con cefotaxima, en más de la mitad de los casos se emplearon otros antibióticos, bien simultáneamente (ampicilina, cloramfenicol, etc.) o de forma secuencial (amoxicilina-ácido clavulánico), en general en el momento del alta, prácticas éstas de discutible utilidad. En 7 pacientes se produjeron secuelas, pero el período de seguimiento de todos los casos no fue suficiente para conocer la evolución definitiva de todos ellos. Ninguno de nuestros pacientes falleció, al contrario que en la mayoría de series, en las que las cifras de mortalidad oscilan entre el 2 y el 8%19,20,24.
Por último, a pesar de que la incidencia se haya reducido drásticamente con la vacunación, la vigilancia de la enfermedad sistémica por H. influenzae debe mantenerse por la posible aparición de casos producidos por otros serogrupos28,29, por el desplazamiento del proceso hacia edades superiores30 y por los posibles fallos vacunales15.
