Una de las características principales de los sistemas y de los seres vivos, es su capacidad para reproducirse y el poseer mecanismos de defensa, ante cualquier agresión. Siendo importante remarcar, que tanto la célula normal como la cancerosa, no escapan a esta óptica.
El bisturí en tumores localizados es una bendición, porque de un solo golpe, elimina no únicamente el problema, sino que impide la aparición de una gran cantidad de fenómenos biológicos, que aún no comprendemos en su totalidad. Como es la respuesta tanto de la célula tumoral, como la del hospedero al trauma químico de la quimioterapia o físico, generado por la radioterapia.
Hoy en día, sabemos que pueden originarse diferentes tipos de muerte celular. Aquí nos interesa particularmente la apoptosis o muerte celular programada, descrita originalmente por Kerr en 1972.1 Una de sus características, es que requiere la síntesis de proteínas de novo y se puede considerar como un mecanismo, mediante el cual se eliminan células cuyo material genético, han sufrido alteraciones que conducen la a la malignidad. La apoptosis es mediada por dos vías, la intrínseca relacionada con la pérdida del potencial de membrana de la mitocondria y la extrínseca, relacionada con los receptores de muerte celular (FAS y rTNF). Ambas vías están encargadas de la activación de caspasas, que son las enzimas clave en la transducción y ejecución de la señal apoptótica, inducida por una diversidad de estímulos. De entre todas las caspasas, podemos distinguir dos grandes grupos; las iniciadoras (caspasas -6, -8, -9 o -10) y las efectoras (caspasas -2, -3 y -7). Otra característica de la muerte celular por apoptosis, es la fragmentación del ADN en múltiplos de 180 pares de bases, no necesariamente presente en todos los casos. Paralelamente, se observan condensación nuclear y citoplasmática y la aparición de cuerpos apoptóticos, de manera que la célula en proceso de muerte se fragmenta en éstos, los cuales son rápidamente fagocitados, impidiendo de esta manera la aparición de inflamación. Todo lo anterior, está regulado por genes con actividad proapoptótica como PUMA, BAX, BIK, BCL-XL, DIABLO y antiapoptótica como MCL-1, BCL- XL. Resulta bastante interesante, que la quimioterapia generalmente induce este tipo de muerte.1
Por otra parte existe un estado celular originalmente descrito hace 40 años, como un mecanismo de defensa del organismo contra las células tumorales, llamado la senescencia. Este fenómeno, es definido como el arresto del ciclo celular después de un cierto número de divisiones. Actualmente, es considerada como un programa biológico terminal de paro del crecimiento. La división celular y su característica morfológica principal es el acortamiento de telómeros (senescencia replicativa), en una longitud promedio de 5 000 a 7 000 pares de bases, y pueden ser detectadas mediante marcadores biológicos, tales como la β-galactosidasa.2 Sin embargo, la senescencia también puede ser generada por daño al ADN, como el inducido por la quimioterapia. En este caso, la senescencia no incluye la fragmentación de telómeros (senescencia acelerada). La senescencia participa en cuatro procesos importantes aparentemente contradictorios: represión tumoral, promoción tumoral, envejecimiento y reparación de tejidos. La teoría pleiotrópica, nos explica a grandes rasgos, que la decisión primaria de de una célula estresada es entrar en senescencia, suprimiendo la capacidad de reproducirse.
No obstante, en este fenotipo la célula secreta, interleucinas como la IL-1α e IL-8, activando factores de transcripción como el NF-κB, B/EBPβ. Esta cascada de eventos a su vez, genera una retroalimentación positiva en la secreción de la IL-1α, IL-6 y IL-8, las cuales pueden estar relacionadas con la reparación de tejidos o la promoción de células tumorales.2
Algunas moléculas secretadas por las células senescentes junto con moléculas de adhesión, pueden destruir células del sistema inmune y generar un proceso inflamatorio agudo persistente. Así con el tiempo, las células senescentes desarrollan un doble fenotipo. Por una parte, con efectos benéficos como reparación de tejidos y supresión de tumores, pero por otra, presentan características perjudiciales como el envejecimiento y la promoción tumoral. Dicha promoción, es mediada por varios mecanismos, uno de ellos es el daño inflamatorio oxidativo, que puede iniciar carcinogénesis, e impedir la vigilancia inmunológica. Además, las células senescentes secretan factores angiogénicos y enzimas proteolíticas, que también pueden favorecer el desarrollo y diseminación tumoral.2
Nosotros hemos observado que cuando sometemos a las células cancerosas a un tratamiento con quimioterapia, un buen n mero de ellas, se defienden entrando en senescencia. Sin embargo, por todo lo anterior, podemos pensar que es mejor inducir en una célula cancerosa la muerte celular por apoptosis, que la senescencia.
Asimismo, cabe mencionar que la senescencia generada por la quimioterapia, en específico por adriamicina o cisplatino, puede ser inhibida por compuestos originalmente descritos como sensibilizantes de células cancerosas a la acción tóxica de la quimioterapia. Tal es el caso de la pentoxifilina, potente inhibidor del factor de transcripción NF-κB, el cual en el núcleo activa genes antiapoptóticos e interleucinas proinflamatorias. Así pues, la pentoxifilina incrementa el porcentaje de células en apoptosis y disminuye significativamente el de células en senescencia, evitando su dicotomía.3-5 Por esta razón, aplicando el concepto de quimioterapia con bases moleculares racionales, podemos incrementar la eficacia de la quimioterapia utilizando adyuvantes que sepamos cómo actúan molecularmente, para no dejar toda la responsabilidad a la quimioterapia y tratar de obtener mejores resultados.
Correspondencia: Dr. Alejandro Bravo Cuellar.
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