Tenofovir (TDF) es un análogo nucleótido en forma de éster disoproxil que se administra una vez al día, solo, o en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de las guías clínicas lo incluyen como uno de los fármacos de elección en las pautas de inicio de tratamiento antirretroviral (TAR). Aunque los ensayos clínicos han demostrado su seguridad y tolerabilidad, algunos estudios de casos clínicos han suscitado cierta preocupación por el posible riesgo de nefrotoxicidad. Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda, tubulopatía proximal, síndrome de Fanconi, proteinuria, necrosis tubular aguda, diabetes insípida nefrogénica y nefritis intersticial relacionados con este fármaco1.
A continuación se exponen dos casos clínicos de síndrome de Fanconi en pacientes que recibían tratamiento con TDF.
Caso 1Varón de 45 años con antecedentes personales de: tabaquismo, ex usuario de drogas por vía parenteral e infección por VIH estadio B3. Inició TAR con zidovudina, lamivudina (3TC) e indinavir potenciado con ritonavir, con el que alcanzó una carga viral (CV) menor de 50copias/ml y mejoría inmunológica. Posteriormente, se continúa con zidovudina, 3TC y abacavir. Tras fracaso virológico debido a mala adherencia del paciente, se modifica el tratamiento a: TDF, 3TC y lopinavir potenciado con ritonavir. Desde entonces, se mantiene con una CV menor de 50copias/ml y CD4 superiores a 300cel/mm3. Por otra parte, el paciente presentaba una hepatitis crónica por VHC genotipo 3a, por lo que se inició tratamiento con interferón (IFN) y ribavirina.
La enfermedad actual comienza con astenia, anorexia, pérdida de peso y dolor y debilidad en miembros inferiores. En un EMG presenta polineuropatía sensitiva axonal. El cuadro se atribuye al IFN, por lo que se suspende (la PCR del VHC estaba indetectable). Ante la persistencia de los síntomas, el paciente ingresa en el Servicio de Infecciosas, realizándose una serie de pruebas complementarias: bioquímica sérica con fósforo 2,4mg/dl, úrico 7,5mg/dl, FA 214U/l. El resto de los parámetros bioquímicos está dentro de la normalidad. CD4: 409cel/mm3. CV menor de 50copias/ml. La serie ósea muestra datos de osteopenia difusa. La gammagrafía ósea: captaciones múltiples en costillas, húmero, cadera, rama isquiopubiana y en ambos cóndilos femorales. RM de columna dorsal y lumbosacra: dentro de la normalidad.
El paciente mejora con tratamiento analgésico y es dado de alta. Posteriormente se realiza una RM de rodillas en la que se aprecian pequeñas líneas de fracturas en las epífisis de ambos cóndilos femorales internos, con edema a su alrededor y una densitometría ósea en la que se objetiva osteoporosis.
4 meses más tarde ingresa de nuevo, ya que la sintomatología ha empeorado con dolores musculares de características mecánicas y debilidad proximal en miembros superiores e inferiores que le impide realizar su vida habitual. A la exploración se objetiva pérdida de fuerza proximal con reflejos y sensibilidad conservada. En las nuevas pruebas destacan: FA 320U/l, potasio 2,9mEq/l, PTH intacta 79,7pg/ml (10–55pg/ml) Vitamina D 17,4ng/ml (30,0–74,0ng/ml). Reactantes de fase aguda normales. Gases venosos: pH 7,3, pCO2 45mmHg, pO2 50mmHg, CO3H 23,6mmol/l. Lactato sérico normal. Sistemático de orina: densidad 1.020, pH 6, glucosuria 50mg/dl (con glucemia normal), proteinuria 75mg. Rx de ambas rodillas y caderas: osteopenia difusa. EMG: normal. Balance metabólico: aclaramiento de creatinina 44ml/min, calcio sérico total 9,4mg/dl, índice de excreción de calcio 0,5 (0,07–0,18mg/dl), fósforo sérico 1,7mg/dl (2,7–5,2mg/dl) confirmado en varias determinaciones, reabsorción tubular de fosfatos 29% (79–89%), úrico sérico 1,7mg/dl, aclaramiento de ácido úrico 18ml/min (3,2–12,5ml/min).
Ante estos hallazgos, el enfermo es diagnosticado de síndrome de Fanconi con osteomalacia y debilidad muscular secundaria a TDF. Se suspende el TDF y el 3TC, manteniendo monoterapia con lopinavir potenciado con ritonavir. Se inicia tratamiento con suplementos de calcio, fosfato monosódico, potasio y vitamina D, con buena evolución clínica y analítica.
Caso 2Varón de 27 años con antecedentes de infección por VIH estadio A2. Inicia TAR (en ese momento CD4 237/mm3 y CV 179.700copias/ml) con zidovudina, 3TC y abacavir, con buena respuesta virológica e inmunológica. El paciente abandona temporalmente el TAR y tras fracaso virológico y realización de virograma, se cambia a abacavir/3TC, TDF, atazanavir y R.
El paciente comienza con dolores osteomusculares de características mecánicas en diferentes localizaciones, sin desencadenante traumático, junto a debilidad que le dificulta la deambulación y le impide subir escaleras. El cuadro empeora progresivamente en los siguientes meses. La exploración física mostraba debilidad de las cinturas escapular y pélvica. No se objetivaban datos de artritis a ningún nivel. En las pruebas complementarias destacan: urea 60mg/dl, creatinina 1,96mg/dl, potasio 3,41mEq/l, calcio total 9,2mg/dl, índice de excreción de calcio 0,71mg/dl, fósforo 1,8mg/dl, reabsorción tubular de fosfatos 29%, PTH intacta 40,13pg/ml, vitamina D 41,18ng/ml, fosfatasa alcalina 412U/l, gammagutamiltranspeptidasa 16U/l, lácticodeshidrogensa 214U/l, CK 71U/l. Gases venosos: ph 7,34, pCO2 42mmHg, pO2 49, CO3H 20,5mmol/l. Lactato sérico 0,5mmol/l. El paciente es diagnosticado de síndrome de Fanconi en relación a TDF, suspendiendo dicho fármaco, con una evolución favorable.
El síndrome de Fanconi fue inicialmente descrito por Lignac en 1924 y definido por Fanconi en 1936. Es una disfunción del túbulo proximal renal que cursa con: fosfaturia y uricosuria desproporcionadas, con hipofosfatemia e hipouricemia, aminoaciduria, glucosuria a pesar de normoglucemia y acidosis tubular renal tipo II, así como proteinuria de tipo tubular e hipopotasemia)2. Como hemos podido observar en la descripción de nuestros casos, ambos presentan un defecto parcial en la reabsorción tubular, que cursa principalmente con fosfaturia (como se deduce del bajísimo nivel en la reabsorción tubular de fosfatos) e hiposfatemia y uricosuria e hipouricemia.
Las causas de síndrome de Fanconi, completo o parcial, son múltiples, con 2 causas principales: las congénitas, de presentación en la infancia, y las adquiridas, de predominio en la edad adulta, relacionadas con paraproteinemias, enfermedades tubulointersticiales y fármacos o tóxicos2. En los pacientes con infección por el VIH la causa más frecuente de síndrome de Fanconi es el uso de fármacos, principalmente el TDF y con menor frecuencia otros análogos de nucleósidos, como didanosina y estavudina1,3,4.
Las manifestaciones clínicas del síndrome de Fanconi varían en función del tiempo de evolución y del grado y tipo de alteración hidroelectrolítica o metabólica predominante. Habitualmente aparecen astenia y debilidad muscular, poliuria y polidipsia y, debido a la hipofosfatemia, aunque sea leve o moderada, puede desarrollarse osteomalacia con dolores óseos y pseudofracturas. En nuestros pacientes, como en la mayoría de los casos reportados en la literatura2,4–6, el cortejo sindrómico se presenta de forma incompleta.
El tratamiento es el de la causa que lo ha producido además de la administración de suplementos de sales de fosfato, vitamina D en dosis altas, y de potasio y bicarbonato si existen déficits2.
El síndrome de Fanconi se ha descrito de manera excepcional asociado al tratamiento con TDF1. Los datos de que se dispone son escasos porque hay pocos casos descritos1,3,7. Con el uso de TDF se han identificado diversos factores de riesgo para desarrollar nefrotoxicidad: insuficiencia renal crónica, administración conjunta con otros fármacos nefrotóxicos, bajo peso corporal, una mayor edad, un recuento bajo de linfocitos CD4, antecedente de infecciones oportunistas, comorbilidad, presencia de HTA, y como en nuestros pacientes el uso simultáneo de didanosina y/o inhibidores de la proteasa potenciados3,8,9.
Por todo ello, se ha concluido que el uso de TDF puede abocar a trastornos renales y tubulares en el 1–2% de los pacientes. Puede producir una tubulopatía proximal y como consecuencia una alteración del metabolismo óseo, por lo que a todos los pacientes VIH con TAR, debería realizarse en su primera visita un estudio renal básico (aclaramiento de creatinina e iones incluido calcio y fósforo) y posteriormente en todas las revisiones. Si éste estudio está alterado, también debería realizarse otro más ampliado (sedimento urinario, cuantificación de la proteinuria, cociente proteínas/creatinina en orina, cociente albúmina/creatinina en orina, o cuantificación de proteínas en orina de 24h, estudio del equilibrio ácido base). Todo ello, para poder hacer un diagnóstico precoz de las alteraciones que puedan aparecer, ya que como hemos observado, sobre todo en el caso del primer paciente, el diagnóstico puede ser relativamente tardío1.
Agradecimientos al Dr. M. García de la Torre por su ayuda
