Introducción
La transmisión de agentes patógenos a través de las transfusiones de sangre y de la terapia con hemoderivados ha constituido una importante fuente de preocupación durante los últimos veinte años, y ha cambiado profundamente tanto las pautas de uso de estos productos terapéuticos como las propias estrategias de obtención y procesamiento de sus materias primas. El concepto de seguridad vírica de la sangre y los hemoderivados surge con la identificación del virus de la hepatitis B (VHB) como agente productor de hepatitis postransfusional, se afianza tras la epidemia de sida en los pacientes receptores de factores de coagulación y alcanza su significado actual tras los brotes de hepatitis C registrados en receptores de inmunoglobulina humana, cuyo análisis ha conducido a la incorporación de las técnicas de amplificación genómica al control de las mezclas de plasma destinadas a fraccionamiento y a la inclusión de procedimientos específicos para inactivación de virus en los procesos de producción de los hemoderivados.
La importancia del VHB y del virus de la hepatitis C (VHB, VHC) como agentes transmisibles por transfusión ha establecido un nexo de unión entre la búsqueda de nuevos virus causantes de hepatitis y la de nuevos agentes infecciosos relacionados con la medicina transfusional. En este contexto se produjo el descubrimiento de Flavivirus conocido como GBV-C o virus de la hepatitis G (VHG). Tras algunos meses de intensa investigación, pronto se comenzó a dudar de la capacidad del GBV-C/VHG para producir enfermedad en el hombre y de su relevancia en el mundo de la transfusión1. Los datos más recientes han venido a confirmar esta idea2-5 y a poner así de manifiesto la necesidad de proceder con gran cautela cuando se trata de establecer correlaciones entre nuevos agentes infecciosos, transfusión y enfermedad.
Hace apenas tres años, la detección mediante técnicas de amplificación genómica de secuencias de ADN que podían corresponder a un nuevo virus humano en el plasma de receptores de transfusión sanguínea6 alertó sobre la posibilidad de que un virus hasta entonces desconocido pudiera estar contaminando de forma frecuente las donaciones de sangre y los productos derivados de ella. Además, la posible asociación del hipotético agente con casos de hepatitis no A, no B, no C (HNANBNC) crónica y con algunos casos de hepatitis fulminante7 confería, en principio, no poca relevancia a este virus en Salud Pública y, muy especialmente, en el campo de la medicina transfusional. Una propuesta de tal naturaleza, basada en datos aún muy parciales y poco concluyentes, había de generar la necesaria polémica y ésta llegó incluso al punto de dudar sobre la propia naturaleza vírica de las secuencias detectadas que, en opinión de algunos, podían derivar del propio genoma humano.
En este contexto de debate sobre lo que se presentaba inicialmente como un nuevo problema infeccioso en el mundo de la transfusión y la hemoterapia, el número de publicaciones en relación con el virus TT (TTV) y su impacto en salud se ha multiplicado hasta generar más de 150 registros en MEDLINE sólo en los últimos dos años. El análisis de los datos publicados viene tanto a confirmar la existencia del nuevo virus humano que conocemos como TTV como a sugerir su escasa o nula relevancia en Salud Pública.
Naturaleza del virus TT
El virión del TTV es una partícula esférica y no envuelta de 30-50 nm de diámetro que presenta una densidad de flotación de 1,31-1,34 g/ml8. Su genoma está constituido por una molécula única y circular de ADN monocatenario de 3.739 a 3.800 bases de longitud8-10 que exhibe detalles estructurales y pautas de organización (fig. 1) similares a los del virus de la anemia del pollo, uno de los miembros mejor conocidos de la familia Circoviridae. En consecuencia, el TTV podría ser el primer circovirus humano identificado11. El genoma del TTV presenta dos regiones en fase de lectura abierta (ORF), cuya capacidad codificante predice la existencia de dos proteínas estructurales de tamaños aproximados a 761-770 y 150-156 aminoácidos, respectivamente, en función de la cepa tipo que se considere (TA278 o TUS01). En comparación con los circovirus aislados en aves y en otros mamíferos (loros, pollos, cerdos), el TTV posee un genoma grande, superior en un 56%-90% a las longitudes estimadas para los genomas de esos agentes (1.993 a 2.435 bases).
Las cepas de TTV estudiadas hasta la fecha revelan un grado de diversidad genética muy inusual en los virus ADN12 y esto está dificultando su clasificación en genotipos. Así, el número de genotipos de TTV propuesto hasta la fecha fluctúa entre 3 y 118,9 , aunque esta cifra podría ampliarse hasta 16. Por otra parte, las infecciones persistentes múltiples por distintos genotipos en un mismo paciente parecen ser frecuentes13. Recientemente, se ha sugerido que las secuencias encontradas en algunas cepas de TTV se apartan tanto de las de la cepa prototipo TA278 (genotipo 1) (56,7% de homología global; 34,2% y 39,7% para los ORF 1 y 2, respectivamente) que cabría considerarlas como representativas de una especie distinta de circovirus humano14. La variabilidad se acumula especialmente en tres regiones del ORF 1, que se conocen como HVR 1-3.
Epidemiología de la infección por TTV
El estudio de la epidemiología del TTV se ve dificultado por la ausencia de sistemas para la detección de anticuerpos y por el hecho de que sólo pueda detectarse el virus mediante amplificación de secuencias genómicas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los sistemas de iniciadores de PCR descritos hasta la fecha se comportan con distinto nivel de sensibilidad y/o especificidad15 y, además, podrían no ser igual de sensibles para los distintos genotipos16. Para mayor complicación, los niveles de viremia son muy bajos y la sensibilidad de los sistemas de detección depende mucho del volumen de muestra del que se parta, en función del procedimiento de extracción que se utilice. Con estos condicionantes y limitaciones, el TTV se ha detectado en plasma, heces y orina de personas infectadas. Así, además de su transmisión parenteral, mostrada en experimentos de transmisión a chimpancés8, se abre la posibilidad de que pueda también transmitirse por la vía oral-fecal. No existe evidencia sólida que hable a favor de la transmisión sexual del TTV, aunque sí parece posible la transmisión madre-hijo.
Los datos más recientes sugieren que el TTV es un agente ampliamente difundido entre la población general de distintas áreas del medio y lejano Oriente17. Por lo demás, los estudios de prevalencia realizados en donantes de sangre han proporcionado cifras enormemente variables (2%-83%), en función del área geográfica estudiada. Las prevalencias más altas se han registrado en las regiones tropicales (83% en Gambia, 38% en Ghana) y en Japón (52%). En los EE.UU. se estima en torno al 7%-10%16,18 y en Europa en una media del 5%. En España, la cifra se situaría en el 13,7%, con presencia de al menos tres genotipos distintos19. No obstante, la influencia del protocolo de PCR que se utilice es muy grande y puede condicionar diferencias de hasta nueve veces en las cifras de prevalencia15. En personas con antecedentes de riesgo para infección por agentes de transmisión parenteral, las prevalencias obtenidas dentro de una misma región suelen ser significativamente más elevadas que las correspondientes a los donantes de sangre20 (hemofílicos tratados con factor VIII antes de 1985: 68% frente al 12% en los EE.UU.; 57% frente al 4% en Edimburgo; 61% frente al 4% en Suecia; 17% frente al 1.5% en Inglaterra; 13% frente al 5% en Alemania), lo que hablaría a favor de la transmisión parenteral del TTV. Dicha transmisión parenteral parece obvia en el estudio publicado por los NIH americanos18 y vendría a explicar la existencia de brotes de infección por TTV entre los pacientes en hemodiálisis21,22. Sin embargo, los datos disponibles en población general sugieren que, en las zonas hiperendémicas, el virus infecta a la población a edades tempranas15,23, hecho que sería más coherente con un patrón dominante de transmisión oral-fecal.
Historia natural de la infección y asociación entre TTV y enfermedad
El genoma del TTV ha sido detectado en células mononucleares de sangre periférica y tejido hepático de portadores crónicos24. Así mismo y como se comentaba antes, se puede detectar en plasma y se excreta a través de las heces y la orina. Todo ello indica que la infección por TTV es sistémica y que el virus es capaz de replicar en distintos tejidos, incluyendo el intestinal. Los estudios realizados en pacientes receptores de sangre positiva para TTV por PCR indican una tasa de persistencia elevada (alrededor del 66% después de un año) y una frecuencia alta de aclaramiento espontáneo de la infección a corto plazo (67% a cinco años), resultando así una persistencia a largo plazo (hasta 22 años) del 33%18. En un estudio más reciente, la tasa de persistencia fue del 86% y el tiempo medio de positividad para ADN vírico en suero fue de 3,1 años25. Por el momento, no puede decirse si la dinámica de la relación virus-huésped es similar cuando la infección se produce por vías distintas de la parenteral, situación que podría ser la más frecuente.
La práctica totalidad de los estudios realizados hasta el momento se han dirigido a explorar la hipótesis de que el TTV produzca hepatitis y, salvo algunos estudios de seguimiento en pacientes trasplantados de hígado y médula ósea, han consistido en obtener cifras de prevalencia en pacientes seleccionados (hepatitis aguda no A-E, HNANBNC postransfusional, hepatitis crónica criptogénica o autoinmune, cirrosis alcohólica y hepatitis fulminante de etiología no filiada), comparándolas con las correspondientes a donantes de sangre del mismo ámbito geográfico. Al margen de las primeras correlaciones y de lo encontrado en una serie publicada en Japón26, la inmensa mayoría de los datos sugieren que no existe relación alguna entre la infección por TTV y el desarrollo de hepatitis aguda27-29, hepatitis crónica16,30 o hepatocarcinoma31. Por lo demás, ni los receptores de transfusiones positivas para TTV18,25 ni los hemodializados virémicos y no infectados por el VHC21,22 desarrollaron alteraciones en la bioquímica hepática ni ninguna otra alteración o enfermedad reconocible, pudiendo mantener un estado de «portador sano» durante años de seguimiento22. En lo que se refiere a los pacientes trasplantados, las prevalencias aumentan siempre tras el trasplante sin que se pueda precisar, por el momento, si el fenómeno responde a infección por transfusión o a reactivación de infecciones crónicas silentes en el órgano trasplantado o en el propio receptor. Por último, la transmisión del TTV a chimpancés no ha generado signos ni síntomas de afección hepática en los animales ni ningún otro indicio de enfermedad8.
TTV y hemoderivados
Las prevalencias encontradas en los donantes de sangre europeos y norteamericanos son suficientemente elevadas como para predecir que la mayoría de las mezclas de plasma destinadas a la fabricación de hemoderivados contendrán material genético del TTV y, quizás, partículas completas y potencialmente infecciosas. De hecho, los datos disponibles en los EE.UU. indican que todos los derivados de plasma producidos antes de 1983, no sometidos, por tanto, a procedimientos de inactivación vírica y estudiados retrospectivamente para presencia de ADN del TTV fueron positivos. Así, la capacidad de los hemoderivados actuales para transmitir el TTV a sus receptores dependerá, básicamente, de la que tengan los procedimientos de inactivación al uso para eliminar el virus. Los estudios realizados hasta el momento sugieren que, como cabe esperar para un virus no envuelto, un alto porcentaje de los productos finales tratados mediante solvente-detergente (56%) son positivos para ADN del TTV por PCR, en tanto que el calentamiento y, muy especialmente, la purificación por cromatografía de inmunoafinidad rinden productos negativos en esta prueba. Por el momento, no hay evidencia de que estos productos positivos contengan virus infeccioso, sean capaces de transmitirlo a los receptores o puedan causar alguna enfermedad entre ellos. En muchos aspectos, la situación recuerda a la que se ha podido constatar desde hace años con relación al parvovirus humano B19, con la salvedad de que las concentraciones de este último acostumbran a ser mucho más altas. Por lo demás, ya ha sido destacado el hecho de que la lectura de las siglas TTV como transfusion transmitted virus o virus transmitido por transfusión es un error32 que ha contribuido a generar una preocupación a todas luces excesiva por este nuevo agente en el mundo de la medicina transfusional. En realidad, las siglas TT no son más que las iniciales del paciente en cuyo plasma pudo detectarse el virus por primera vez6.
Conclusiones
Los datos disponibles confirman la existencia de un nuevo virus humano, conocido como TTV y quizás incluible entre Circoviridae, que parece estar ampliamente extendido en el mundo y ser común entre la población general. El TTV podría transmitirse preferentemente por la vía oral-fecal y ocasionalmente por la vía parenteral, produciendo una infección sistémica con excreción de virus en la orina y las heces. Con mucha frecuencia, la transmisión parenteral del TTV origina infecciones persistentes que pueden aclararse espontáneamente en poco tiempo o continuar durante años. Por el momento, no puede afirmarse que el TTV cause enfermedad hepática ni ninguna otra enfermedad reconocible en las personas infectadas. Aunque el virus debe ser un contaminante habitual de las mezclas de plasma destinadas a la producción de hemoderivados y parece ser resistente a algunos procedimientos de inactivación vírica, no puede decirse que suponga una amenaza real para la seguridad de la sangre y sus derivados.
La aplicación de las potentes técnicas moleculares al uso a la detección y caracterización de nuevos agentes infecciosos en el hombre multiplica enormemente las probabilidades de descubrir nuevos virus humanos que, siendo más o menos comunes entre la población, carezcan de potencial patógeno. La preocupación reinante en torno a las infecciones transmitidas por transfusión de sangre y administración de hemoderivados y las claras implicaciones económicas que subyacen al descubrimiento de nuevos patógenos relacionados con la medicina transfusional llevan a concentrar los esfuerzos de investigación en este campo. Esta circunstancia aumenta las probabilidades de detectar nuevos virus que, sin presentar riesgos reales para la salud, pueden crear temporalmente en el sistema sanitario sensaciones de cierta alarma. Todo sugiere que los agentes conocidos como GBV-C/VHG y TTV son claros ejemplos de lo anterior y que esta experiencia debería servir para extremar la prudencia en la interpretación de los nuevos hallazgos que el futuro nos reserve.
