Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos para la lectura interpretada del antibiograma☆ | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

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En esta, bajo determinadas condiciones estandarizadas, un microorganismo es expuesto a un antimicrobiano y se anota el efecto observado tras un período de incubación. Los resultados obtenidos pueden variar de manera considerable, según las condiciones experimentales, y cualesquiera que estas sean siempre estarán muy alejadas de las existentes in vivo, en el propio foco infeccioso. No obstante, el antibiograma ofrece, por lo general, una información útil, acumulable y fácilmente comparable con datos históricos de nuestro propio laboratorio o de otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>.El conocimiento de las concentraciones mínimas de un antibiótico necesarias para inhibir (concentración mínima inhibitoria [CMI]) o matar (concentración bactericida mínima) un determinado inóculo bacteriano en condiciones estrictas de estandarización tiene un gran interés y utilidad microbiológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Además, la vigilancia de la sensibilidad a través del tiempo tiene asimismo interés epidemiológico, como se ha observado, por ejemplo, en la evolución de la sensibilidad de Streptococcus pneumoniae a los antimicrobianos.El antibiograma implica su realización en el laboratorio para la interpretación y el informe. Todos estos procesos conllevan una serie de actuaciones sobre las que es preciso investigar más y alcanzar el mayor consenso posible.Una de las variables más importantes en la realización del antibiograma es elegir el tamaño del inóculo para exponer al antimicrobiano. Se conoce que los valores de la CMI pueden variar considerablemente según la densidad del inóculo, el antibiótico y el microorganismo expuesto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3–12</a>. Aunque algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a> han considerado el efecto inóculo como un artefacto in vitro con pocas consecuencias clínicas, otros han demostrado su relevancia en animales de experimentación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,7–9,14</a> e incluso se han hecho propuestas terapéuticas basadas en este fenómeno real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,4,7,9,15–17</a>.Una vez realizado el antibiograma y conocida la CMI de un antibiótico determinado frente a un patógeno aislado es preciso interpretar esta CMI en términos de sensibilidad o resistencia mediante los llamados «puntos de corte». Clásicamente se han definido 3 criterios que pueden no coincidir: 1) microbiológico, 2) farmacodinámico y 3) clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>.<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1.Criterio microbiológico (corte epidemiológico o del «tipo salvaje»). Basado en el estudio de un gran número de aislados se describe el punto de corte que separa la población que no posee mecanismos de resistencia adquiridos o seleccionados a un antibiótico determinado o a antimicrobianos que tengan el mismo mecanismo/lugar de acción (población salvaje) de la del resto.</li><li class="elsevierStyleListItem">2.Criterio farmacodinámico (corte farmacodinámico). Los datos obtenidos que utiliza este criterio se basan en estudios de laboratorio, incluidos modelos de infección en animales, que se extrapolan a humanos mediante la utilización de técnicas matemáticas o estadísticas. El punto de corte se elige finalmente teniendo en cuenta las concentraciones del antimicrobiano calculado a través de los índices farmacodinámicos que predicen la eficacia in vivo.</li><li class="elsevierStyleListItem">3.Criterio clínico (corte clínico). Los puntos de corte se derivan de estudios clínicos prospectivos en humanos en donde se compara la evolución con la CMI del patógeno. Este punto de corte separaría las cepas en 2 grandes grupos: aquéllas en donde existiría una alta probabilidad de éxito terapéutico y aquéllas en que sería más probable observar un fracaso. Debido a las muchas limitaciones de los estudios clínicos, se considera que estos criterios deben servir más para confirmar o no los puntos de corte establecidos, teniendo en cuenta los criterios microbiológicos y farmacodinámicos. Si las tasas de fracaso terapéutico son superiores a las predecidas con los datos microbiológicos y farmacodinámicos, éstos deben ser obligatoriamente revisados.</li></ul>El punto de corte seleccionado para cada combinación de antibiótico-microorganismo debe basarse en el uso adecuado de los 3 criterios antes definidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18">18,19</a>. Algunos autores han indicado que el término «punto de corte» debería utilizarse sólo para el valor final seleccionado, mediante el aprovechamiento de toda la información obtenida de todos los criterios utilizados y que servirán para el informe final que realizará el laboratorio de microbiología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>.Al utilizar criterios farmacodinámicos y clínicos es posible categorizar un aislado bacteriano como: 1) sensible, la cepa se inhibe por una concentración de antimicrobiano que está asociada a una alta probabilidad de éxito terapéutico; 2) intermedia, la cepa es inhibida por una concentración de antimicrobiano asociada a un efecto terapéutico incierto, y 3) resistente, la cepa bacteriana es inhibida por una concentración de antimicrobiano asociada a una alta probabilidad de fracaso terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>. La categoría sensible implica que el aislado es inhibido por la concentración habitualmente alcanzada por el fármaco cuando se administra a la dosis habitual. La categoría intermedia incluye aislados cuyas CMI están próximas a las concentraciones generalmente alcanzadas en sangre y tejidos, pero cuya respuesta terapéutica puede ser inferior a la presentada por las cepas sensibles. Esta categoría implica que podría obtenerse eficacia clínica en lugares corporales donde los fármacos se concentran (orina, bilis, etc.) o cuando pueda utilizarse una dosis más alta de la habitual. La categoría resistente implica que el aislado no es inhibido por las concentraciones generalmente alcanzables con la utilización de dosis habituales del fármaco o cuya CMI cae dentro del rango para el que se han descrito mecanismos específicos de resistencia y que la eficacia clínica contra el aislado no se ha demostrado de manera fiable en estudios terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>.FarmacocinéticaLa farmacocinética es la ciencia que estudia la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de los fármacos. Es el «movimiento» del fármaco a través de nuestro organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2,20</a>. Tanto la farmacocinética como la farmacodinamia requieren conceptos bien definidos y terminología estandarizada que precisan de actualización periódica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21">21</a>.Para los antibióticos que se administran por vía oral es importante conocer la biodisponibilidad absoluta y la variabilidad en la absorción digestiva. Sólo la fracción libre (free) del fármaco es microbiológicamente activa, por lo que se recomienda utilizar este valor (con el prefijo f) en los cálculos farmacocinéticos. Para conocer la distribución del fármaco es preciso determinar las concentraciones séricas máximas (Cmáx) después de la administración de una determinada dosis, el tiempo requerido para alcanzar esta concentración, la semivida sérica, la tasa de unión a proteínas y capacidad de difundir a diferentes tejidos, humores (líquido intersticial) e incluso intracelularmente. Es importante señalar la necesidad de especificar si los parámetros farmacocinéticos de un fármaco determinado se han obtenido durante el estado estacionario (ee) o después de la administración de una dosis única<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20">20,21</a>. En el caso de que se vayan a utilizar dosis múltiples de antibiótico es preferible utilizar los parámetros farmacocinéticos obtenidos durante el ee.Al integrar las concentraciones séricas de fármaco libre en relación con el tiempo, puede calcularse el área bajo la curva (ABC) que suele expresarse en mg×h/l. El ABC obtenida depende no sólo de la dosis administrada, sino de la vía, y existe una clara relación entre este parámetro y la biodisponibilidad (biodisponibilidad absoluta=ABCruta/ABCi.v.). Una vez alcanzada la Cmáx se producen 2 procesos que conducen a la disminución de las concentraciones y a la ulterior eliminación del fármaco. El primer proceso se debe a la dilución del fármaco en el sistema circulatorio y a la distribución a los tejidos fácilmente accesibles (fase α). El segundo proceso (fase β) es consecuencia de la eliminación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>. La distribución de los fármacos desde el compartimento vascular al espacio extracelular (donde ocurren la mayoría de las infecciones) depende de las características de éstos (peso molecular, unión a proteínas, hidrofilia o lipofilia) y puede cuantificarse al determinar el volumen de distribución (Vd). Éste es un factor que relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración sérica determinada en el ee y se expresa en l/kg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>.Algunos antibióticos (aminoglucósidos o vancomicina) no tienen alteración en el organismo y se eliminan prácticamente inalterados por vía renal. Otros antibióticos se metabolizan, generalmente en el hígado, donde existe una capacidad limitada y, por tanto, saturable. Si las concentraciones no son excesivas, el fármaco se metaboliza y la farmacocinética sigue un modelo lineal. Sin embargo, si las concentraciones superan la capacidad metabólica del hígado, el fármaco se acumula con lo que pueden alcanzarse concentraciones séricas y tisulares muy elevadas que pueden dar lugar a efectos tóxicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>. Otras veces, además de producirse un aclaramiento (CL) hepático, puede implicarse el propio árbol biliar (ceftriaxona) o el intestino (azitromicina). El metabolismo de los antibióticos puede conducir a transformaciones del medicamento (reacción de fase i) o a su conjugación con otras moléculas del huésped (reacción de fase ii). En el primer caso se puede producir la inactivación, la activación o la conversión en otra sustancia con actividad mayor, menor o igual a la del compuesto original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>. Estas reacciones ocurren generalmente bajo el control del sistema citocromo P-450 que a su vez puede activarse por algunos antibióticos (rifampicina) y conducir a un aumento del metabolismo de otros fármacos, tanto antibióticos como de otro tipo, como los estrógenos (incluidos los anticonceptivos). Las reacciones de fase ii generalmente inactivan el medicamento aunque, ocasionalmente, pueden aumentar su actividad. Cuando un fármaco conjugado se excreta al intestino se puede producir una recirculación enterohepática con liberación y absorción posterior del compuesto original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>.La eliminación de los fármacos puede obedecer a una cinética de primer orden, lo que implica que la tasa de eliminación es proporcional a la concentración sérica y, por tanto, está cambiando continuamente. La concentración sérica de los antibióticos que se eliminan de esta forma, que son la mayoría, disminuye en relación con el tiempo de forma exponencial. El CL de estos se define como el resultado de dividir la tasa de eliminación en relación con la concentración sérica: CL (en l/h)=tasa de eliminación del fármaco/concentración sérica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>. Otros fármacos se pueden eliminar mediante una cinética de orden 0 que implica una eliminación a tasa constante, independientemente de su concentración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>. Unos pocos fármacos pueden saturar sus mecanismos de eliminación, incluso a concentraciones bajas, y como resultado la concentración sérica disminuye linealmente en relación con el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>.El CL sérico se relaciona tanto con el Vd como con la vida media (CL=0,693×Vd/semivida sérica). Por tanto, un fármaco tardará más en eliminarse cuando se distribuya en un gran volumen o posea una larga vida media<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>.La eliminación renal puede tener lugar por filtración glomerular, secreción tubular o difusión pasiva. Cuando exista algún grado de insuficiencia renal habrá que tomar en consideración la vía de eliminación preferente del fármaco con objeto de realizar, si es preciso, algún ajuste de la dosis para evitar su acumulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>.Desde el punto de vista farmacocinético y como conclusiones, debemos tener en cuenta que la dosis y el Vd determinan la Cmáx, la dosis, la absorción y la eliminación, el ABC y la Cmáx; mientras que la eliminación se correlaciona con el tiempo en que se mantienen las concentraciones séricas.El conocimiento de los diferentes aspectos farmacocinéticos de cada uno de los antimicrobianos es esencial para inferir las posibilidades de que un antibiótico determinado llegue al foco infeccioso. En este foco el antibiótico se va a encontrar con una serie de condiciones «medioambientales» (pH, potencial de oxidorreducción, cantidad y estado metabólicos del microorganismo, presencia de sustancias inactivadoras del fármaco, etc.) que pueden condicionar la actividad de éste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20">20</a>.FarmacodinamiaLa farmacodinamia estudia la interacción de los medicamentos con el huésped, la «fuerza de los fármacos». En el caso de los antibióticos, la farmacodinamia estudia el efecto sobre los microorganismos (diana), así como sobre las células del huésped (toxicidad)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,2,20</a>.Es importante tener en cuenta que esta interacción se establece, o se puede establecer, entre el antimicrobiano y el microorganismo causante del cuadro infeccioso, pero inexorablemente se establecerá entre el antibiótico y la flora saprofita de cada individuo. Esto explica la aparición de disbacteriosis, así como la selección de mutantes resistentes entre la flora saprofita.Los antibióticos pueden inhibir el crecimiento y la multiplicación de los microorganismos (efecto bacteriostático) o pueden destruirlos (efecto bactericida). La diferencia de actividad suele estar relacionada con el mecanismo de acción del antimicrobiano, pero también con la concentración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Es importante resaltar que muchos antibióticos ejercen actividad antimicrobiana cuando después de una corta exposición al mismo, la concentración de este ha desaparecido o ha disminuido por inactivación o eliminación (efecto postantibiótico [EPA])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Todos los antibacterianos producen EPA in vitro cuando las bacterias grampositivas sensibles, como estafilococos y estreptococos, se exponen a los antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Los bacilos gramnegativos pueden presentar un EPA prolongado cuando se exponen a antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas o de ácidos nucleicos, como los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas, las tetraciclinas, los macrólidos, el cloranfenicol y la rifampicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. En contraste, los bacilos gramnegativos muestran un EPA corto o inexistente cuando se exponen a antibióticos betalactámicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. La única excepción son las carbapenemas que producen un EPA prolongado frente a Pseudomonas aeruginosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,22</a>.Se han descrito otros efectos de los antibióticos más o menos persistentes, pero la mayoría de éstos no ha arrojado información que pueda ser verdaderamente útil para predecir la eficacia de éstos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>. La demostración de un EPA in vitro requiere su validación en un modelo animal porque el efecto persistente observado in vitro puede estar ocasionalmente ausente in vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>.La actividad de un antimicrobiano puede ser función tanto de su concentración como del tiempo de actuación sobre un determinado microorganismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,23</a>. Basados en estas características los antibióticos se han clasificado en 2 grupos: 1) antimicrobianos con actividad «dependiente del tiempo» y 2) antimicrobianos con actividad «dependientes de la concentración» (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>El primer grupo comprende aquellos antimicrobianos que muestran una capacidad bactericida saturada y ligada al tiempo de exposición. El efecto bactericida puede ocurrir a concentraciones ligeramente superiores a la CMI del patógeno, frecuentemente alrededor de 4–5 veces la CMI, sin que esta actividad mejore sustancialmente al aumentar las concentraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. En este grupo también se incluyen muchos antibióticos que tienen un efecto predominantemente bacteriostático.El segundo grupo está constituido por aquellos antimicrobianos cuyo efecto bactericida se manifiesta a concentraciones por encima de la CMI del microorganismo, tanto más cuanto mayor es la concentración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Muchos de estos antibióticos tienen además un importante EPA, lo que le confiere importantes ventajas farmacodinámicas.Principales índices farmacodinámicos relacionados con eficacia terapéutica<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">1.Tasa de Cmáx/CMIEste índice se ha validado en el tratamiento con antibióticos de acción bactericida «dependientes de la concentración», como los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,24</a>. En el caso de la gentamicina, las tasas superiores o iguales a 10 se han correlacionado con eficacia en el tratamiento de la neumonía nosocomial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a> y las tasas superiores o iguales a 8 se han correlacionado con eficacia en el tratamiento de la bacteriemia por P. aeruginosa tratada con gentamicina y tobramicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>. Igualmente, se ha obtenido buena correlación en el tratamiento de la bacteriemia por P. aeruginosa tratada con ciprofloxacino cuando la tasa alcanzada era superior o igual a 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>, así como en infecciones graves adquiridas en la comunidad tratadas con levofloxacino con tasas superiores o iguales a 12,2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>. La obtención de cocientes óptimos no sólo se correlaciona con eficacia terapéutica, sino con un menor riesgo de selección de mutantes resistentes y disminución de la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20">20,28</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">2.Cociente del ABC/CMIEste índice también se correlaciona con la actividad bactericida de antibióticos «dependientes de la concentración»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Existen datos clínicos que apoyan la necesidad de obtener cocientes del ABC/CMI superiores o iguales a 125 (o f ABC/CMI >75) en neumonías graves por bacilos gramnegativos tratadas con ciprofloxacino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29">29</a>. En pacientes con neumonía adquirida en el hospital tratados con levofloxacino también se ha observado que una tasa del ABC/CMI superior o igual a 87 (o f ABC/CMI >62) se correlacionaba con eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>. Tasas similares obtenidas con otras fluoroquinolonas se han asociado igualmente con eficacia en el tratamiento de agudizaciones de bronquitis crónicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31">31,32</a>.Estudios in vitro en animales de experimentación y datos clínicos indican que las tasas f ABC/CMI de 25–34 son predictivas de erradicación bacteriana en neumonía neumocócica adquirida en la comunidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib33">33–39</a> y las tasas f ABC/CMI de 100–120 parecen asociarse a una disminuación del riesgo de selección de mutantes resistentes a las fluoroquinolonas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a>. En el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio inferior causadas por Staphylococcus aureus tratadas con vancomicina se ha descrito que las tasas del ABC/CMI superiores a 350 se correlacionaban con eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40">40</a>.Otros antibióticos cuya eficacia se correlaciona con este índice son la azitromicina, la telitromicina, las tetraciclinas, los glucopéptidos, la quinupristina/dalfopristina y el linezolid<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41">41–43</a>.Un aspecto práctico de los antibióticos «dependientes de la concentración» es que pueden administrarse en dosis altas y a largos intervalos (cada 12 o 24h) ya que muchos de éstos presentan un marcado EPA. Esta dosificación se correlaciona no sólo con eficacia terapéutica sino, como en el caso de los aminoglucósidos, a una menor toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem">3.Tiempo por encima de la CMI (f T>CMI)Este índice es el que más se correlaciona con la eficacia de antibióticos cuya actividad bactericida es más «dependiente del tiempo». Para antibióticos betalactámicos se considera deseable alcanzar un tiempo que exceda la CMI del patógeno entre el 20-50% del intervalo de dosificación, y se requieren valores más altos para cefalosporinas y más bajos para carbapenemas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,18,44</a>.</li></ul>Aunque un determinado microorganismo pueda presentar una CMI algo más elevada que la población «salvaje» en el tratamiento con betalactámicos, es posible conseguir éxito terapéutico mediante el aumento de la dosis con lo que se consigue un tiempo por encima de la CMI (T>CMI) más prolongado. Éste es el caso del tratamiento de infecciones por neumococos con sensibilidad disminuida a los betalactámicos que pueden responder con una dosis mayor del antimicrobiano.En el tratamiento de la otitis media aguda con betalactámicos, macrólidos y cotrimoxazol se ha demostrado una eficacia superior al 80% cuando el f T>CMI era mayor del 40–60% del intervalo de dosificación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,45,46</a>. Este parámetro también se ha correlacionado con la eficacia de otros antibióticos, como monobactamas, macrólidos y clindamicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib47">47,48</a>.El tipo de microorganismo infectante es una variable importante para el análisis farmacodinámico. Por ejemplo, algunas infecciones estafilocócicas pueden responder a antibióticos betalactámicos con parámetros de T>CMI menos favorables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Este hecho parece deberse al EPA mostrado por estos antibióticos frente a estos patógenos.El T>CMI no es siempre un índice independiente de los otros mencionados. Cuando se administra un antibiótico por vía i.v. y de forma intermitente (bolo) los índices farmacodinámicos de T>CMI, ABC/CMI y tasa de Cmáx/CMI están interrealacionados. Conforme el T>CMI aumenta, así lo hace también el ABC/CMI y la tasa Cmáx/CMI.¿En qué puede ayudar la farmacodinamia para la interpretación clínica del antibiograma?En los últimos 10 años se viene utilizando, cada vez más, un modelo matemático descrito hace alrededor de 25 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a> que incorpora la variabilidad en los parámetros farmacocinéticos y la distribución natural de los valores de CMI en una población bacteriana (Monte Carlo). Muchos expertos defienden que esta técnica permite establecer mejor los puntos de corte basados en índices farmacodinámicos y que también puede ser útil para mejorar la detección de la resistencia a los antimicrobianos y facilitar, por tanto, el diseño de regímenes terapéuticos más adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50">50</a>. De hecho, la simulación de Monte Carlo es ampliamente utilizada por el EUCAST y, en menor medida, por los CLSI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19">19,51</a>.La simulación de Monte Carlo requiere ecuaciones diferentes para clases diferentes de antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51">51,52</a>.Betalactámicos:<elsevierMultimedia ident="201308271921209611"></elsevierMultimedia>Donde f %T>CMI es la proporción de tiempo en que la concentración sérica libre permanece por encima de la CMI; Ln es el logaritmo natural; dosis es la dosis del antibiótico (mg) administrado por vía i.v. intermitente en bolo; UP es la fracción del fármaco unido a proteínas en suero humano; Vee es el Vd del antimicrobiano en ee (l/kg); CLT es el CL corporal total (l/h) y τ es el intervalo entre dosis (h).Aminoglucósidos:<elsevierMultimedia ident="201308271921209612"></elsevierMultimedia>Donde la Cmáx/CMI es la máxima concentración alcanzada en suero (mg/l), dosis es la dosis de antibiótico (mg) y Vee es el Vd en ee (l/kg).Fluoroquinolonas:<elsevierMultimedia ident="201308271921209613"></elsevierMultimedia>Donde ABC0-24 es el ABC de concentración sérica-tiempo desde 0 a 24h (mg×h/l).Diferentes estudios farmacodinámicos han permitido concluir qué índices farmacodinámicos se correlacionan mejor con eficacia terapéutica. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a> muestra los antibióticos cuya eficacia se asocia a un índice farmacodinámico determinado. Es de notar que prácticamente todos los antimicrobianos cuya eficacia se asocia al índice del ABC/CMI presentan un EPA moderado o prolongado.<elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia>Mediante las herramientas que la farmacodinamia pone en nuestras manos es posible realizar un análisis de los posibles resultados que podría obtenerse al variar el objetivo por alcanzar en fracciones desde el 0-100% lo que, indirectamente, se correlacionará con los valores de CMI de los patógenos. De esta forma es posible definir cuál sería la CMI máxima para que, con los parámetros farmacocinéticos del antibiótico, se consiguiera más del 90% de probabilidad de alcanzar el objetivo y, de esta forma, poder fijar el punto de corte de sensibilidad. La cifra del 90% es arbitraria y no se ha validado clínicamente, pero se considera que los valores por debajo de este porcentaje pueden asociarse a una disminución significativa de la eficacia del antibiótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>. La simulación de Monte Carlo es, hoy en día, una herramienta imprescindible para determinar los puntos de corte de sensibilidad antimicrobiana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53">53,54</a>.Conviene tener en cuenta las limitaciones de las simulaciones farmacodinámicas ya que, la mayoría de éstas, proceden de estudios realizados en animales de experimentación y más raramente de ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36">36,51</a>. Los parámetros farmacocinéticos que se emplean están casi siempre referidos a sangre y se han realizado básicamente en voluntarios sanos, aunque esto podría no ser un factor limitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55">55</a>. Los índices farmacodinámicos, por sí solos, no son suficientes para garantizar la curación clínica y la erradicación bacteriológica. En un estudio que incluyó un buen número de pacientes con neumonía nosocomial tratados con levofloxacino y después de analizar 18 covariables se observó que la probabilidad de conseguir la erradicación bacteriológica dependía no solo de obtener una tasa del ABC/CMI adecuada, sino de la edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44">44</a>. La localización del proceso infeccioso, en donde claramente influye la farmacocinética, desempeña un papel primordial en la eficacia clínica del antimicrobiano, como se ha demostrado en pacientes tratados con levofloxacino en donde, a pesar de obtenerse un óptimo índice de la Cmáx/CMI, las probabilidades de alcanzar el objetivo variaron desde el 100% en infecciones urinarias al 75% en infeccciones de la piel y de los tejidos blandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>.Si bien la farmacodinamia es una herramienta de extraordinario valor, precisa de datos clínicos, microbiológicos y conocimiento de mecanismos de resistencia microbiana para modular y seleccionar la mejor alternativa terapéutica." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres263936" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec247355" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres263935" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec247354" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Farmacocinética" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Farmacodinamia" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Principales índices farmacodinámicos relacionados con eficacia terapéutica" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "¿En qué puede ayudar la farmacodinamia para la interpretación clínica del antibiograma?" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-01-18" "fechaAceptado" => "2010-02-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec247355" "palabras" => array:3 [ 0 => "Puntos de corte" 1 => "Farmacocinética" 2 => "Farmacodinamia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec247354" "palabras" => array:3 [ 0 => "Breakpoints" 1 => "Pharmacokinetics" 2 => "Pharmacodynamics" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La lectura interpretada del antibiograma se basa fundamentalmente en datos microbiológicos y farmacodinámicos. La información microbiológica separa las cepas bacterianas en aquellas que no tienen mecanismos de resistencia a los antibióticos y las que sí los tienen. Con esta información y al tratar los parámetros farmacocinéticos de cada antimicrobiano es posible realizar aproximaciones farmacodinámicas que puedan predecir el éxito o el fracaso del antibiótico en una determinada infección. Numerosos estudios realizados han permitido seleccionar 3 índices farmacodinámicos que se asocian al éxito terapéutico de los antibióticos: tasa de concentración máxima/concentración mínima inhibitoria (CMI), tasa de área bajo la curva/CMI y tiempo en que las concentraciones superan la CMI del patógeno. La simulación de Monte Carlo permite calcular el punto de corte de sensibilidad para cada antibiótico-microorganismo y buscar una probabilidad superior al 90% para alcanzar el objetivo. Los criterios clínicos deberían confirmar los puntos de corte o, en caso contrario, obligarán a su reconsideración." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The interpretative reading of the antimicrobial susceptibility test is mainly based on microbiological and pharmacodynamic data. Microbiological information splits bacterial strains into those having antimicrobial resistance mechanisms and that do not. With this information, and using the pharmacokinetic parameters of each antimicrobial it is possible to make pharmacodynamic approaches to predict antibiotic success or failure in an infectious process. Many studies have emphasized the usefulness of three pharmacodynamic indexes associated with therapeutic success: rate maximum concentration/MIC (Cmax/MIC), area under de curve /MIC (AUC/MIC) ratio, and time to concentration excess MIC (T>MIC). The Monte Carlo simulation enables the susceptibility breakpoint to be calculated for each antibiotic-microorganism, trying to achieve its target with a probability greater than 90%. Clinical data should confirm the susceptibility breakpoints or, if not, these breakpoints should be to be reconsidered." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "Nota: Sección acreditada por el SEAFORMEC. Consultar preguntas de cada articulo en: http://www.elsevier.es/eimc/formacion" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dependientes de la concentración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dependientes del tiempo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aminoglucósidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Penicilinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Daptomicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalosporinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Telitromicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenemas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metronidazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Monobactamas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fluoroquinolonas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clindamicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vancomicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eritromicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Azitromicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Claritromicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linezolid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doxiciclina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tigeciclina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quinupristina/dalfopristina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab372864.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de los antimicrobianos según su efecto antibacteriano" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "ABC: área bajo la curva; Cmáx: concentraciones séricas máximas; CMI: concentración mínima inhibitoria; EPA: efecto postantibiótico; f: prefijo de fracción libre (free); T>CMI: tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima." 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Penicilinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mínimo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalosporinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mínimo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Monobactamas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mínimo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carbapenemas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mínimo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="9" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ABC0–24/CMI</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linezolid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn2ast">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doxiciclina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tigeciclina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fluoroquinolonas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clindamicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Azitromicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Claritromicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Telitromicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vancomicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ABC0–24/CMI y Cmáx/CMI</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aminoglucósidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Daptomicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metronidazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quinupristina/dalfopristina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prolongado \t\t\t\t\t\t\n 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Formación médica continuada

Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos para la lectura interpretada del antibiograma☆

Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of interpretive reading of the antibiogram

Francisco Soriano-García

Salud Pública, Escuela Universitaria de Fisioterapia de la Organización Nacional de Ciegos Españoles (ONCE), Madrid, España

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o matar &#40;concentraci&#243;n bactericida m&#237;nima&#41; un determinado in&#243;culo bacteriano en condiciones estrictas de estandarizaci&#243;n tiene un gran inter&#233;s y utilidad microbiol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la vigilancia de la sensibilidad a trav&#233;s del tiempo tiene asimismo inter&#233;s epidemiol&#243;gico&#44; como se ha observado&#44; por ejemplo&#44; en la evoluci&#243;n de la sensibilidad de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> a los antimicrobianos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El antibiograma implica su realizaci&#243;n en el laboratorio para la interpretaci&#243;n y el informe&#46; Todos estos procesos conllevan una serie de actuaciones sobre las que es preciso investigar m&#225;s y alcanzar el mayor consenso posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las variables m&#225;s importantes en la realizaci&#243;n del antibiograma es elegir el tama&#241;o del in&#243;culo para exponer al antimicrobiano&#46; Se conoce que los valores de la CMI pueden variar considerablemente seg&#250;n la densidad del in&#243;culo&#44; el antibi&#243;tico y el microorganismo expuesto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;12</span></a>&#46; Aunque algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> han considerado el efecto in&#243;culo como un artefacto in vitro con pocas consecuencias cl&#237;nicas&#44; otros han demostrado su relevancia en animales de experimentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7&#8211;9&#44;14</span></a> e incluso se han hecho propuestas terap&#233;uticas basadas en este fen&#243;meno real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;7&#44;9&#44;15&#8211;17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez realizado el antibiograma y conocida la CMI de un antibi&#243;tico determinado frente a un pat&#243;geno aislado es preciso interpretar esta CMI en t&#233;rminos de sensibilidad o resistencia mediante los llamados &#171;puntos de corte&#187;&#46; Cl&#225;sicamente se han definido 3 criterios que pueden no coincidir&#58; 1&#41; microbiol&#243;gico&#44; 2&#41; farmacodin&#225;mico y 3&#41; cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Criterio microbiol&#243;gico &#40;corte epidemiol&#243;gico o del &#171;tipo salvaje&#187;&#41;&#46; Basado en el estudio de un gran n&#250;mero de aislados se describe el punto de corte que separa la poblaci&#243;n que no posee mecanismos de resistencia adquiridos o seleccionados a un antibi&#243;tico determinado o a antimicrobianos que tengan el mismo mecanismo&#47;lugar de acci&#243;n &#40;poblaci&#243;n salvaje&#41; de la del resto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Criterio farmacodin&#225;mico &#40;corte farmacodin&#225;mico&#41;&#46; Los datos obtenidos que utiliza este criterio se basan en estudios de laboratorio&#44; incluidos modelos de infecci&#243;n en animales&#44; que se extrapolan a humanos mediante la utilizaci&#243;n de t&#233;cnicas matem&#225;ticas o estad&#237;sticas&#46; El punto de corte se elige finalmente teniendo en cuenta las concentraciones del antimicrobiano calculado a trav&#233;s de los &#237;ndices farmacodin&#225;micos que predicen la eficacia in vivo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Criterio cl&#237;nico &#40;corte cl&#237;nico&#41;&#46; Los puntos de corte se derivan de estudios cl&#237;nicos prospectivos en humanos en donde se compara la evoluci&#243;n con la CMI del pat&#243;geno&#46; Este punto de corte separar&#237;a las cepas en 2 grandes grupos&#58; aqu&#233;llas en donde existir&#237;a una alta probabilidad de &#233;xito terap&#233;utico y aqu&#233;llas en que ser&#237;a m&#225;s probable observar un fracaso&#46; Debido a las muchas limitaciones de los estudios cl&#237;nicos&#44; se considera que estos criterios deben servir m&#225;s para confirmar o no los puntos de corte establecidos&#44; teniendo en cuenta los criterios microbiol&#243;gicos y farmacodin&#225;micos&#46; Si las tasas de fracaso terap&#233;utico son superiores a las predecidas con los datos microbiol&#243;gicos y farmacodin&#225;micos&#44; &#233;stos deben ser obligatoriamente revisados&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El punto de corte seleccionado para cada combinaci&#243;n de antibi&#243;tico-microorganismo debe basarse en el uso adecuado de los 3 criterios antes definidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Algunos autores han indicado que el t&#233;rmino &#171;punto de corte&#187; deber&#237;a utilizarse s&#243;lo para el valor final seleccionado&#44; mediante el aprovechamiento de toda la informaci&#243;n obtenida de todos los criterios utilizados y que servir&#225;n para el informe final que realizar&#225; el laboratorio de microbiolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al utilizar criterios farmacodin&#225;micos y cl&#237;nicos es posible categorizar un aislado bacteriano como&#58; 1&#41; sensible&#44; la cepa se inhibe por una concentraci&#243;n de antimicrobiano que est&#225; asociada a una alta probabilidad de &#233;xito terap&#233;utico&#59; 2&#41; intermedia&#44; la cepa es inhibida por una concentraci&#243;n de antimicrobiano asociada a un efecto terap&#233;utico incierto&#44; y 3&#41; resistente&#44; la cepa bacteriana es inhibida por una concentraci&#243;n de antimicrobiano asociada a una alta probabilidad de fracaso terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La categor&#237;a sensible implica que el aislado es inhibido por la concentraci&#243;n habitualmente alcanzada por el f&#225;rmaco cuando se administra a la dosis habitual&#46; La categor&#237;a intermedia incluye aislados cuyas CMI est&#225;n pr&#243;ximas a las concentraciones generalmente alcanzadas en sangre y tejidos&#44; pero cuya respuesta terap&#233;utica puede ser inferior a la presentada por las cepas sensibles&#46; Esta categor&#237;a implica que podr&#237;a obtenerse eficacia cl&#237;nica en lugares corporales donde los f&#225;rmacos se concentran &#40;orina&#44; bilis&#44; etc&#46;&#41; o cuando pueda utilizarse una dosis m&#225;s alta de la habitual&#46; La categor&#237;a resistente implica que el aislado no es inhibido por las concentraciones generalmente alcanzables con la utilizaci&#243;n de dosis habituales del f&#225;rmaco o cuya CMI cae dentro del rango para el que se han descrito mecanismos espec&#237;ficos de resistencia y que la eficacia cl&#237;nica contra el aislado no se ha demostrado de manera fiable en estudios terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacocin&#233;tica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacocin&#233;tica es la ciencia que estudia la absorci&#243;n&#44; la distribuci&#243;n&#44; el metabolismo y la eliminaci&#243;n de los f&#225;rmacos&#46; Es el &#171;movimiento&#187; del f&#225;rmaco a trav&#233;s de nuestro organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;20</span></a>&#46; Tanto la farmacocin&#233;tica como la farmacodinamia requieren conceptos bien definidos y terminolog&#237;a estandarizada que precisan de actualizaci&#243;n peri&#243;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para los antibi&#243;ticos que se administran por v&#237;a oral es importante conocer la biodisponibilidad absoluta y la variabilidad en la absorci&#243;n digestiva&#46; S&#243;lo la fracci&#243;n libre &#40;<span class="elsevierStyleItalic">free</span>&#41; del f&#225;rmaco es microbiol&#243;gicamente activa&#44; por lo que se recomienda utilizar este valor &#40;con el prefijo <span class="elsevierStyleItalic">f</span>&#41; en los c&#225;lculos farmacocin&#233;ticos&#46; Para conocer la distribuci&#243;n del f&#225;rmaco es preciso determinar las concentraciones s&#233;ricas m&#225;ximas &#40;C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#41; despu&#233;s de la administraci&#243;n de una determinada dosis&#44; el tiempo requerido para alcanzar esta concentraci&#243;n&#44; la semivida s&#233;rica&#44; la tasa de uni&#243;n a prote&#237;nas y capacidad de difundir a diferentes tejidos&#44; humores &#40;l&#237;quido intersticial&#41; e incluso intracelularmente&#46; Es importante se&#241;alar la necesidad de especificar si los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos de un f&#225;rmaco determinado se han obtenido durante el estado estacionario &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ee</span>&#41; o despu&#233;s de la administraci&#243;n de una dosis &#250;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; En el caso de que se vayan a utilizar dosis m&#250;ltiples de antibi&#243;tico es preferible utilizar los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos obtenidos durante el <span class="elsevierStyleItalic">ee</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al integrar las concentraciones s&#233;ricas de f&#225;rmaco libre en relaci&#243;n con el tiempo&#44; puede calcularse el &#225;rea bajo la curva &#40;ABC&#41; que suele expresarse en mg&#215;h&#47;l&#46; El ABC obtenida depende no s&#243;lo de la dosis administrada&#44; sino de la v&#237;a&#44; y existe una clara relaci&#243;n entre este par&#225;metro y la biodisponibilidad &#40;biodisponibilidad absoluta&#61;ABC<span class="elsevierStyleInf">ruta</span>&#47;ABC<span class="elsevierStyleInf">i&#46;v&#46;</span>&#41;&#46; Una vez alcanzada la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> se producen 2 procesos que conducen a la disminuci&#243;n de las concentraciones y a la ulterior eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; El primer proceso se debe a la diluci&#243;n del f&#225;rmaco en el sistema circulatorio y a la distribuci&#243;n a los tejidos f&#225;cilmente accesibles &#40;fase &#945;&#41;&#46; El segundo proceso &#40;fase &#946;&#41; es consecuencia de la eliminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La distribuci&#243;n de los f&#225;rmacos desde el compartimento vascular al espacio extracelular &#40;donde ocurren la mayor&#237;a de las infecciones&#41; depende de las caracter&#237;sticas de &#233;stos &#40;peso molecular&#44; uni&#243;n a prote&#237;nas&#44; hidrofilia o lipofilia&#41; y puede cuantificarse al determinar el volumen de distribuci&#243;n &#40;Vd&#41;&#46; &#201;ste es un factor que relaciona la cantidad de f&#225;rmaco en el organismo con la concentraci&#243;n s&#233;rica determinada en el <span class="elsevierStyleItalic">ee</span> y se expresa en l&#47;kg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos antibi&#243;ticos &#40;aminogluc&#243;sidos o vancomicina&#41; no tienen alteraci&#243;n en el organismo y se eliminan pr&#225;cticamente inalterados por v&#237;a renal&#46; Otros antibi&#243;ticos se metabolizan&#44; generalmente en el h&#237;gado&#44; donde existe una capacidad limitada y&#44; por tanto&#44; saturable&#46; Si las concentraciones no son excesivas&#44; el f&#225;rmaco se metaboliza y la farmacocin&#233;tica sigue un modelo lineal&#46; Sin embargo&#44; si las concentraciones superan la capacidad metab&#243;lica del h&#237;gado&#44; el f&#225;rmaco se acumula con lo que pueden alcanzarse concentraciones s&#233;ricas y tisulares muy elevadas que pueden dar lugar a efectos t&#243;xicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Otras veces&#44; adem&#225;s de producirse un aclaramiento &#40;CL&#41; hep&#225;tico&#44; puede implicarse el propio &#225;rbol biliar &#40;ceftriaxona&#41; o el intestino &#40;azitromicina&#41;&#46; El metabolismo de los antibi&#243;ticos puede conducir a transformaciones del medicamento &#40;reacci&#243;n de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41; o a su conjugaci&#243;n con otras mol&#233;culas del hu&#233;sped &#40;reacci&#243;n de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;&#46; En el primer caso se puede producir la inactivaci&#243;n&#44; la activaci&#243;n o la conversi&#243;n en otra sustancia con actividad mayor&#44; menor o igual a la del compuesto original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estas reacciones ocurren generalmente bajo el control del sistema citocromo P-450 que a su vez puede activarse por algunos antibi&#243;ticos &#40;rifampicina&#41; y conducir a un aumento del metabolismo de otros f&#225;rmacos&#44; tanto antibi&#243;ticos como de otro tipo&#44; como los estr&#243;genos &#40;incluidos los anticonceptivos&#41;&#46; Las reacciones de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> generalmente inactivan el medicamento aunque&#44; ocasionalmente&#44; pueden aumentar su actividad&#46; Cuando un f&#225;rmaco conjugado se excreta al intestino se puede producir una recirculaci&#243;n enterohep&#225;tica con liberaci&#243;n y absorci&#243;n posterior del compuesto original<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eliminaci&#243;n de los f&#225;rmacos puede obedecer a una cin&#233;tica de primer orden&#44; lo que implica que la tasa de eliminaci&#243;n es proporcional a la concentraci&#243;n s&#233;rica y&#44; por tanto&#44; est&#225; cambiando continuamente&#46; La concentraci&#243;n s&#233;rica de los antibi&#243;ticos que se eliminan de esta forma&#44; que son la mayor&#237;a&#44; disminuye en relaci&#243;n con el tiempo de forma exponencial&#46; El CL de estos se define como el resultado de dividir la tasa de eliminaci&#243;n en relaci&#243;n con la concentraci&#243;n s&#233;rica&#58; CL &#40;en l&#47;h&#41;&#61;tasa de eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco&#47;concentraci&#243;n s&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Otros f&#225;rmacos se pueden eliminar mediante una cin&#233;tica de orden 0 que implica una eliminaci&#243;n a tasa constante&#44; independientemente de su concentraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Unos pocos f&#225;rmacos pueden saturar sus mecanismos de eliminaci&#243;n&#44; incluso a concentraciones bajas&#44; y como resultado la concentraci&#243;n s&#233;rica disminuye linealmente en relaci&#243;n con el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CL s&#233;rico se relaciona tanto con el Vd como con la vida media &#40;CL&#61;0&#44;693&#215;Vd&#47;semivida s&#233;rica&#41;&#46; Por tanto&#44; un f&#225;rmaco tardar&#225; m&#225;s en eliminarse cuando se distribuya en un gran volumen o posea una larga vida media<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eliminaci&#243;n renal puede tener lugar por filtraci&#243;n glomerular&#44; secreci&#243;n tubular o difusi&#243;n pasiva&#46; Cuando exista alg&#250;n grado de insuficiencia renal habr&#225; que tomar en consideraci&#243;n la v&#237;a de eliminaci&#243;n preferente del f&#225;rmaco con objeto de realizar&#44; si es preciso&#44; alg&#250;n ajuste de la dosis para evitar su acumulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista farmacocin&#233;tico y como conclusiones&#44; debemos tener en cuenta que la dosis y el Vd determinan la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#44; la dosis&#44; la absorci&#243;n y la eliminaci&#243;n&#44; el ABC y la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#59; mientras que la eliminaci&#243;n se correlaciona con el tiempo en que se mantienen las concentraciones s&#233;ricas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de los diferentes aspectos farmacocin&#233;ticos de cada uno de los antimicrobianos es esencial para inferir las posibilidades de que un antibi&#243;tico determinado llegue al foco infeccioso&#46; En este foco el antibi&#243;tico se va a encontrar con una serie de condiciones &#171;medioambientales&#187; &#40;pH&#44; potencial de oxidorreducci&#243;n&#44; cantidad y estado metab&#243;licos del microorganismo&#44; presencia de sustancias inactivadoras del f&#225;rmaco&#44; etc&#46;&#41; que pueden condicionar la actividad de &#233;ste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Farmacodinamia</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacodinamia estudia la interacci&#243;n de los medicamentos con el hu&#233;sped&#44; la &#171;fuerza de los f&#225;rmacos&#187;&#46; En el caso de los antibi&#243;ticos&#44; la farmacodinamia estudia el efecto sobre los microorganismos &#40;diana&#41;&#44; as&#237; como sobre las c&#233;lulas del hu&#233;sped &#40;toxicidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante tener en cuenta que esta interacci&#243;n se establece&#44; o se puede establecer&#44; entre el antimicrobiano y el microorganismo causante del cuadro infeccioso&#44; pero inexorablemente se establecer&#225; entre el antibi&#243;tico y la flora saprofita de cada individuo&#46; Esto explica la aparici&#243;n de disbacteriosis&#44; as&#237; como la selecci&#243;n de mutantes resistentes entre la flora saprofita&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antibi&#243;ticos pueden inhibir el crecimiento y la multiplicaci&#243;n de los microorganismos &#40;efecto bacteriost&#225;tico&#41; o pueden destruirlos &#40;efecto bactericida&#41;&#46; La diferencia de actividad suele estar relacionada con el mecanismo de acci&#243;n del antimicrobiano&#44; pero tambi&#233;n con la concentraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Es importante resaltar que muchos antibi&#243;ticos ejercen actividad antimicrobiana cuando despu&#233;s de una corta exposici&#243;n al mismo&#44; la concentraci&#243;n de este ha desaparecido o ha disminuido por inactivaci&#243;n o eliminaci&#243;n &#40;efecto postantibi&#243;tico &#91;EPA&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Todos los antibacterianos producen EPA in vitro cuando las bacterias grampositivas sensibles&#44; como estafilococos y estreptococos&#44; se exponen a los antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los bacilos gramnegativos pueden presentar un EPA prolongado cuando se exponen a antibi&#243;ticos que inhiben la s&#237;ntesis de prote&#237;nas o de &#225;cidos nucleicos&#44; como los aminogluc&#243;sidos&#44; las fluoroquinolonas&#44; las tetraciclinas&#44; los macr&#243;lidos&#44; el cloranfenicol y la rifampicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En contraste&#44; los bacilos gramnegativos muestran un EPA corto o inexistente cuando se exponen a antibi&#243;ticos betalact&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La &#250;nica excepci&#243;n son las carbapenemas que producen un EPA prolongado frente a <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;22</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito otros efectos de los antibi&#243;ticos m&#225;s o menos persistentes&#44; pero la mayor&#237;a de &#233;stos no ha arrojado informaci&#243;n que pueda ser verdaderamente &#250;til para predecir la eficacia de &#233;stos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La demostraci&#243;n de un EPA in vitro requiere su validaci&#243;n en un modelo animal porque el efecto persistente observado in vitro puede estar ocasionalmente ausente in vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad de un antimicrobiano puede ser funci&#243;n tanto de su concentraci&#243;n como del tiempo de actuaci&#243;n sobre un determinado microorganismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;23</span></a>&#46; Basados en estas caracter&#237;sticas los antibi&#243;ticos se han clasificado en 2 grupos&#58; 1&#41; antimicrobianos con actividad &#171;dependiente del tiempo&#187; y 2&#41; antimicrobianos con actividad &#171;dependientes de la concentraci&#243;n&#187; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer grupo comprende aquellos antimicrobianos que muestran una capacidad bactericida saturada y ligada al tiempo de exposici&#243;n&#46; El efecto bactericida puede ocurrir a concentraciones ligeramente superiores a la CMI del pat&#243;geno&#44; frecuentemente alrededor de 4&#8211;5 veces la CMI&#44; sin que esta actividad mejore sustancialmente al aumentar las concentraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En este grupo tambi&#233;n se incluyen muchos antibi&#243;ticos que tienen un efecto predominantemente bacteriost&#225;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo grupo est&#225; constituido por aquellos antimicrobianos cuyo efecto bactericida se manifiesta a concentraciones por encima de la CMI del microorganismo&#44; tanto m&#225;s cuanto mayor es la concentraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Muchos de estos antibi&#243;ticos tienen adem&#225;s un importante EPA&#44; lo que le confiere importantes ventajas farmacodin&#225;micas&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Principales &#237;ndices farmacodin&#225;micos relacionados con eficacia terap&#233;utica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tasa de C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#47;CMI</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este &#237;ndice se ha validado en el tratamiento con antibi&#243;ticos de acci&#243;n bactericida &#171;dependientes de la concentraci&#243;n&#187;&#44; como los aminogluc&#243;sidos y las fluoroquinolonas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24</span></a>&#46; En el caso de la gentamicina&#44; las tasas superiores o iguales a 10 se han correlacionado con eficacia en el tratamiento de la neumon&#237;a nosocomial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y las tasas superiores o iguales a 8 se han correlacionado con eficacia en el tratamiento de la bacteriemia por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> tratada con gentamicina y tobramicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Igualmente&#44; se ha obtenido buena correlaci&#243;n en el tratamiento de la bacteriemia por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> tratada con ciprofloxacino cuando la tasa alcanzada era superior o igual a 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; as&#237; como en infecciones graves adquiridas en la comunidad tratadas con levofloxacino con tasas superiores o iguales a 12&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La obtenci&#243;n de cocientes &#243;ptimos no s&#243;lo se correlaciona con eficacia terap&#233;utica&#44; sino con un menor riesgo de selecci&#243;n de mutantes resistentes y disminuci&#243;n de la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;28</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cociente del ABC&#47;CMI</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este &#237;ndice tambi&#233;n se correlaciona con la actividad bactericida de antibi&#243;ticos &#171;dependientes de la concentraci&#243;n&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Existen datos cl&#237;nicos que apoyan la necesidad de obtener cocientes del ABC&#47;CMI superiores o iguales a 125 &#40;o <span class="elsevierStyleItalic">f</span> ABC&#47;CMI &#62;75&#41; en neumon&#237;as graves por bacilos gramnegativos tratadas con ciprofloxacino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En pacientes con neumon&#237;a adquirida en el hospital tratados con levofloxacino tambi&#233;n se ha observado que una tasa del ABC&#47;CMI superior o igual a 87 &#40;o <span class="elsevierStyleItalic">f</span> ABC&#47;CMI &#62;62&#41; se correlacionaba con eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Tasas similares obtenidas con otras fluoroquinolonas se han asociado igualmente con eficacia en el tratamiento de agudizaciones de bronquitis cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios in vitro en animales de experimentaci&#243;n y datos cl&#237;nicos indican que las tasas <span class="elsevierStyleItalic">f</span> ABC&#47;CMI de 25&#8211;34 son predictivas de erradicaci&#243;n bacteriana en neumon&#237;a neumoc&#243;cica adquirida en la comunidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;39</span></a> y las tasas <span class="elsevierStyleItalic">f</span> ABC&#47;CMI de 100&#8211;120 parecen asociarse a una disminuaci&#243;n del riesgo de selecci&#243;n de mutantes resistentes a las fluoroquinolonas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio inferior causadas por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> tratadas con vancomicina se ha descrito que las tasas del ABC&#47;CMI superiores a 350 se correlacionaban con eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros antibi&#243;ticos cuya eficacia se correlaciona con este &#237;ndice son la azitromicina&#44; la telitromicina&#44; las tetraciclinas&#44; los glucop&#233;ptidos&#44; la quinupristina&#47;dalfopristina y el linezolid<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;43</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto pr&#225;ctico de los antibi&#243;ticos &#171;dependientes de la concentraci&#243;n&#187; es que pueden administrarse en dosis altas y a largos intervalos &#40;cada 12 o 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; ya que muchos de &#233;stos presentan un marcado EPA&#46; Esta dosificaci&#243;n se correlaciona no s&#243;lo con eficacia terap&#233;utica sino&#44; como en el caso de los aminogluc&#243;sidos&#44; a una menor toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiempo por encima de la CMI &#40;<span class="elsevierStyleItalic">f</span> T<span class="elsevierStyleInf">&#62;CMI</span>&#41;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este &#237;ndice es el que m&#225;s se correlaciona con la eficacia de antibi&#243;ticos cuya actividad bactericida es m&#225;s &#171;dependiente del tiempo&#187;&#46; Para antibi&#243;ticos betalact&#225;micos se considera deseable alcanzar un tiempo que exceda la CMI del pat&#243;geno entre el 20-50&#37; del intervalo de dosificaci&#243;n&#44; y se requieren valores m&#225;s altos para cefalosporinas y m&#225;s bajos para carbapenemas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;18&#44;44</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque un determinado microorganismo pueda presentar una CMI algo m&#225;s elevada que la poblaci&#243;n &#171;salvaje&#187; en el tratamiento con betalact&#225;micos&#44; es posible conseguir &#233;xito terap&#233;utico mediante el aumento de la dosis con lo que se consigue un tiempo por encima de la CMI &#40;T<span class="elsevierStyleInf">&#62;CMI</span>&#41; m&#225;s prolongado&#46; &#201;ste es el caso del tratamiento de infecciones por neumococos con sensibilidad disminuida a los betalact&#225;micos que pueden responder con una dosis mayor del antimicrobiano&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tratamiento de la otitis media aguda con betalact&#225;micos&#44; macr&#243;lidos y cotrimoxazol se ha demostrado una eficacia superior al 80&#37; cuando el <span class="elsevierStyleItalic">f</span> T<span class="elsevierStyleInf">&#62;CMI</span> era mayor del 40&#8211;60&#37; del intervalo de dosificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;45&#44;46</span></a>&#46; Este par&#225;metro tambi&#233;n se ha correlacionado con la eficacia de otros antibi&#243;ticos&#44; como monobactamas&#44; macr&#243;lidos y clindamicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tipo de microorganismo infectante es una variable importante para el an&#225;lisis farmacodin&#225;mico&#46; Por ejemplo&#44; algunas infecciones estafiloc&#243;cicas pueden responder a antibi&#243;ticos betalact&#225;micos con par&#225;metros de T<span class="elsevierStyleInf">&#62;CMI</span> menos favorables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Este hecho parece deberse al EPA mostrado por estos antibi&#243;ticos frente a estos pat&#243;genos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El T<span class="elsevierStyleInf">&#62;CMI</span> no es siempre un &#237;ndice independiente de los otros mencionados&#46; Cuando se administra un antibi&#243;tico por v&#237;a i&#46;v&#46; y de forma intermitente &#40;bolo&#41; los &#237;ndices farmacodin&#225;micos de T<span class="elsevierStyleInf">&#62;CMI</span>&#44; ABC&#47;CMI y tasa de C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#47;CMI est&#225;n interrealacionados&#46; Conforme el T<span class="elsevierStyleInf">&#62;CMI</span> aumenta&#44; as&#237; lo hace tambi&#233;n el ABC&#47;CMI y la tasa C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#47;CMI&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;En qu&#233; puede ayudar la farmacodinamia para la interpretaci&#243;n cl&#237;nica del antibiograma&#63;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos 10 a&#241;os se viene utilizando&#44; cada vez m&#225;s&#44; un modelo matem&#225;tico descrito hace alrededor de 25 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> que incorpora la variabilidad en los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos y la distribuci&#243;n natural de los valores de CMI en una poblaci&#243;n bacteriana &#40;Monte Carlo&#41;&#46; Muchos expertos defienden que esta t&#233;cnica permite establecer mejor los puntos de corte basados en &#237;ndices farmacodin&#225;micos y que tambi&#233;n puede ser &#250;til para mejorar la detecci&#243;n de la resistencia a los antimicrobianos y facilitar&#44; por tanto&#44; el dise&#241;o de reg&#237;menes terap&#233;uticos m&#225;s adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; De hecho&#44; la simulaci&#243;n de Monte Carlo es ampliamente utilizada por el EUCAST y&#44; en menor medida&#44; por los CLSI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;51</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La simulaci&#243;n de Monte Carlo requiere ecuaciones diferentes para clases diferentes de antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Betalact&#225;micos&#58;<elsevierMultimedia ident="201308271921209611"></elsevierMultimedia></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Donde <span class="elsevierStyleItalic">f</span> &#37;T&#62;CMI es la proporci&#243;n de tiempo en que la concentraci&#243;n s&#233;rica libre permanece por encima de la CMI&#59; Ln es el logaritmo natural&#59; dosis es la dosis del antibi&#243;tico &#40;mg&#41; administrado por v&#237;a i&#46;v&#46; intermitente en bolo&#59; UP es la fracci&#243;n del f&#225;rmaco unido a prote&#237;nas en suero humano&#59; V<span class="elsevierStyleItalic">ee</span> es el Vd del antimicrobiano en <span class="elsevierStyleItalic">ee</span> &#40;l&#47;kg&#41;&#59; CL<span class="elsevierStyleInf">T</span> es el CL corporal total &#40;l&#47;h&#41; y &#964; es el intervalo entre dosis &#40;h&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aminogluc&#243;sidos&#58;<elsevierMultimedia ident="201308271921209612"></elsevierMultimedia></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Donde la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#47;CMI es la m&#225;xima concentraci&#243;n alcanzada en suero &#40;mg&#47;l&#41;&#44; dosis es la dosis de antibi&#243;tico &#40;mg&#41; y V<span class="elsevierStyleItalic">ee</span> es el Vd en <span class="elsevierStyleItalic">ee</span> &#40;l&#47;kg&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fluoroquinolonas&#58;<elsevierMultimedia ident="201308271921209613"></elsevierMultimedia></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Donde ABC<span class="elsevierStyleInf">0-24</span> es el ABC de concentraci&#243;n s&#233;rica-tiempo desde 0 a 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;mg&#215;h&#47;l&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios farmacodin&#225;micos han permitido concluir qu&#233; &#237;ndices farmacodin&#225;micos se correlacionan mejor con eficacia terap&#233;utica&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a> muestra los antibi&#243;ticos cuya eficacia se asocia a un &#237;ndice farmacodin&#225;mico determinado&#46; Es de notar que pr&#225;cticamente todos los antimicrobianos cuya eficacia se asocia al &#237;ndice del ABC&#47;CMI presentan un EPA moderado o prolongado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante las herramientas que la farmacodinamia pone en nuestras manos es posible realizar un an&#225;lisis de los posibles resultados que podr&#237;a obtenerse al variar el objetivo por alcanzar en fracciones desde el 0-100&#37; lo que&#44; indirectamente&#44; se correlacionar&#225; con los valores de CMI de los pat&#243;genos&#46; De esta forma es posible definir cu&#225;l ser&#237;a la CMI m&#225;xima para que&#44; con los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos del antibi&#243;tico&#44; se consiguiera m&#225;s del 90&#37; de probabilidad de alcanzar el objetivo y&#44; de esta forma&#44; poder fijar el punto de corte de sensibilidad&#46; La cifra del 90&#37; es arbitraria y no se ha validado cl&#237;nicamente&#44; pero se considera que los valores por debajo de este porcentaje pueden asociarse a una disminuci&#243;n significativa de la eficacia del antibi&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La simulaci&#243;n de Monte Carlo es&#44; hoy en d&#237;a&#44; una herramienta imprescindible para determinar los puntos de corte de sensibilidad antimicrobiana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conviene tener en cuenta las limitaciones de las simulaciones farmacodin&#225;micas ya que&#44; la mayor&#237;a de &#233;stas&#44; proceden de estudios realizados en animales de experimentaci&#243;n y m&#225;s raramente de ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;51</span></a>&#46; Los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos que se emplean est&#225;n casi siempre referidos a sangre y se han realizado b&#225;sicamente en voluntarios sanos&#44; aunque esto podr&#237;a no ser un factor limitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Los &#237;ndices farmacodin&#225;micos&#44; por s&#237; solos&#44; no son suficientes para garantizar la curaci&#243;n cl&#237;nica y la erradicaci&#243;n bacteriol&#243;gica&#46; En un estudio que incluy&#243; un buen n&#250;mero de pacientes con neumon&#237;a nosocomial tratados con levofloxacino y despu&#233;s de analizar 18 covariables se observ&#243; que la probabilidad de conseguir la erradicaci&#243;n bacteriol&#243;gica depend&#237;a no solo de obtener una tasa del ABC&#47;CMI adecuada&#44; sino de la edad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La localizaci&#243;n del proceso infeccioso&#44; en donde claramente influye la farmacocin&#233;tica&#44; desempe&#241;a un papel primordial en la eficacia cl&#237;nica del antimicrobiano&#44; como se ha demostrado en pacientes tratados con levofloxacino en donde&#44; a pesar de obtenerse un &#243;ptimo &#237;ndice de la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#47;CMI&#44; las probabilidades de alcanzar el objetivo variaron desde el 100&#37; en infecciones urinarias al 75&#37; en infeccciones de la piel y de los tejidos blandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien la farmacodinamia es una herramienta de extraordinario valor&#44; precisa de datos cl&#237;nicos&#44; microbiol&#243;gicos y conocimiento de mecanismos de resistencia microbiana para modular y seleccionar la mejor alternativa terap&#233;utica&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Clindamicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vancomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Eritromicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Azitromicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Claritromicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Linezolid&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Doxiciclina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tigeciclina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Quinupristina&#47;dalfopristina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">&#205;ndice</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Antimicrobiano</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">EPA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">f</span> &#37;T&#62;CMI</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Penicilinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#237;nimo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cefalosporinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#237;nimo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monobactamas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#237;nimo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carbapenemas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#237;nimo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ABC<span class="elsevierStyleInf">0&#8211;24</span>&#47;CMI</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linezolid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn2ast"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doxiciclina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tigeciclina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fluoroquinolonas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clindamicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Azitromicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Claritromicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Telitromicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vancomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ABC<span class="elsevierStyleInf">0&#8211;24</span>&#47;CMI y C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#47;CMI</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aminogluc&#243;sidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Daptomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metronidazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prolongado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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Información del artículo

ISSN: 0213005X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.eimc.2010.02.005

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2024 Noviembre	15	14	29
2024 Octubre	207	46	253
2024 Septiembre	356	53	409
2024 Agosto	179	24	203
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