Síndrome confusional agudo por levofloxacino

Sr. Editor:

El levofloxacino es una quinolona fluorada de tercera generación que presenta un buen perfil de tolerancia. Los principales efectos adversos son los gastrointestinales (5%) y alteraciones del sistema nervioso central (SNC) (0,2-1,1%)^1,2. Describimos el caso de una mujer que presentó un síndrome confusional agudo secundario a levofloxacino y que remitió tras su retirada. El caso fue notificado al Sistema Español de Farmacovigilancia.

Mujer de 41 años sin antecedentes de interés, en concreto sin historia de consumo de alcohol, tabaco o drogas de abuso, que ingresa por síndrome confusional agudo. Había sido ingresada 5 días antes con diagnóstico de neumonía extrahospitalaria y tratada con azitromicina (500 mg i.v./24 h) y ceftriaxona (2 g i.v./24 h). Durante el ingreso no había presentado clínica neurológica y, dada la evolución satisfactoria, fue dada de alta a los 3 días a tratamiento con levofloxacino (500 mg/24 h). Tras 48 h de iniciar tratamiento con levofloxacino y sin consumo de otros fármacos concomitantes es traída a urgencias por cuadro confusional de varias horas de evolución con déficit de atención, deterioro de la memoria reciente y desorientación temporoespacial. En la exploración estaba afebril, consciente, no presentaba agitación psicomotriz ni alucinaciones, estaba desorientada en tiempo y parcialmente en espacio, no recordaba quién la había traído a urgencias ni sabía el motivo, sin recordar nada de lo acontecido en las últimas horas, con preguntas repetitivas; el resto de la exploración general y neurológica no mostraba alteraciones de interés. La analítica de sangre con hemograma, bioquímica, hormonas tiroideas, proteinograma y gasometría resultaron normales. La determinación de tóxicos en orina fue negativa. Se realizó una punción lumbar con resultando normal. Los cultivos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo resultaron negativos. Los estudios serológicos para virus de la inmunodeficiencia humana, lúes, Brucella, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple i y ii, y Borrelia fueron negativos. Se realizó un electroencefalograma que resultó normal. Los estudios de imagen (tomografía axial computarizada y resonancia magnética cerebral) no mostraron alteraciones. Con el diagnóstico de síndrome confusional agudo fue suspendido el levofloxacino. A las 24 h de la suspensión del levofloxacino la paciente se encontraba orientada y la exploración cognitiva realizada mostraba un Minimental test de 35/35, presentando amnesia de los sucedido las 24 h anteriores. Con diagnóstico de síndrome confusional agudo en relación con levofloxacino fue dada de alta a tratamiento con telitromicina (800 mg/día) durante 4 días. En la revisión efectuada a los 3 meses la paciente permanecía asintomática.

Las fluorquinolonas son agentes antibacterianos frecuentemente prescritos con utilidad en un amplio rango de infecciones bacterianas. Los efectos adversos comúnmente asociados con las fluorquinolonas incluyen toxicidad gastrointestinal y del SNC, así como otros efectos secundarios que incluyen anormalidades en el electrocardiograma, alteración del metabolismo de la glucosa, fototoxicidad, tendinitis y rotura de tendones, hipersensibilidad y alteraciones cutáneas³. Dentro de las fluorquinolonas el levofloxacino es una quinolona bien tolerada, y sus principales efectos secundarios son las manifestaciones gastrointestinales (que ocurren en el 5% de los pacientes), la fototoxicidad y la afectación del SNC (0,2-1,1)^1,2; esta última sobre todo en forma de cefalea, vértigo, insomnio e inquietud principalmente, pero también como cuadros alucinatorios, delirio y crisis convulsivas⁴.

El desarrollo de efectos adversos de las fluorquinolonas sobre el SNC parece relacionado con la afinidad por los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y los receptores del glutamato. Las quinolonas, mediante su radical R7, bloquearían la unión GABA sobre su receptor GABA A, ejercerían un efecto inhibitorio sobre el sistema GABA y como resultado inducirían una estimulación del SNC. Por otro lado, hay similitudes estructurales de las fluorquinolonas con ácido kinurénico y otros componentes similares que son ligandos endógenos de los receptores de glutamato, lo que podría mostrar una interacción de las quinolonas con los receptores de glutamato. En este sentido, recientes estudios experimentales demuestran que la acción convulsiva de las quinolonas es antagonizada por antagonistas de los receptores de glutamato, estando implicados ambos receptores: N-metil-D-aspartato (receptores NMDA) y ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (receptores AMPA)/Kainato (KA) receptor⁵. La interacción del levofloxacino con estos receptores puede ocasionar un estatus epiléptico no convulsivo y estados de delirio^6,7. El estatus no convulsivo asociado al uso de fluorquinolonas se puede manifestar por un cuadro confusional o de delirio; por esto, tal como se hizo en nuestra paciente, es importante realizar un electroencefalograma para descartar esta seria complicación. Los factores de riesgo para la neurotoxicidad del levofloxacino incluyen: insuficiencia renal, pacientes ancianos, enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, enfermedad del SNC subyacente (epilepsia, enfermedad cerebrovascular) y la coadministración con otros fármacos que descienden el efecto GABA como los antibióticos: penicilinas, cefalosporinas y carbapenemes o los antiinflamatorios no esteroideos^2,3,8.

En el caso que describimos la paciente presentaba un cuadro confusional sin mostrar clínica de delirio o síntomas psicóticos. Nuestra paciente no presentaba evidencia de infección del SNC, alteración metabólica, ingestión de tóxicos, enfermedad del SNC o fallo orgánico sistémico; no tomaba otros fármacos (antiinflamatorios no esteroideos…) que pudiesen ser responsables del cuadro clínico y las exploraciones complementarias realizadas fueron normales. La paciente había sido tratada durante 72 h con ceftriaxona, y cuando se produce la sintomatología llevaba 48 h sin este fármaco, y aunque nos parece poco probable, no se puede descartar que pudiera haber condicionado el efecto. El inicio del cuadro confusional a las 48 h del inicio del levofloxacino junto con la reversión del cuadro tras su suspensión hacen altamente probable la relación del cuadro confusional con el fármaco. En la revisión de la literatura se ha descrito de forma ocasional la presencia de delirio en relación con levofloxacino y, a pesar de que el cuadro confusional figura en la ficha técnica del fármaco como un efecto secundario «raro» (1/1.000 a 1/10.000)⁹, solo hemos encontrado un caso descrito en la literatura que relacione el fármaco con síndrome confusional agudo en un paciente que presentaba cuadro febril y estado de ansiedad previo¹⁰.

Con este caso queremos llamar la atención sobre un efecto secundario raramente descrito, potencialmente grave y reversible inducido por levofloxacino, que en nuestro caso se produjo en una persona joven y sin factores de riesgo asociados para la neurotoxicidad del fármaco.