Enteritis por Clostridium difficile

Resumen

Introducción

La afectación del intestino delgado por Clostridium difficile constituye una entidad clínica infrecuente.

Método

Se presenta el primer caso de enteritis por C. difficile diagnosticado en España y se realiza una revisión de la literatura médica.

Resultados

Varón de 30 años de edad intervenido por recidiva de un tumor germinal retroperitoneal. Siete días después presentó vómitos, diarrea y, finalmente, obstrucción intestinal por seudomembranas originadas por enteritis por C. difficile. En la literatura médica han sido descritos otros 57 casos de enteritis por C. difficile. La edad media era de 52 ± 17 años con un rango desde 18 a 86 años. Veintinueve pacientes (50%) presentaban enfermedad inflamatoria intestinal. Cuarenta y siete (81%) tenían antecedentes de cirugía de colon o intestino delgado. La mortalidad fue más acusada en pacientes de mayor edad y en los que no presentaban enfermedad inflamatoria intestinal.

Conclusión

La enteritis por C. difficile se caracteriza por su elevada gravedad y mortalidad.

Abstract

Introduction

Clostridium difficile infection of the small intestine is infrequent.

Method

We present the first case of C. difficile enteritis (CDE) diagnosed in Spain and provide a review of the literature.

Results

A 30-year-old man underwent surgery for recurrence of a retroperitoneal germ cell tumor. Seven days later the patient developed vomiting, diarrhea and, finally, intestinal obstruction due to pseudomembranes caused by CDE. Only 57 cases of CDE have been reported in the literature. The mean age was 52 ± 17 years with a range of 18 to 86 years. Twenty-nine patients (50%) had inflammatory bowel disease. Forty-seven (81%) had a history of colon or small intestine surgery. Mortality was higher in older patients and in those without inflammatory bowel disease.

Conclusion

CDE is characterized by high severity and mortality.

Introducción

La colitis por Clostridium difficile (C. difficile) es la causa más frecuente de diarrea de adquisición hospitalaria y presenta una acusada variabilidad en cuanto a su gravedad¹. La enteritis por C. difficile constituye una causa infrecuente de diarrea nosocomial caracterizada por una gran afectación sistémica y que requiere un elevado grado de sospecha^1–5. La mayoría de casos de enteritis por C. difficile descritos en los últimos años se ha producido en pacientes con antecedentes de colectomía, lo que se ha relacionado con cambios en la flora entérica, que habían recibido tratamiento antibiótico^1,5. La edad avanzada y la inmunodepresión se vislumbran como factores de riesgo adicionales para esta infección⁶. La extensa superficie del intestino delgado y su acusada permeabilidad podrían justificar la importante pérdida de líquido, la tendencia a presentar fallo multiorgánico y la elevada mortalidad que diferencia a esta entidad de la colitis^7,8.

El objetivo de este trabajo fue describir el primer caso de enteritis por C. difficile observado en nuestro país y realizar una revisión de la literatura médica para profundizar en el conocimiento de esta infección intestinal.

Observación clínica

Varón de 30 años de edad con antecedentes de tumor germinal no seminomatoso con metástasis hepáticas y retroperitoneales que fue tratado con orquiectomía izquierda, resección de masa retroperitoneal y quimioterapia (bleomicina, etopósido y cisplatino). Diez años después el paciente ingresó para la resección de una recidiva en región paraaórtica izquierda con nefrectomía ipsolateral que se realizó sin complicaciones quirúrgicas. El paciente recibió 2 dosis de cefazolina (2 g) como profilaxis quirúrgica. La anatomía patológica confirmó la recaída por tumor germinal de tipo carcinoma embrionario. Tras la intervención fue trasladado a una sala de hospitalización donde inicialmente fue tratado con nutrición parenteral y morfina para controlar el dolor post-operatorio. Siete días después presentó empeoramiento clínico con vómitos alimentarios, diarrea líquida sin productos patológicos e insuficiencia renal prerrenal (creatinina 2,4 mg/dl). Por ello, se incrementó el aporte de fluidos y se añadió metronidazol 500 mg/8 h por vía intravenosa ante la detección en heces de toxina de C. difficile (detección de toxina A mediante técnica de ELISA). Durante los días siguientes se añadió fiebre elevada, hipotensión arterial resistente a reposición de volumen, distensión abdominal con dilatación y edema de pared de asas de intestino delgado, por lo que fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos. En la analítica destacaba urea 109 mg/dl, creatinina 3,1 mg/dl, bilirrubina total 1,63 mg/dl, CPK 531 U/l, pH 7,29, bicarbonato 17,4 mmol/l, lactato 5,40 mmol/l, leucocitos 6.600 (75% de neutrófilos), hemoglobina 8,20 g/dl, plaquetas 392.000, actividad de protrombina 51%, INR 1,6. En una tomografía computarizada (TC) abdominal se observaba dilatación de asas de intestino delgado (fig. 1). El cuadro evolucionó desfavorablemente a pesar de la adición de vancomicina por sonda nasogástrica y rectal por lo que se realizó una laparotomía. Las asas de intestino estaban dilatadas pero sin signos de isquemia, existía una zona de angulación de las mismas donde se realizó una incisión obteniéndose abundantes seudomembranas que estaban ocasionando oclusión de la luz intestinal (figs. 2 y 3). Se realizó gastrostomía con finalidad descompresiva e ileostomía terminal. La anatomía patológica demostró necrosis de la mucosa con inflamación aguda transmural. La determinación de toxina de C. difficile en las seudomembranas también fue positiva. En el post-operatorio se evidenció dificultad respiratoria aguda y progresión de la insuficiencia renal, lo cual requirió hemodiafiltración venovenosa, persistencia de la inestabilidad hemodinámica y, finalmente, perforación intestinal multifocal. Se desestimó intervenir al paciente en ese momento por considerarse que presentaba un riesgo quirúrgico muy elevado. Con el empleo de tratamiento conservador consistente en nutrición parenteral, imipenem y metronidazol por vía intravenosa (durante 18 días) se produjo una lenta mejoría. Cuando el paciente comenzó a tolerar se administró metronidazol y vancomicina durante 2 semanas más por la gastrostomía. Durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos desarrolló bacteriemia por Klebsiella pneumoniae productora de betalactamasas de espectro ampliado y candidiemia asociada a catéter por Candida parapsilosis. Al paciente le fue dado el alta después de 2 meses de ingreso hospitalario. Seis meses después se practicó el cierre de la ileostomía sin incidencias.

Figura 1.

TC abdominal en la que se observa dilatación de asas de delgado con niveles hidroaéreos en un paciente con enteritis por Clostridium difficile.

Figura 2.

Retirada de seudomembranas a través de la incisión sobre un asa intestinal en un paciente con enteritis por Clostridium difficile.

Figura 3.

Seudomembranas obtenidas durante la intervención quirúrgica.

Con anterioridad al caso presentado, se habían comunicado otros 57 pacientes con enteritis por C. difficile (tabla 1), ninguno de ellos en nuestro país^{1–4,6,9–32}. La detección del resto de casos se realizó mediante búsqueda en Medline desde 1980 hasta febrero de 2011 («Clostridium difficile» and «enteritis») y revisando todas las series publicadas de infección por C. difficile para localizar los casos con afectación entérica. En todos los casos el diagnóstico se realizó mediante la detección de toxina de C. difficile en heces. La edad media era de 52 ± 17 años con un rango desde 18 a 86 años. Veintinueve pacientes (50%) presentaban enfermedad inflamatoria intestinal (20 pacientes colitis ulcerosa, 8 pacientes enfermedad de Crohn, y uno colitis indeterminada). Cuarenta y siete (81%) tenían antecedentes de cirugía de colon o intestino delgado, con una latencia entre la cirugía y la aparición de la infección entre 4 días y 52 años. Cincuenta y un pacientes (88%) habían recibido antibiótico en los días previos, 36 pacientes (62%) habían sido diagnosticados de sepsis y/o habían sido ingresados en unidad de cuidados intensivos, 17 pacientes (29%) fueron intervenidos como consecuencia de las complicaciones producidas por la enteritis por C. difficile y 19 pacientes (33%) fallecieron (tabla 1). Las características diferenciales de los pacientes fallecidos y los supervivientes figuran en la tabla 2.

Tabla 1.

Características clínicas de los casos publicados de enteritis por Clostridium difficile

Referencia	Edad (años)	EII	Cirugía intestinal previa	Hospitalización o IQ reciente^a	Antibiótico previo^b	UCI/sepsis^c	Tratamiento quirúrgico	Muerte
2	23	EC	Colectomía parcial	No	No	No	No	No
3	70	No	Ileostomía	Sí	Sí	-	No	Sí
6	69	No	Extirpación de recto	Sí	Sí	Sí	No	Sí
32	18	No	-	Sí	Sí	Sí	Sí (resección parcial ID)	No
14	53	CU	PC + ileost. T	Sí	Sí	Sí	Sí (resección parcial ID)	Sí
4	66	No	Hemicolectomía derecha + extirpación del recto	Sí	Sí	Sí	Sí (resección parcial ID)	Sí
15	71	No	Colectomía	Sí	Sí	Sí	Sí (exploración)	Sí
16	65	EC	Anastomosis enteroenteral	Sí	Sí	Sí	Sí (colectomía + resección parcial ID)	Sí
17	56	EC	PC + ileost. T	Sí	Sí	Sí	Sí (resección parcial ID)	No
18	26	CU	Colectomía	Sí	Sí	No	No	No
19	83	-	Sí	Sí	Sí	-	Sí (colectomía + resección parcial ID)	No
20	60	No	Sigmoidectomía	Sí	Sí	Sí	Sí (ileostoma)	Sí
33	35	CU	PC + RIA	No	No	No	No	No
5	Media, 81,5	No (x 2)	Resección abdominoperineal (x 1)	Sí (x 2)	Sí (x 2)	Sí (x 2)	Sí (x 2 colectomía + resección parcial ID)	No (x 1) Sí (x 1)
21	65	EC	Colectomía	Sí	Sí	Sí	No	Sí
13	Media, 35,5	CU (x 6)	PC + RIA (x 3) PC + ileost. T (x 3)	Sí (x 6)	Sí (x 6)	No (x 1) Sí (x 5)	No (x 5), Sí (x 1 anastomosis entero-entérica)	No
1	48	CU	PC + RIA	Sí	Sí	Sí	Sí (exploración)	No
22	49	CU	PC + RIA	Sí	Sí	No	Sí (explantación de malla)	No
24	21	CU	Colectomía	Sí	Sí	-	Sí	No
23	54	CU	Colectomía	Sí	Sí	-	No	No
25	42	CU	PC + RIA	Sí	Sí	Sí	No	No
11	38	EC	Colectomía	No	No	-	No	No
26	Media, 54	EC (x 2)	-	Sí (x 2)	No (x 1) Sí (x 1)	No (1 ×), Sí (x 1)	No (x 2)	No
9	48	EC	PC + ileost. T	Sí	No	No	No	No
10	Media, 49	No (x 4)	-	No (x 4)	Sí (x 4)	Sí (x 4)	Sí (x 2 Colectomía + resección parcial ID, x 1 resección parcial ID) No (x 1)	No (x 3) Sí (x 1)
12	Media 65	UC (x 2) EC (x 1)	Sí (x 9)	-	Sí (x 10)	Sí (x 7)	No (x 12)	No (x 7) Sí (x 5)
27	Media, 63	No (x 3)	Colectomía (x 2) (x 1 desconocido)	Sí (x 3)	Sí (x 3)	Sí (x 3)	No (x 3)	No (x 1) Sí (x 3)
8	44	CU	PC + ileost. T	No	No	Sí	No	No (x 1)
8	86	No	-	Sí	Sí	Sí	No	Sí
28	62	Colitis indeterminada	PC + RIA	Sí	Sí	No	No	No
28	42	CU	PC + RIA	Si	Si	No	No	No
28	36	CU	PC + RIA	Sí	Sí	No	No	No
29	57	CU	PC + RIA	No	Sí	No	No	No
30	61	CU	Si	Sí	Sí	Sí	No	Sí
31	57	No	Resección abdominoperineal	Sí	Sí	No	No	No
Caso presentado	30	No	No	Sí	Sí	Sí	Sí	No

CU: colitis ulcerosa; EC: enfermedad de Crohn; ID intestino delgado; Ileost. T: ileostomía terminal; PC: proctocolectomía; RIA: reservorio ileoanal.

a

Esta variable hace referencia a los pacientes que durante los 3 meses previos habían presentado un ingreso hospitalario o una intervención quirúrgica.

b

Administración de antibióticos en las 2 semanas previas al inicio de los síntomas.

c

El paciente presentaba signos de sepsis grave o había sido ingresado en una unidad de cuidados intensivos como consecuencia de la enteritis por C. difficile.

Tabla 2.

Comparativa entre pacientes fallecidos y supervivientes por enteritis por Clostridium difficile

	Muerte (n = 19)	Supervivientes (n = 39)	OR (IC 95%)	p
Edad (años)^a	67 ± 7,1	48 ± 18		< 0,001
EII^b	2 (11)	27 (69)	0,05 (0,01-0,3)	< 0,001
Antibiótico semana previa	18 (94)	33 (85)	3,27 (0,34-77,9)	0,266
Cirugía intestinal previa	13 (68)	34 (87)	0,32(0,07-1,5)	0,087
Tratamiento quirúrgico	7 (37)	12 (31)	1,31 (0,36-4,8)	0,643

EII: enfermedad inflamatoria intestinal.

a

La edad se ha expresado mediante media y desviación estándar.

b

En un paciente no se pudo conocer si tenía antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal. Para evaluar las diferencias de las medias en el análisis univariante se empleó el test no paramétrico de Mann-Whitney. Para comparar las variables categóricas se empleó la prueba exacta de Fisher si la muestra era menor a 5, y si no la prueba de la ji al cuadrado.

Discusión

La enteritis C. difficile constituye una entidad con características clínicas claramente diferentes de la colitis por C. difficile^5,8,32,33. A pesar de que el intestino delgado puede ser un reservorio para esta bacteria anaerobia⁶, en muy pocos pacientes se demostrado la aparición de enteritis^29–32. Considerando que la mayoría de los casos se han descrito en los últimos 5 años, no se puede descartar que su incidencia pueda incrementarse un futuro próximo. Por ello, que resulta conveniente conocer esta entidad y favorecer su sospecha clínica ante casos con presentación compatible^10,12. Entre las razones que podrían justificar este incremento en la incidencia de enteritis por C. difficile destaca el incremento en el uso de antibióticos en el medio hospitalario, la diseminación de cepas hipervirulentas en los últimos años y el empleo de soluciones de base alcohólica en la higiene de manos que carecen de actividad frente a las esporas de C. difficile^1,34,35. Como ocurrió en el caso presentado, la mayoría de los pacientes habían recibido antibióticos previos previamente lo que pudo favorecer la proliferación de C. difficile con la consiguiente producción de toxinas y necrosis de la mucosa, exudación de material inflamatorio y formación de seudomembranas⁵. La mitad de los casos se han descrito en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (fundamentalmente colitis ulcerosa) que habían recibido cirugía de colon con anterioridad. La sustitución de la flora entérica fisiológica por otra semejante a la del intestino grueso en pacientes colectomizados se considera un factor favorecedor de la proliferación de C. difficile tras la administración de antibióticos⁴. A estas modificaciones se pueden sumar cambios metaplásicos en el epitelio del intestino delgado que lo asemejan al epitelio del colon en pacientes con anastomosis ileorrectal¹⁵. Así mismo, algunos autores han considerado que la resección quirúrgica de la válvula ileocecal podría favorecer la colonización entérica de C. difficile¹⁶. En este sentido es destacable el menor riesgo de enteritis por C. difficile que presentan los pacientes con hemicolectomía izquierda¹¹. Queda por establecer la relación de la inmunosupresión o de posibles cambios histológicos relacionados con la propia enfermedad inflamatoria intestinal con el desarrollo de esta infección¹⁰.

La forma de presentación más frecuente en la enteritis por C. difficile suele ser el incremento significativo de las pérdidas por la ileostomía en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal secundarios a una grave afectación del intestino delgado¹¹. El paciente presentado presentó inicialmente un cuadro de diarrea que desembocó en una obstrucción intestinal producida por el desprendimiento masivo de seudomembranas^5,34,35. La marcada gravedad de los casos de enteritis por C. difficile podría relacionarse con una pérdida masiva de líquidos relacionada con la extensa superficie y permeabilidad del intestino delgado y con un retraso en el diagnóstico por no haber una sospecha clínica adecuada⁸. Aunque tanto los casos de colitis como los de enteritis suelen presentar diarrea, en pacientes con enteritis por C. difficile suele ser más acusada la presencia de fiebre, hipotensión, leucocitosis, trombocitosis, perforación, obstrucción intestinal y fallo multiorgánico^5,24,34. La rapidez de instauración del cuadro clínico y la dilatación del intestino delgado con engrosamiento de su pared y con aire intramural en algunos casos podría orientar erróneamente hacia la presencia de infarto intestinal^1–23. Además, se ha señalado que la presencia de ascitis podría resultar de ayuda para diferenciar esta infección de la enfermedad de Crohn en actividad¹⁰. La visualización endoscópica de seudomembranas en el íleon ha resultado definitiva para orientar el diagnóstico hacia enteritis por C. difficile^28,29,31,33 .

La gravedad de esta infección también queda patente por la frecuente necesidad de ingreso en unidad de cuidados intensivos y de tratamiento quirúrgico (35%)^1,9,10. El paciente presentado requirió cirugía para resolver una obstrucción intestinal además del empleo de metronidazol y vancomicina, a los que suelen responder la mayoría de los pacientes. Con la información disponible, no es posible determinar si la eficacia del metronidazol es superior o inferior a la de vancomicina⁵. En la mitad de los pacientes fue necesario emplear ambos antibióticos. Algunos autores han señalado iniciar tratamiento con vancomicina en casos graves de enteritis por C. difficile¹¹.

La característica más destacable de esta entidad es su elevada mortalidad que fue más acusada en pacientes sin enfermedad inflamatoria intestinal. Es posible que la menor edad media de estos pacientes o la detección precoz de la infección pueda estar relacionada con esta diferencia^8–10. La mortalidad podría guardar más relación con la presencia de pluripatología en pacientes de edad avanzada que con el empleo de inmunosupresores, como suele ocurrir en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal¹⁵.

Entre las limitaciones del trabajo se debe destacar que algunos casos con afectación concomitante del colon e intestino delgado no hayan sido diagnosticados correctamente por no haber realizado en todos los casos exploraciones como TAC abdominal o colonoscopia con visualización de íleon terminal¹². Tampoco se puede descartar que haya habido cierto sesgo de publicación que haya favorecido la publicación de pacientes muy graves^3,4,6,14. Finalmente, se debe señalar que el análisis de esta serie heterogénea de casos no permite extraer conclusiones sobre la indicación de la cirugía o la eficacia de los diferentes antibióticos.

En resumen, se debe subrayar que el espectro de la infección por C. difficile podría estar cambiando por la aparición de nuevos casos con la afectación primaria del intestino delgado, sobre todo en pacientes a los que practicado una colectomía¹⁰. Su acentuada gravedad y elevada mortalidad requieren un elevado grado de sospecha que permita diferenciarla de otras causas de sepsis intraabdominal como el infarto mesentérico, obstrucción intestinal o complicaciones posquirúrgicas^5,10.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.