Ante un paciente diagnosticado de cáncer colorrectal, ¿cuándo debemos sospechar la presencia de mutaciones en el gen MYH?
ANTECEDENTESEl gen MYH forma parte del sistema por escisión de bases encargado de reparar el daño oxidativo en el ADN producido durante el metabolismo aerobio. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones bialélicas en el gen MYH se asocian de forma consistente al desarrollo de una forma atenuada de poliposis adenomatosa y a cáncer colorrectal (CCR). Pese a que habitualmente el CCR se desarrolla en el contexto de una poliposis, en cerca del 30% de los pacientes el tumor se desarrolla en ausencia de pólipos. La ausencia de un fenotipo distintivo hace que sea fundamental una alta sospecha clínica para diagnosticar el CCR asociado al gen MYH.
DISCUSIÓNEl CCR es uno de los tumores en que los factores genéticos desempeñan un papel fundamental. Así, hasta en un 5% del total de los casos el cáncer se desarrolla en el contexto de una enfermedad hereditaria, y el síndrome de Lynch es la más frecuente1. El CCR hereditario representa el grupo con mayor riesgo de desarrollar un cáncer y en el que las medidas de prevención han demostrado ser determinantes para mejorar la supervivencia de los pacientes. Así, el diagnóstico de un síndrome hereditario aporta información crucial para los clínicos, no sólo para establecer el riesgo de CCR y, por tanto, establecer medidas preventivas, sino también para realizar el diagnóstico presintomático en los familiares de riesgo.
Estudios recientes de base poblacional han demostrado que las mutaciones bialélicas en el gen MYH predisponen al desarrollo de CCR con un patrón de herencia recesivo, lo que representa cerca del 1% de todos los CCR2–7. Las mutaciones bialélicas en este gen se han asociado a un riesgo de CCR más de 100 veces superior al de la población general, con una penetrancia completa a los 60 años de edad2,8. Pese a que el CCR se desarrolla habitualmente en el contexto de una poliposis atenuada (> 10-15 adenomas sincrónicos), en cerca del 30% de los pacientes el CCR se desarrolla en ausencia de poliposis. Por tanto, los pacientes con mutaciones bialélicas en el gen MYH pueden desarrollar un fenotipo indistinguible al de la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y al del síndrome de Lynch por su edad de aparición precoz2,3,5.
El papel del gen MYH en la PAF está bien establecido, de forma que las mutaciones germinales en este gen son la causa de aproximadamente el 30% (rango, 10-69) de las poliposis adenomatosas atenuadas9–11 y del 5-7,5% de las formas clásicas en las que no se ha encontrado una mutación en el gen APC, especialmente en los casos en que hay un patrón de herencia recesivo.
Por otro lado, se dispone de menos información sobre el papel de las mutaciones en el gen MYH en los pacientes con sospecha de síndrome de Lynch, en los que se han descartado mutaciones en los genes reparadores del ADN (MLH1, MSH2, MSH6). Así, en los pacientes con CCR diagnosticado antes de los 50 años de edad, en los que se ha descartado un síndrome de Lynch, se han observado mutaciones bialélicas en el gen MYH en el 2-6% de los casos3,12–14, por lo que se ha sugerido que en estos pacientes estaría indicado el estudio genético del MYH.
RESPUESTADebemos sospechar mutaciones en el gen MYH ante un paciente diagnosticado de CCR asociado a adenomas cólicos múltiples (> 10-15), y en los menores de 50 años en los que se haya descartado un síndrome de Lynch mediante el estudio de la alteración del sistema de reparación del ADN (grado de recomendación B; nivel de evidencia 2b).
