INTRODUCCIÓN
La afectación hepática en la enfermedad de Hodgkin (EH) varía en función del método y criterio empleados para su detección, de modo que se ha descrito hasta en el 50% de las series de autopsias pero solamente en el 5-10% de las biopsias hepáticas1,2. La ictericia asociada a la EH aparece entre un 3 y un 13% de los casos3-5 y puede deberse a diversas circunstancias, bien asociadas a la propia enfermedad, bien en relación con los efectos secundarios del tratamiento3. Menos de un 4% de los pacientes con EH muestran afectación hepática en estadios iniciales de la enfermedad2. En los últimos años se ha descrito en la EH el denominado «síndrome del ducto evanescente (vanishing bile duct syndrome)», que consiste en una lesión progresiva de los ductos biliares y ductopenia resultante, como sustrato del cuadro colestásico5-10. A continuación se describe un caso de ictericia progresiva que apareció tras un cuadro de diarrea sanguinolenta, varios meses antes del desarrollo de EH, como primera manifestación clínica del proceso.
OBSERVACIÓN CLÍNICA
Paciente varón de 41 años previamente sano y sin antecedentes médicos ni quirúrgicos de interés, fumador de 3 paquetes de cigarrillos al día y bebedor de forma ocasional. No refería la toma de fármacos de forma habitual y no presentaba otros factores de riesgo para hepatopatía.
Acudió a urgencias en mayo de 2003 por un cuadro de diarrea sanguinolenta de 48 h de evolución tras comer en un restaurante asiático. Refería múltiples deposiciones, tanto diurnas como nocturnas, de consistencia líquida y con emisión de sangre en todas ellas, asociadas a dolor abdominal cólico y fiebre. No presentaba clínica extradigestiva y no constaba la existencia de otros familiares ni comensales afectados.
La exploración física en el momento del ingreso era rigurosamente normal y en el análisis realizado destacaba en la hematimetría una leucocitosis con desviación izquierda (15,2 109/l, con un 82% de neutrófilos), junto con aumento de los reactantes de fase aguda-proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular y fibrinógeno. En los parámetros bioquímicos se evidenciaba un descenso de la albúmina, así como aumento de la bilirrubina a expensas de la fracción directa. El estudio de las enzimas hepáticas mostró los siguientes valores: aspartatoaminotransferasa de 59 U/l (valor normal [VN] < 38), alaninaaminotransferasa de 144 U/l (VN < 41), fosfatasa alcalina de 413 U/l (VN: 40-129), gammaglutamiltranspeptidasa de 37 U/l (VN: 11-49) y lactatodeshidrogenasa de 335 UI/l (VN: 240-480). La ferrocinética fue la siguiente: hierro de 34 µg/dl y ferritina de 985,9 ng/ml. Los coprocultivos y el estudio de parásitos en heces resultaron negativos.
Se practicó una colonoscopia que mostraba afectación de recto a ciego, mucosa con edema, eritema difuso, pérdida del patrón vascular submucoso y exudado fibrinoso indicativo de colitis ulcerosa. En los 10 cm de íleon terminal explorados se apreciaban lesiones endoscópicas que planteaban el diagnóstico diferencial entre enfermedad inflamatoria intestinal y colitis infecciosa. En las biopsias obtenidas en múltiples zonas se apreciaba una intensa depleción mucinosa con múltiples microabscesos crípticos, moderado infiltrado crónico rico en células plasmáticas en la lámina propia, extensa erosión superficial y ulceraciones focales, todo ello indicativo de colitis ulcerosa, sin que pudiese descartarse con total seguridad la existencia de colitis infecciosa.
Se instauraron fluidoterapia y tratamiento con ciprofloxacino ante la sospecha inicial de gastroenteritis enteroinvasiva, y luego se añadió nutrición parenteral total ante la gravedad del cuadro y los hallazgos endoscópicos evidenciados, que apuntaban a una posible enfermedad inflamatoria intestinal con afectación grave. No se instauró tratamiento con corticoides ni con mesalacina.
El paciente presentó mejoría clínica del cuadro diarreico, con desaparición de las deposiciones con sangre y de la fiebre. Inició entonces un cuadro de ictericia colestásica progresiva, motivo por el que se interrumpieron la nutrición parenteral y el tratamiento antibiótico, a pesar de lo cual la ictericia fue en aumento (bilirrubina total: 17,8 mg/dl; bilirrubina directa: 16,05 mg/dl), con persistencia de una velocidad de sedimentación globular de 156 mm/h. Las serologías de los virus de la hepatitis A, B y C, de la inmunodeficiencia humana, de Epstein-Barr y herpes simple, citomegalovirus y Salmonella fueron negativas para infección aguda. Asimismo resultaron normales o negativos los valores sanguíneos de alfa-1-antitripsina, cobre, ceruloplasmina, anticuerpos anticitoplásmicos de neutrófilo con patrón perinuclear, antinucleares, antimitocondriales, antimúsculo liso y microsómicos hepáticos.
La ecografía abdominal mostraba un hígado esteatósico de tamaño normal, sin alteraciones en la vesícula biliar, vías biliares, páncreas, bazo ni riñones. Se practicó asimismo una colangiorresonancia que no mostraba alteraciones en la vía biliar ni el conducto de Wirsung. Por último se practicó una biopsia hepática bajo control ecográfico que incluyó 8 espacios porta, 5 de ellos periféricos y de dudosa valoración, con leve-mínimo infiltrado linfoide constante y ocasionales eosinófilos, que afectaba focalmente la membrana limitante y también el epitelio ductal. No se observó presencia de conducto en uno de los 3 espacios valorables, y globalmente había una disminución del 60% del número de conductos si se tenían en cuenta los espacios periféricos. Había fibrosis leve, esteatosis ligera macrovesicular y mínima esteatohepatitis. Los datos encontrados no indicaban un origen medicamentoso, y con la sospecha de ducto penia, pero sin datos objetivos de colangitis esclerosante, se aconsejó su control clínico y repetir nueva biopsia. Se realizaron cultivos de la biopsia hepática, así como estudio de micobacterias, que resultaron negativos.
El paciente presentó estabilidad clínica de las cifras de colestasis, con desaparición de la diarrea, y se le dio de alta 3 semanas después del ingreso con tratamiento con salicilatos y ácido ursodesoxicólico ante la sospecha clínica de enfermedad inflamatoria intestinal con afectación de la vía biliar o de proceso infeccioso agudo con afectación colónica y sistémica.
A las 2 semanas del alta se decidió nuevo ingreso al presentar incremento de la ictericia y prurito intenso (bilirrubina: 22,5 mg/dl). Se practicó una nueva colangiorresonancia, además de resonancia magnética abdominal, que objetivaron una vía biliar normal con discreta estasis de ramas intrahepáticas, conducto de Wirsung normal y esplenomegalia homogénea. Ante estos hallazgos se practicó colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, que fue normal. El estudio hematológico con microglobulina ß2, morfología de sangre periférica, Coombs directo e indirecto y lactatodeshidrogenasa fue normal. La radiografía de tórax y la tomografía axial computarizada abdominopélvica descartaron la presencia de adenopatías. Se realizó una nueva colonoscopia, que únicamente mostraba mínimas ulceraciones en la válvula ileocecal con biopsias inespecíficas; no fue posible avanzar hasta al íleon, motivo por el que se realizó un tránsito de intestino delgado que fue normal.
Se instauró tratamiento con corticoides, y el paciente presentó descompensación diabética que precisó insulinoterapia. Durante este segundo ingreso, que duró 5 semanas, presentó pérdida de peso progresiva, que en ningún momento se asoció a fiebre, y se observaron fluctuaciones en las cifras de bilirrubina. Se negó a la realización de nueva biopsia hepática.
Durante el seguimiento en consultas externas el paciente presentó deterioro progresivo del estado físico, con pérdida ponderal e incremento de la bilirrubina, motivo por el que, a los 4 meses del primer ingreso, se remitió a nuestro hospital de referencia para valoración en la Unidad de Trasplante hepático ante la sospecha de un cuadro de ductopenia del adulto. En la valoración inicial en dicha unidad el paciente comentó la aparición reciente de una adenopatía en la región supraclavicular, de la que se realizó una biopsia que permitió establecer el diagnóstico histológico de EH. Se remitió al Servicio de Oncología y se inició quimioterapia con ciclofosfamida, adriamicina y vincristina, que produjo mejoría clínica. Posteriormente, ante la falta de respuesta de la bioquímica hepática se instauró esquema quimioterápico con BEACOPP (etopóxido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbacina y prednisona).
En la actualidad, 18 meses después del inicio del cuadro, el paciente es controlado por oncología y persisten las cifras de colestasis en valores similares (alaninaaminotransferasa: 123 U/l; aspartatoaminotransferasa: 61 U/l; fosfatasa alcalina: 338 UI/l; gammaglutamiltranspeptidasa: 462 U/l), pero se han normalizado los valores de bilirrubina (0,9 mg/dl).
DISCUSIÓN
La afectación hepática en el momento del diagnóstico de la EH es poco frecuente, generalmente menor del 10% de los casos1,2,4,11, aunque en las series de autopsias se describe hasta en el 50%2,5,11.
El síndrome de ductopenia progresiva o del ducto evanescente consiste en la desaparición de conductos biliares intrahepáticos de mediano y pequeño tamaño1,3,10. La lista de enfermedades asociadas a ductopenia es muy amplia (tabla I) y entre ellas figuran las enfermedades infiltrativas como la sarcoidosis y la EH8,9.
La ictericia asociada a la EH puede ser secundaria a sepsis, infiltración hepática, obstrucción biliar por adenopa-tías, sobreinfección vírica, secundaria a quimioterapia o a hemólisis1,2,5,7,9,11. Asimismo se ha descrito la probable existencia de un cuadro paraneoplásico como origen de la ductopenia biliar5,7-9 sin asociarse a un proceso infiltrativo por la enfermedad. Se desconoce la razón de este proceso destructivo canalicular, si bien se han planteado diversas teorías, tales como la existencia de un metabolismo anormal de los ácidos biliares, un estado toxémico y un proceso acumulativo sistémico de hormona colestásica1,2,6,7,9.
En el caso presentado, el paciente ingresó por cuadro de diarrea sanguinolenta y fiebre, indicativo de colitis enteroinvasiva, asociado a la aparición de ictericia rápidamente progresiva. Ante los datos no concluyentes de la colonoscopia y las biopsias intestinales, así como la normalidad en la colangiorresonancia, se practicó una biopsia hepática que no fue diagnóstica. Se descartó la existencia de un proceso infiltrativo y se obtuvo como único dato llamativo pero totalmente inespecífico la presencia de ductopenia. El diagnóstico diferencial que se planteó en un principio fue la existencia de un proceso infeccioso sistémico con afectación colónica y hepática o bien enfermedad inflamatoria intestinal con afectación hepática asociada (colangitis esclerosante primaria), siendo menos probable la afectación secundaria a la toma de ciprofloxacino o secundaria a la utilización de nutrición parenteral. Ante la persistencia de la ictericia junto a la aparición de prurito intenso de difícil control y el deterioro clínico progresivo del paciente tras un segundo ingreso de más de un mes de duración, en el que se realizaron múltiples exploraciones sin un diagnóstico clínico preciso, el paciente fue remitido para valoración de trasplante hepático con la sospecha de ductopenia del adulto.
El caso descrito es similar a comunicado por Crosbie et al8, en el que la primera manifestación de la EH se presentó varios meses después del inicio del cuadro de ictericia y se detectó por la presencia de adenopatía supraclavicular; en dicho caso, al igual que en el nuestro, se diagnosticó al paciente de ductopenia del adulto tras descartar otras posibles causas y se le remitió para valoración a la unidad de trasplante hepático.
Fueron Hubscher et al6 quienes comunicaron por primera vez la presencia de ductopenia asociada a la EH, que posteriormente se ha notificado en múltiples ocasiones1,3,5,7-9. No obstante, la presencia de ictericia durante un período de varios meses antes de la aparición de las manifestaciones de la EH sólo ha sido descrita por Crosbie et al8. Además, nuestro caso es el primero en el que la primera manifestación no sería la ictericia, ya que el paciente ingresó por un cuadro de diarrea sanguinolenta y posteriormente apareció el cuadro de ictericia colestásica. La participación de virus en la EH, en especial el virus de Epstein-Barr, se sospechó durante años sobre la base de los datos epidemiológicos y serológicos, y en la actualidad se acepta que la infección latente del linfocito B por el virus es un factor desencadenante12. En el caso presentado por Ripoll et al3 existía el antecedente de infección previa de la paciente por una hepatitis aguda A, hecho que no se pudo relacionar con la aparición de ictericia meses después. La afectación colónica en la EH es muy rara y, según la revisión bibliográfica efectuada (MEDLINE: Hodgkin, jaundice, ductopenia y diarrhea), no se ha descrito en ningún caso como manifestación inicial de la enfermedad ni asociada a cuadro de ictericia y ductopenia. En el caso que nos ocupa, tras llegar al diagnóstico de EH se revisaron nuevamente las biopsias colónicas y hepáticas y se descartó la afectación infiltrativa de dichos órganos por la EH; asimismo, durante el segundo ingreso se practicó una nueva colonoscopia que evidenció la curación de la mucosa antes de haber recibido quimioterapia. Estos hallazgos nos hacen pensar en un factor asociado o desencadenante para el proceso ulterior y no en una manifestación inicial de la EH. Al igual que Ripoll et al3, desconocemos el posible mecanismo patogénico que pudo tener el un cuadro infeccioso (gastroenteritis enteroinvasiva) sobre la aparición de la ictericia y la manifestación de la EH.
La ductopenia asociada a EH suele ser progresiva, se relaciona con el desarrollo de insuficiencia hepática y el paciente fallece en la mayoría de los casos1,5,7,9. La ductopenia se ha considerado un factor de mal pronóstico en los pacientes con EH, incluso en aquellos que han presentado respuesta a la quimioterapia, aunque recientemente se han comunicado algunos casos de mejoría clínica tras la quimioterapia3,6,8. En nuestro caso la respuesta clínica inicial al tratamiento fue buena, pero fue preciso modificar el esquema terapéutico ante la ausencia de mejoría de los parámetros de función hepática. Actualmente, 18 meses después del inicio de los síntomas, el paciente se encuentra estable y persisten los parámetros de colestasis, pero se han normalizado las cifras de bilirrubina. No se ha realizado nueva biopsia hepática.
Independientemente de las medidas específicas del proceso de base, como el tratamiento de la EH y el trasplante hepático, se han propuesto tratamientos como el ácido ursodesoxicólico3,5,7,13 o los esteroides, que en nuestro caso se emplearon a dosis altas sin observar ningún beneficio terapéutico ni modificación de las cifras de bilirrubina.
En definitiva, presentamos el primer caso en el que se describe la posible asociación de un factor desencadenante para la aparición de ictericia como manifestación de un síndrome paraneoplásico varios meses antes de la primera manifestación de la EH, hecho no comunicado con anterioridad. Asimismo destacamos la complejidad del caso ante los múltiples diagnósticos diferenciales que se plantearon, la falta de obtención de resultados concluyentes en las pruebas complementarias realizadas y la importancia de un tratamiento adecuado ante la posible reversibilidad de las lesiones hepáticas. Por ello, consideramos que, ante la aparición de un cuadro de ictericia colestásica de origen no filiado asociada a la presencia de ductopenia, debería tenerse en cuenta el posible diagnóstico de EH y hacer un seguimiento estrecho de dicho proceso, ya que puede pasar un período de varios meses desde el comienzo de la ictericia, como sucedió en nuestro caso.
