¿Ha disminuido la incidencia de meningitis por criptococo desde la aparición de los tratamientos antirretrovÃricos de alta eficacia?
Al igual que lo ocurrido con otras infecciones oportunistas, los datos preliminares disponibles avalan una disminución de la incidencia de meningitis por criptococo (MC) desde al año 1996 cuando apareció la terapia combinada con inhibidores de la proteasa. La incidencia de criptococosis menÃngea en los pacientes pertenecientes a la cohorte del Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) disminuyó desde una incidencia media (por 1.000 personas y año) de 5,4 casos en el bienio 1990-1992 a 2,1 en el bienio 1996-1997 (Saktor NC, Lyles RH, McFarlane G, Skolasky RL, Klecberger C, Becker JT et al. The changing incidence of HIV-1 related neurological disease: 1990-1997 [resumen 410]. Chicago, Ill: 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 1999). Esta disminución ha sido corroborada por otros dos grupos de investigadores que encontraron un descenso similar de la incidencia de MC desde la aparición de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia1,2.
¿Cuál es el mejor tratamiento de inducción de la meningitis por criptococo asociada a la infección por virus de la inmunodeficiencia humana?
Gracias a una serie de ensayos clÃnicos cuidadosamente diseñados ha podido establecerse que el esquema terapéutico de la MC asociada al sida debe constar, remedando a la terapia oncológica, de una primera fase de inducción, una segunda de consolidación (ambas dirigidas a conseguir el control de la infección menÃngea aguda) y una tercera de mantenimiento orientada a evitar las recidivas.
En un ensayo clÃnico aleatorizado, multicéntrico y doble ciego llevado a cabo por el Mycosis Study Group y el AIDS Clinical Trials Group publicado en 19973 se concluye que el mejor tratamiento de inducción consiste en la combinación de anfotericina B a una dosis de 0,7 mg/kg/dÃa y 5-flucitosina (5-FC) (100 mg/kg/dÃa) durante un perÃodo de 2 semanas. Aunque dicho estudio no reveló diferencias significativas en cuanto a mejorÃa clÃnica o mortalidad, el análisis multivariante demostró que haber recibido 5-FC durante la fase de inducción aumentaba significativamente la probabilidad de esterilizar el lÃquido cefalorraquÃdeo (LCR) a las 2 semanas de iniciado el tratamiento. Esta conclusión se ve refrendada y apoyada por un estudio posterior4 sobre tratamiento de mantenimiento (fluconazol frente a itraconazol). En este ensayo, el análisis multivariante demostró que los pacientes que no habÃan recibido 5-FC durante la fase de inducción presentaban una tasa de recidivas de la MC significativamente mayor (casi seis veces más) que los pacientes que no habÃan recibido dicho fármaco.
Hasta ahora el tratamiento con 5-FC no se ha empleado de forma generalizada debido a las dudas existentes sobre su seguridad en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que suelen presentar una reserva medular limitada. En el ensayo clÃnico publicado por Van der Horst et al4 la tasa de efectos secundarios se mantuvo en cifras muy razonables (menos de un 3% de los pacientes sufrieron efectos tóxicos que obligaron a la retirada de los fármacos) y no fue superior en los tratados con anfotericina B y 5-FC que en los tratados únicamente con anfotericina B sola. En este ensayo clÃnico la dosificación de 5-FC fue de 100 mg/kg/dÃa y no se realizó seguimiento de las concentraciones plasmáticas. Hay que resaltar que en otros estudios utilizando dosis de 150 mg/kg/dÃa la tasa de efectos secundarios atribuible a 5-FC ha llegado a alcanzar el 30%5.
La conclusión deducible de los últimos ensayos clÃnicos publicados es que 5-FC parece desempeñar un papel esterilizante importante durante el tratamiento de inducción de la MC y que a una dosis de 100 mg/kg/dÃa la tasa de efectos secundarios es baja.
¿Cuál es la dosis de anfotericina B más eficaz para el tratamiento de inducción de la meningitis por criptococo?
En el estudio de Van der Horst et al la mortalidad global fue de tan sólo un 10% y la tasa de esterilización del LCR fue del 50% . Estas cifras son sensiblemente mejores que las de ensayos clÃnicos previos donde la mortalidad llegó a ser de un 30% y la tasa de esterilización rara vez superior a un 20%6. Dado que no se encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad atribuibles al uso de 5-FC es posible que el uso de anfotericina B a una dosis superior a la empleada con anterioridad6 (0,4 mg/kg) motivara un aumento de la supervivencia y de la tasa de esterilización del LCR. La posibilidad de que dosis mayores de anfotericina B sean aún más eficaces se ve respaldada por la ausencia de mortalidad en un estudio7 que empleó una dosis de anfotericina B de 1 mg/kg/dÃa. En conclusión, la experiencia acumulada apoya la utilización de dosis elevadas de anfotericina B (al menos 0,7 mg/kg/dÃa) para el tratamiento de inducción de la MC asociada al sida.
¿Cuál es el fármaco más eficaz para la fase de consolidación?
En el estudio de Van der Horst et al4 después de finalizado el tratamiento de inducción (2 semanas con anfotericina B o con anfotericina B y 5-FC combinados) los pacientes fueron aleatorizados a recibir fluconazol (400 mg/dÃa) o itraconazol (400 mg/dÃa) como tratamiento de consolidación durante 8 semanas. El estudio no demostró diferencias significativas entre estos 2 fármacos en cuanto a mortalidad o mejorÃa clÃnica a las 10 semanas de iniciado el tratamiento de la MC. Sin embargo, en el análisis multivariante los pacientes aleatorizados a recibir fluconazol presentaron casi el doble de posibilidades de esterilizar el LCR a las 10 semanas. Por tanto, aunque las diferencias no son muy importantes, parece preferible utilizar fluconazol como tratamiento de consolidación.
¿Cuál es la mejor forma de tratar la hipertensión intracraneal?
Actualmente conocemos que la hipertensión intracraneal descontrolada confiere un pronóstico muy grave a la MC asociada a VIH. En el ensayo clÃnico de Van der Horst et al3, 13 de 14 pacientes que fallecieron y en los que se habÃa medido la presión de apertura del LCR presentaban presiones mayores de 250 mmHg. Existen varias formas de manejar la hipertensión intracraneal causada por la MC: punciones lumbares repetidas, drenaje externo, implantación de un shunt ventriculopertioneal y el uso de fármacos como la acetazolamida. Aún no sabemos con precisión cuál debe ser la secuencia de empleo de cada una de estas intervenciones, pero está claro que en el paciente con MC que sufre un deterioro hay que descartar obligadamente que la causa sea un incremento de la presión intracraneal. Si se confirma la existencia de hipertensión intracraneal debe considerarse alguna de las medidas descritas anteriormente. El papel de los esteroides en este contexto es muy controvertido y por el momento no se recomienda su uso.
¿Cuál es la mejor profilaxis secundaria de la meningitis por criptococo asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana?
Saag et al5 publicaron en el año 1999 los resultados de un ensayo clÃnico aleatorizado y doble ciego comparando fluconazol (200 mg/dÃa) e itraconazol (200 mg/dÃa) para la profilaxis secundaria de la MC asociada al sida. El estudio tuvo que ser detenido prematuramente porque la tasa de recidivas fue de un 3,8% en los pacientes aleatorizados a recibir fluconazol y de un 23,6% en los aleatorizados a recibir itraconazol. Se demuestra claramente la superioridad de fluconazol frente a itraconazol como profilaxis secundaria de la MC asociada a sida (al menos a las dosis empleadas en el estudio). Para el paciente que no tolere el fluconazol (afortunadamente una circunstancia poco frecuente) no hay una alternativa claramente satisfactoria puesto que otros tratamientos como la administración semanal de anfotericina B son significativamente menos eficaces que fluconazol8.
¿Cuáles son las alternativas para el paciente que no tolera la anfotericina B desoxicolato?
Para el paciente que no tolera la anfotericina B desoxicolato se dispone actualmente de las siguientes alternativas terapéuticas:
1. Tratamiento con azoles en solitario. Debido a su eficacia significativamente menor que la anfotericina B, el tratamiento de inducción empleando exclusivamente azoles no puede ser recomendado de forma genérica. En tres ensayos clÃnicos9-11, la utilización de fluconazol o itraconazol como tratamiento exclusivo de la MC se asoció a fracaso terapéutico en un 40-57% de los casos. Este tratamiento deberÃa reservarse en todo caso para pacientes con una MC leve y con buenos factores pronósticos en los que la administración de anfotericina B estuviera contraindicada. TodavÃa queda por dilucidar si la utilización de fluconazol a una dosis más elevada (800-1.000 mg/dÃa) podrÃa ser más eficaz. Los resultados de estudios preliminares12-14 con un número limitado de pacientes parecen avalar dicha hipótesis.
2. Fluconazol combinado con flucitosina. Esta combinación se ha diseñado tratando de mejorar la eficacia del tratamiento con azoles en solitario. Dos ensayos clÃnicos14 (Milefchik E, Leal M, Haubrich R, Bozzette S, Tilles J, Leedom J et al. A phase II dose escalation trial of high dose fluconazole with and without flucytosine for AIDS associated cryptococcal meningitis. Washington DC: 4th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 1997) han obtenido resultados satisfactorios (éxito terapéutico en el 65-87% de los casos) utilizando la combinación de fluconazol (dosis de 400 mg/dÃa a 2.000 mg/dÃa) y flucitosina (150 mg/kg/dÃa). Hay que resaltar como aspecto negativo que en uno de los ensayos casi un 30% de los pacientes tuvieron que abandonar el tratamiento debido a efectos secundarios atribuidos a la 5-FC.
3. Anfotericina liposomal. La utilidad de las anfotericinas liposomales para el tratamiento de la MC asociada al sida continúa siendo controvertida. Aún no se ha demostrado que las anfotericinas liposomales sean más eficaces que la anfotericina deoxicolato15-17 y, por tanto, no puede recomendarse su utilización como fármacos de primera lÃnea. Sin embargo, sà debe considerarse su empleo en el paciente que presente una toxicidad significativa (especialmente nefrotoxicidad) atribuible a la anfotericina desoxicolato.
¿Tiene utilidad el seguimiento del antÃgeno criptococo en sangre y/o lÃquido cefalorraquÃdeo?
La detección del antÃgeno capsular de criptococo en suero es una ayuda inestimable para el diagnóstico de la MC en pacientes con sida (sensibilidad del 99%). Sin embargo, esta prueba no resulta útil para el seguimiento de la enfermedad ya que no existe correlación entre la titulación del antÃgeno en suero y en LCR18.
La detección y titulación del antÃgeno capsular del criptococo en LCR también es extremadamente útil para el diagnóstico de la MC (sensibilidad y especificidad superiores al 95%) pero tampoco puede recomendarse rutinariamente como método de seguimiento en todos los pacientes con sida y MC. Aunque los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento tienden a presentar titulaciones inferiores en LCR que los pacientes no respondedores, las diferencias no son tan importantes como para ser consideradas útiles en el seguimiento clÃnico18 (Powderly WG, Tuazon C, Cloud GA, Saag MS, Van der Horst for the MSG 17/ACTG 159 Team. Serum and CSF cryptococcal antigen in management of cryptococcal meningitis in AIDS. En: Washington, DC: Program and Abstracts of 4th National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, 1997).
¿Es frecuente la resistencia a antifúngicos en pacientes con meningitis por criptococo asociada a virus de la inmunodeficiencia humana?
Aunque la aparición de cepas de criptococo resistentes a fármacos antifúngicos en pacientes con sida ha sido durante tiempo un motivo de preocupación no ha podido demostrarse que se trate de un suceso frecuente en la práctica clÃnica. La disminución progresiva de la suceptibilidad frente a anfotericina B y fluconazol ha podido demostrarse en algún caso aislado (Smith NH, Graviss EA, Hashmey R. Multi-drug-resistant cryptococcal meningitis in an AIDS patient. San Francisco: Program and Abstracts of the 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Septiembre de 1997). Sin embargo, estudios más amplios no han comprobado que el desarrollo de resistencia sea una causa frecuente de recidiva de la MC asociada al sida19,20.
¿Es posible suspender la profilaxis secundaria de la meningitis por criptococo en pacientes que experimenten una reconstitución inmunológica significativa?
En otras infecciones oportunistas como la neumonÃa por Pneumocystis carinii (López JC, Peña JM, Miró JM, Podzamezer D and the GESIDA 04/98 Study Group: Discontinuation of PCP prophylaxis is safe in HIV-infected patients with immunological recovery with HAART. Preliminary results of an open, randomized and multicentric clinical trial [resumen 182]. Chicago, Ill: 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 31 de enero-4 de febrero de 1999) o la retinitis por citomegalovirus21 comienzan a acumularse resultados que apoyan claramente la estrategia de suspender la profilaxis secundaria en pacientes que hayan experimentado una recuperación inmunológica significativa tras el tratamiento antirretrovÃrico de alta eficacia. Actualmente carecemos de estudios similares en pacientes con MC y, por tanto, la práctica de suspender la profilaxis secundaria no puede ser recomendada de forma genérica. Desde un punto de vista teórico resulta plausible considerar que la reconstitución inmunológica también debe ser eficaz para prevenir la recidiva de MC pero, hasta que esta hipótesis no se haya demostrado empÃricamente, parece prudente mantener la profilaxis secundaria.
