La acumulación de grasa en forma de vacuolas grandes unicelulares se produce frecuentemente en numerosas enfermedades hepáticas. Las causas más comunes son el consumo excesivo de alcohol y trastornos metabólicos, como diabetes mellitus, dislipemia y obesidad. Otras causas menos frecuentes son algunos tratamientos farmacológicos, la caquexia y la malnutrición, la hepatitis crónica C, la enfermedad de Wilson y otras enfermedades hereditarias del metabolismo1. En algunos casos de esteatosis el depósito de grasa es la única alteración histológica valorable y se denomina esteatosis simple (ES). En otros se asocia a fenómenos necroinflamatorios y grados variables de fibrosis. Esta combinación de lesiones fue primero constatada en pacientes alcohólicos y se definió como esteatohepatitis o hepatitis alcohólica1.
En 1980 Ludwig et al2 describieron una serie de 20 pacientes no alcohólicos con esteatosis que presentaban lesiones histológicas similares a la hepatitis alcohólica y acuñaron el término de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) para describir esta lesión. Estudios posteriores han caracterizado esta enfermedad3-8.
La ES de causa no alcohólica se ha considerado tradicionalmente una enfermedad benigna y no progresiva. La EHNA, en cambio, se ha considerado una enfermedad con riesgo de progresión a la cirrosis hepática. La distinción entre ES y EHNA se basa en criterios histológicos, ya que clínicamente presentan manifestaciones similares.
Según los estudios publicados no queda bien definido si ES y EHNA corresponden a enfermedades distintas, son fases diferentes de la misma enfermedad o son expresión de distinta gravedad de la misma enfermedad en relación con una mayor severidad de los agentes etiológicos responsables o con razones no identificadas.
En este estudio hemos revisado una serie consecutiva de pacientes no alcohólicos con esteatosis con el objetivo de determinar: a) la frecuencia relativa de ES y de EHNA; b) si existen diferencias clínicas entre ellas que permitan realizar un diagnóstico clínico de presunción, y c) si existe relación entre el grado de lesión histológica y la expresividad clínica.
MATERIAL Y MÉTODOS
De entre las 3.422 biopsias hepáticas realizadas en el Servicio de Hepatología del Hospital Clínico de Barcelona entre enero de 1995 y diciembre de 1998 se seleccionaron 137 casos (4%), cuyo diagnóstico histológico principal fue de esteatosis hepática simple o con hepatitis.
Se revisó la historia clínica de cada enfermo para excluir del estudio los casos en los que se reconoció alguno de los siguientes agentes etiológicos de esteatosis: consumo excesivo de alcohol (> 60 g/día en varones y > 30 g/día en mujeres), tratamiento con: amiodarona, maleato de perhexilina, tamoxifeno, fármacos antivirales (didanosina y zidovudina), metotrexato o valproato sódico, serología positiva para el virus de la hepatitis C (VHC), nutrición parenteral total, enfermedad de Wilson y trasplante de órganos.
Se excluyeron un total de 94 casos. Los dos principales motivos de exclusión fueron el consumo excesivo de alcohol (56 pacientes) y la infección por VHC (18 pacientes).
Las 43 biopsias hepáticas finalmente incluidas en el estudio se revisaron con desconocimiento de la información clínica y se clasificaron según la presencia o ausencia de lesiones necroinflamatorias lobulillares y de inflamación portal, en EHNA y ES, respectivamente. La presencia de hialina de Mallory o de fibrosis no se consideró un requisito para el diagnóstico histológico de EHNA. En todos los casos se determinó la intensidad del depósito de grasa, de inflamación portal, la actividad necroinflamatoria lobulillar y la fibrosis portal, en una escala de 0 a 3, en la que el grado 0 indicaría ausencia de lesión, el grado 1 una alteración ligera, el grado 2 una alteración moderada y el grado 3 una alteración marcada. Para la esteatosis, el grado 1 representaría depósito de grasa en menos del 33% de los hepatocitos, el grado 2 entre el 33 y el 66% y el grado 3 en más del 66%. Se determinó en todas las biopsias la presencia de fibrosis pericelular o hialina de Mallory.
Se calculó para cada grupo la puntuación media de esteatosis, inflamación portal y lobulillar y fibrosis portal, confiriendo un valor de un punto para el grado 1, dos para el grado 2 y tres para el grado 3, sumando los puntos de los casos incluidos en cada grupo y dividiéndolos por el número de casos.
Se registraron los siguientes datos de la historia clínica de cada paciente (referidos al momento de la biopsia): edad, sexo, consumo de fármacos distintos a los que se utilizaron como criterio de exclusión, existencia de diabetes (glucemia > 140 mg/dl), de hiperlipemia (colesterol > 250 mg/dl o triglicéridos > 150 mg/dl) y de sobrepeso (peso superior al 10% del ideal para su sexo, edad y estatura), hallazgo en la exploración física de hepatomegalia, esplenomegalia o estigmas de hepatopatía crónica, presencia de sintomatología, valores de GPT (normal, 10-40 U/l), albúmina (normal, 37-53 g/l), FA (normal, 90-290 U/l), GGT (normal, 5-40 U/l), tasa de protrombina (normal, 80-100%) y las características ecográficas hepáticas.
Se compararon los pacientes con ES y EHNA desde el punto de vista clínico, analítico e histológico y se examinó la correlación entre expresividad clínica e histológica.
Análisis estadístico
Las variables categóricas se presentan como porcentajes y las continuas como media ± desviación estándar. Las comparaciones de las variables categóricas se analizaron mediante la prueba de la * 2 o el test exacto de Fisher y las de las variables continuas mediante el test de la t de Student. Se consideraron con valor estadísticamente significativo los valores de p < 0,05.
RESULTADOS
Nuestra serie está formada por 43 enfermos diagnosticados histológicamente de esteatosis con o sin hepatitis, en los que se descartó que el daño histológico fuera atribuible al alcohol, fármacos, malnutrición, hepatopatías crónicas, o a trasplantes de órganos. Ninguno había sido sometido a ningún tipo de derivación intestinal ni recibía nutrición parenteral.
De las 43 biopsias hepáticas analizadas, 23 (53,4%) fueron diagnosticadas de esteatosis simple y 20 (46,5%) de esteatohepatitis no alcohólica, que representan un 0,6 y un 0,5%, respectivamente, del total de biopsias realizadas en nuestro centro durante los 4 años que abarca nuestro análisis.
Un 19% de los pacientes eran mujeres y un 81% varones, con una edad media para la serie global de 44 años, siendo la edad media de las mujeres superior a la de los varones (53 frente a 42 años).
La mayoría (81%) de los enfermos con esteatosis se hallaban asintomáticos en el momento del diagnóstico, y la razón para realizar una biopsia hepática fue en 31 (86%) una elevación de las transaminasas detectada en un análisis rutinario (preoperatorio, revisión médica, donación de sangre) y 5 (14%) fueron biopsiados en el contexto del estudio de plaquetopenia (2 casos), colestasis anictérica (2 casos) y estadiaje de enfermedad de Hodgkin (un caso).
El 19% de los pacientes presentaban síntomas que los llevaron a consultar a un facultativo. Cinco tenían dolor leve en el hipocondrio derecho, dos tenían astenia y uno presentaba ictericia. Este último enfermo fue posteriormente diagnosticado de enfermedad de Gilbert y de esteatosis simple.
El análisis comparativo entre los pacientes con ES y con EHNA se presenta en las tablas I y II. La función hepatocelular determinada por la tasa de protrombina y la albúmina sérica en los dos grupos era estrictamente normal.
Entre los pacientes con ES y EHNA se observaron algunas diferencias en la distribución por sexos, edad, frecuencia de los distintos factores de riesgo, intensidad del depósito de grasa y en el grado de alteración bioquímica hepática.
El predominio del sexo masculino fue absoluto (100%) en la ES, mientras que en la EHNA el 60% eran varones y el 40% mujeres. La edad media fue superior en los pacientes con EHNA (47,8 ± 11,3 frente a 40,5 ± 11,5; p = 0,042). Igualmente, los pacientes con EHNA tenían más frecuentemente que los pacientes con ES glucemias > 140 mg/dl (el 20 frente al 13%, NS), colesterol > 250 mg/dl (el 20 frente al 21,7%, NS), triglicéridos > 150 mg/dl (el 40 frente al 30,4%, NS) y sobrepeso (el 73 frente al 35,6%; p = 0,03), pero las medias de glucemia, colesterol y triglicéridos fueron similares en los dos grupos de pacientes (fig. 1). En 6 pacientes (26%) con ES y en siete (35%) con EHNA no se identificó ningún factor de riesgo. Ninguno de los fármacos que consumían pudo relacionarse con el depósito de grasa (tabla III).
Los valores medios de ALT y de GGT también fueron más elevados en los pacientes con EHNA que en los que tenían ES (ALT 93,85 ± 65,04 frente a 66 ± 28,36, NS, p = 0,071, y GGT 120 ± 133,27 frente a 103 ± 92,57, NS). El cociente AST/ALT fue inferior a 1 en ambos grupos (fig. 2).
La mayor cantidad de grasa en la EHNA que en la ES se pudo documentar indirectamente por el mayor número de pacientes con hepatomegalia (el 30% frente al 20%, NS) y por el mayor número de casos con ecogenicidad aumentada en la ecografía abdominal (el 81 frente al 55%, NS, p = 0,068). El examen histológico de la esteatosis mostró una puntuación media de 2 en la EHNA y de 1,3 en la ES.
Los casos de EHNA incluidos en esta serie deben considerarse de intensidad ligera, ya que la mayoría de los pacientes presentaban lesiones inflamatorias portales y lobulillares de grado 1, sólo 3 (15%) tenían hialina de Mallory y siete (35%) fibrosis pericelular en las áreas centrolobulillares.
La expresión sintomática de la esteatosis fue casi exclusiva de la EHNA (6 de 7 casos) y estuvo relacionada con el mayor grado de lesión necroinflamatoria y de fibrosis, pero no con el grado de esteatosis (tabla IV).
Igualmente, la mayor intensidad de los cambios histológicos demostró una tendencia a asociarse con un mayor grado de alteración de las pruebas hepáticas, ALT y GGT (tabla V), aunque existió un solapamiento de los resultados analíticos entre grados próximos de cada lesión morfológica examinada (grasa, fibrosis, inflamación o hialina de Mallory).
DISCUSIÓN
El interés por la EHNA ha aumentado en los últimos años, constituyéndose después de la hepatitis crónica C en la causa más frecuente de aumento de los valores de transaminasas séricas.
Puede ser que al relacionarse etiológicamente con el sobrepeso y con trastornos metabólicos, ambos comunes en las sociedades desarrolladas económicamente, su prevalencia haya aumentado y vaya en aumento9. Por otro lado, recientes estudios sobre la patogenia de la EHNA también justifican el interés por este capítulo emergente de la patología hepática10-12.
En este estudio demostramos que la EHNA constituye aproximadamente la mitad de las esteatosis no relacionadas con el alcohol, ni con otras hepatopatías crónicas o con enfermedades hereditarias del metabolismo. Esta relativamente elevada proporción puede deberse a los criterios diagnósticos histológicos que hemos utilizado. Algunos autores exigen la presencia de hialina de Mallory y fibrosis pericelular, pero otros tienen suficiente con la presencia de fenómenos de necrosis hepatocelular e inflamación para diagnosticar EHNA, tal y como hemos hecho nosotros1.
La mayoría de casos de ES y de EHNA se han relacionado con trastornos del metabolismo de las grasas, principalmente obesidad, hiperlipemia y diabetes mellitus tipo 2. Las razones por las que un enfermo con estas anomalías presenta una ES, que es una enfermedad no progresiva13, y otro presenta una EHNA, que puede evolucionar a cirrosis hepática5, no son conocidas, pero se interpreta que es necesario un segundo factor etiológico para que en una ES se inicie el proceso de lesión hepatocelular seguido de inflamación y de fibrosis propios de la EHNA. Alguno de estos factores podría ser un estado heterozigoto para la mutación del gen HFE de la hemocromatosis14, otro factor genético diferente o una activación del citocromo P450 C4P2EI por factores ambientales o genéticos15.
La comparación entre los casos con ES y EHNA de esta serie pone de manifiesto unos resultados interesantes. En primer lugar entre los enfermos con ES no había mujeres y la frecuencia de los factores de riesgo conocidos como diabetes mellitus tipo 2, hiperlipemia y sobrepeso fue sólo algo menor que en los casos de EHNA. No hemos encontrado diferencias significativas en el grado de diabetes, dislipemia o sobrepeso entre los casos con ES y EHNA, por lo que no podemos considerar que la aparición de una u otra lesión histológica dependa de la severidad de la alteración metabólica.
La mayor edad de los pacientes con EHNA que de los pacientes con ES podría explicarse considerando que la ES es una etapa previa a la EHNA. Cuando incide sobre ella un segundo factor etiológico, se desarrollaría la EHNA, a través del establecimiento de un estrés oxidativo que dañaría los hepatocitos y estimularía la síntesis de colágeno12. En caso de que esto no sucediera persistiría la ES, que es una enfermedad de carácter no progresivo.
Hemos comprobado, además, en este estudio una mayor intensidad del grado de esteatosis y de las alteraciones bioquímicas (ALT y GGT) en los casos de EHNA que en los de ES, suponiendo una mayor lesión hepática y sugiriendo que ES y EHNA son dos partes del espectro de la misma enfermedad hepática, la ES sería la forma leve y benigna y la EHNA la de mayor severidad16.
La expresión sintomática de la esteatosis en esta serie se ha limitado prácticamente a los enfermos con EHNA y está en relación con la intensidad del daño hepático. Los enfermos sintomáticos tenían más alteraciones bioquímicas e histológicas que los asintomáticos. No obstante, la proporción de casos asintomáticos de EHNA en esta serie ha sido más alta que en otras series publicadas5-7, seguramente porque el grado lesional de estos casos con EHNA era bajo, existiendo sólo en el 15% de las biopsias hialina de Mallory y en el 35% fibrosis.
Este estudio confirma observaciones recientes de que la EHNA no es una enfermedad que afecte exclusivamente a mujeres. Aproximadamente la mitad de los enfermos de la serie de Bacon et al6 lo eran, siéndolo en nuestra serie un 60%. También hemos confirmado que en una proporción relativamente alta de casos no se detectan los factores etiológicos clásicos. Catorce de 33 enfermos de la serie de Bacon et al6 no los presentan, y en nuestra serie son un 35%. Puede ser que por el hecho de ser un estudio retrospectivo y transversal no se hayan podido identificar otros posibles factores etiológicos como un adelgazamiento rápido y reciente, que es también una causa de EHNA17 o una anorexia nerviosa18. Tampoco se ha investigado la posible exposición a tóxicos industriales recientemente demostrada como causa de EHNA por Cotrim et al19.
La imposibilidad de distinguir clínicamente los casos de ES y de EHNA justifica la práctica de una biopsia hepática para identificar los casos con posible progresividad, que justificarían la aplicación rigurosa de maniobras terapéuticas encaminadas a corregir el factor causal20 o a combatir los mecanismos patogénicos involucrados en el desarrollo de EHNA mediante el empleo de antioxidantes21 y de otros agentes, como el ácido ursodesoxicólico22,23. La indicación de la biopsia hepática debería ser especialmente perentoria en los pacientes con expresión sintomática de la enfermedad o con alteraciones bioquímicas más acusadas, pues son los que más frecuentemente presentan EHNA.
