El virus de la hepatitis C (VHC), identificado en 1989, representa la principal causa de hepatitis no A no B. Los pacientes con infección crónica por el VHC tienen un riesgo elevado de desarrollar hepatitis crónica activa, cirrosis y carcinoma hepatocelular1, pero también se han descrito diversas manifestaciones extrahepáticas asociadas a la infección crónica por el VHC, entre las que destaca la crioglobulinemia mixta esencial (CME)2,3, la porfiria cutánea tarda4,5 y la glomerulonefritis membrano proliferativa (GNMP)6-8.
En diversos estudios se ha confirmado la estrecha relación entre la infección crónica por el VHC y la CME, que constituye una enfermedad sistémica mediada por inmunocomplejos y caracterizada por la aparición de artralgias, síndrome de Raynaud, púrpura y, ocasionalmente, vasculitis sistémica, neuropatía periférica y glomerulonefritis9-11. El diagnóstico se basa en la detección de crioglobulinas mixtas en el suero de los pacientes afectados, inmunoglobulinas que precipitan reversiblemente con el frío y que están compuestas por un componente policlonal IgG unido a una IgM monoclonal con actividad factor reumatoide. Dada la elevada frecuencia de anomalías hepáticas en el contexto de la CME, se postuló el papel de virus hepatotrópicos en la patogenia de esta enfermedad. Aunque en un principio se involucró el virus de la hepatitis B (VHB), en investigaciones recientes se ha confirmado que el VHC es el principal agente causal de la CME, observándose una prevalencia de infección activa por el VHC (anti-VHC y ARN-VHC positivo) en el 90% de los pacientes con CME3,12,13. Además, en el crioprecipitado de los pacientes con CME se ha detectado una concentración de ARN-VHC mil veces superior a la constatada en el suero de estos pacientes3. Paralelamente, otra enfermedad que se ha relacionado de forma estrecha con la infección crónica por el VHC es la porfiria cutánea tarda, causada por una reducción en la actividad hepática de la uroporfirinógeno-decarboxilasa. Sin embargo, la sola presencia de este déficit enzimático no es suficiente para desarrollar manifestaciones clínicas, precisando la presencia de otros factores extrínsecos, como el consumo de alcohol, el tratamiento con estrógenos o la sobrecarga de hierro, que actuarían modulando su expresión y precipitando la enfermedad. Recientemente, se ha implicado a la infección crónica por el VHC como factor precipitante de la porfiria cutánea tarda en sujetos con predisposición genética, siendo la prevalencia de infección crónica por el VHC entre el 62 y el 100% de los pacientes con esta enfermedad4,5,14,15. El mecanismo etiopatogénico del VHC en la porfiria cutánea tarda no se conoce con exactitud, relacionándose con un descenso en la concentración intracelular de glutatión o una descompartimentalización del hierro intracelular, liberándose hierro libre y favoreciendo la formación de radicales libres de oxígeno y la oxidación de uroporfirinógenos16.
La tiroiditis autoinmune17,18, la sialadenitis linfocítica19,20, las ulceraciones corneales de Mooren21 y el liquen plano22 son otras de las complicaciones extrahepáticas relacionadas con la infección crónica por el VHC.
De manera similar a lo que ocurre con la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), la infección crónica por el VHC se ha relacionado con el desarrollo de diversas enfermedades renales, especialmente glomerulonefritis crónica. Aunque la GNMP con o sin crioglobulinemia es la lesión histológica característicamente asociada a la infección crónica por el VHC, también se han descrito otras variedades de glomerulonefritis asociadas a esta infección. En este trabajo se describen las principales variedades de glomerulonefritis asociadas a la infección por el VHC y se discute su posible papel patogenético.
GLOMERULONEFRITIS Y VHC
Glomerulonefritis y hepatopatía
Las enfermedades glomerulares son una complicación relativamente frecuente en los pacientes con hepatopatía crónica, con una incidencia histológica que oscila entre el 50 y el 100% de los pacientes con cirrosis hepática, siendo en muchos casos clínicamente silente23. La GNMP, la glomerulonefritis membranosa (GNM), la GN esclerosante y particularmente la GN mesangial proliferativa IgA, son las principales glomerulonefritis asociadas a hepatopatía crónica23-25.
A pesar de que la patología glomerular puede asociarse a diversas enfermedades hepáticas, la infección crónica por el VHB representa la entidad con mayor tendencia al desarrollo de glomerulonefritis, especialmente GNM y GNMP26. En 1971, Combes et al27 describieron a un paciente con una infección crónica por el VHB que desarrolló una GN membranosa cuya inmunofluorescencia mostraba la presencia de HBsAg en la pared capilar de los glomérulos, siendo el mecanismo patogenético imputado el depósito de inmunocomplejos en la membrana basal glomerular26.
En los últimos años, se ha documentado la asociación del VHC con el desarrollo de diversas variedades de glomerulonefritis (tabla I). Rollino et al28 presentaron la primera evidencia de la asociación entre infección crónica por el VHC y glomerulonefritis. Posteriormente, Johnson et al7 describieron los casos de 8 pacientes con GNMP asociada al VHC, cinco de ellos con crioglobulinemia. Los 8 pacientes cursaban con hipocomplementemia y factor reumatoide positivo, y la biopsia renal evidenciaba una glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos con depósitos glomerulares de IgG, IgM y C3. El tratamiento con interferón (INF) en 4 pacientes consiguió la negativización del ARN-VHC y la disminución de la proteinuria en tres de ellos. Aunque la GNMP es la principal variedad de glomerulopatía asociada a la infección por VHC, en los últimos años se ha relacionado la infección por el VHC con el desarrollo de otras lesiones glomerulares, particularmente la nefropatía membranosa28,29 (tabla II).
Mecanismo patogénico
De forma general la patogenia de las glomerulonefritis asociadas al VHC se relaciona con el depósito glomerular de complejos inmunes circulantes formados por proteínas antigénicas del VHC, anticuerpos anti-VHC y factor reumatoide IgM con actividad anti-IgG (fig. 1). Se ha sugerido que los inmunocomplejos circulantes depositados en el subendotelio de los capilares glomerulares y en la matriz mesangial inducirían una proliferación celular mesangial y una infiltración leucocitaria7. Yamabe et al30 demostraron la presencia de antígenos virales en el ámbito glomerular en 2 de 6 pacientes afectados de GNMP. Recientemente, Sansonno et al31 detectaron mediante inmunohistoquímica el depósito glomerular y tubulointersticial de antígenos del VHC en 8 de 12 pacientes con GNMP crioglobulinémica, sugiriendo todo ello el importante papel patogenético del VHC en el desarrollo de glomerulonefritis.
Tipos de glomerulonefritis asociada al VHC
Glomerulonefritis membrano-proliferativa (GNMP)
La GNMP tipo I con o sin crioglobulinemia representa la glomerulonefritis más comúnmente asociada a la infección crónica por el VHC7,8,32,33. La biopsia renal evidencia una proliferación endocapilar con una infiltración masiva por leucocitos, principalmente monocitos34. El doble contorno de la membrana basal glomerular presente en la GNMP asociada al VHC es más difuso y evidente que en la nefritis lúpica y que en la GNMP idiopática. En una tercera parte de los pacientes se pueden detectar depósitos amorfos, eosinofílicos, PAS positivos en la membrana basal del capilar glomerular obstruyendo la luz capilar, con una composición idéntica a las crioglobulinas circulantes34. La inmunofluorescencia detecta la presencia de depósitos subendoteliales de IgM, IgG y C335. En un 20% de los casos, la histología renal pone de manifiesto una discreta proliferación mesangial segmentaria32 con escasa o nula infiltración linfomonocitaria, sin detectarse trombos intraluminales34,36. La existencia de vasculitis de pequeño y mediano vaso está presente en el 30% de los pacientes con GNMP crioglobulinémica, fundamentalmente en pacientes con clínica aguda e intensa glomerulonefritis exudativa37. Aunque la lesión clásica corresponde generalmente a una GNMP tipo I, la presencia ocasional de depósitos subepiteliales sugiere también la asociación de la infección por el VHC con la GNMP tipo III o mixta35. La detección de proteínas virales en los glomérulos de pacientes infectados por el VHC afectados de una GNMP, confiere al VHC un papel patogénico en el desarrollo de esta variedad de glomerulonefritis30,31. Por otro lado, la disminución de la proteinuria coincidiendo con la negativización del ARN-VHC del suero de los pacientes durante el tratamiento con INF, así como la relación entre la recurrencia de la enfermedad renal y la viremia después de terminar el tratamiento antiviral36, apoyan el papel etiopatogénico del VHC en el desarrollo de la GNMP.
Las manifestaciones clínicas de la GNMP comprenden proteinuria aislada y microhematuria, acompañadas con frecuencia de hipertensión arterial e insuficiencia renal moderada32. La existencia de síndrome nefrótico se detecta en el 20% de los pacientes38, mientras que la aparición de síndrome nefrítico agudo con aumento de las cifras de creatinina plasmática y proteinuria masiva supone la primera manifestación en un 25% de los pacientes, complicándose en un 5% de los casos con insuficiencia renal oligúrica34,38. La existencia de crioglobulinemia no se acompaña, en general, de otros síntomas de la CME, como púrpura o artralgias, siendo en general la afectación renal aislada7. A pesar de que la evolución clínica de la GNMP asociada al VHC es variable, en la mayoría de los pacientes la enfermedad renal presenta un curso lento y poco progresivo, siendo excepcional el desarrollo de insuficiencia renal terminal.
Glomerulonefritis membranosa (GNM)
Rollino et al28 describieron por primera vez la asociación entre infección crónica por el VHC y GNM. Sin embargo, a pesar de haberse descrito en varias series, tanto en pacientes trasplantados renales como en riñones nativos, demostrando la mayor prevalencia de infección por el VHC en pacientes con GNM8,33,39,40, existen discrepancias respecto al papel etiopatogénico del VHC en su desarrollo. En 1993, Davda et al29 detectaron genoma del VHC (RT-PCR) en tejido renal de dos pacientes con GNM. La reciente identificación de proteínas del core del VHC mediante inmunofluorescencia en la membrana basal de los glomérulos de dos pacientes con nefropatía membranosa refuerza la asociación del VHC con la GNM41. Por otro lado, la disminución de la proteinuria y la mejoría o estabilización de la función renal coincidiendo con la negativización del ARN-VHC plasmático durante el tratamiento con INF en dos pacientes con GNM, sugiere también el posible papel causal del VHC en el desarrollo de esta nefropatía42. El mecanismo patogénico estaría relacionado con el depósito en la membrana basal del capilar glomerular de inmunocomplejos, conteniendo proteínas del core del VHC41.
La GNM asociada a la infección por el VHC generalmente cursa sin crioglobulinemia, sin hipocomplementemia y sin factor reumatoide40,42, y el curso clínico suele ser similar al de la GNM idiopática, con proteinuria grave persistente, desarrollo de síndrome nefrótico y progresivo deterioro de la función renal.
Glomeruloesclerosis Segmentaria y Focal (GSFS)
A pesar de la falta de estudios definitivos que asocien la infección por el VHC y el desarrollo de GSFS, Altraif et al43 describieron por primera vez un caso de GSFS asociada a la infección crónica por VHC sin antecedentes de adicción a drogas por vía parenteral (ADVP), que presentó una mejoría de la función renal y una disminución significativa de la proteinuria después del tratamiento con INF. Cosio et al39 observaron una alta prevalencia de infección por el VHC en pacientes con GSFS; sin embargo la mayoría de estos pacientes eran ADVP. Recientemente, Stehman-Breen et al44 han observado la existencia de infección por el VHC en 6 de 12 pacientes con GSFS idiopática, aunque en cinco de estos 6 pacientes existía el antecedente de ADVP, siendo ya bien conocida la relación entre ADVP y GSFS denominada «nefropatía por heroína»45. Aunque pudiera ser un epifenómeno, la infección crónica por el VHC actuaría como desencadenante de GSFS en sujetos con predisposición y favorecería el desarrollo de la «nefropatía por heroína»44.
Nefropatía por IgA
Es bien conocida la elevada incidencia de depósitos mesangiales glomerulares de IgA en pacientes con hepatopatía crónica con lesiones histológicas similares a la nefropatía por IgA idiopática. Sin embargo, a pesar de referirse casos aislados de nefropatía IgA en pacientes infectados por el VHC46, el papel etiopatológico del VHC en esta glomerulonefritis no ha sido demostrado.
Glomerulonefritis fibrilar y por inmunotactoide
Coroneos et al47 describieron por primera vez un caso de glomerulonefritis fibrilar en asociación con la infección por el VHC, con remisión parcial de la enfermedad después del tratamiento con INF y coincidiendo con la negativización del ARN del VHC. Posteriormente, Markowitz et al48 reportaron 4 casos de glomerulonefritis fibrilar y dos de glomerulonefritis por inmunotactoide en asociación con la infección por VHC. La microscopia óptica puso de manifiesto una GNMP en 5 casos y una GNM con proliferación mesangial en un caso. La inmunofluorescencia evidenció depósitos predominantemente de IgG y C3, y la microscopia electrónica detectó depósitos fibrilares en el mesangio. En la glomerulonefritis fibrilar y la glomerulonefritis por inmunotactoide se aprecian características comunes con la glomerulonefritis crioglobulinémica48. En las tres entidades se define una glomerulonefritis proliferativa con un patrón de inmunofluorescencia similar, con depósitos fibrilares organizados y electrodensos en el mesangio. Por ello, se ha sugerido que los depósitos fibrilares de la glomerulonefritis fibrilar y posiblemente también de la glomerulonefritis por inmunotactoide pueden representar una forma «lenta de crioglobulinemia»48. La escasa incidencia de glomerulonefritis fibrilar no permite poder confirmar su relación patogénica con la infección por el VHC.
Microangiopatía trombótica (MAT)
Finalmente, se ha sugerido también la asociación de la microangiopatía trombótica (MAT) con la infección por el VHC. Herzenberg et al49 recientemente han publicado los casos de 2 pacientes infectados por el VHC con una GNMP crioglobulinémica, en cuya histología renal se apreciaban cambios compatibles con una MAT. Además, recientemente se ha descrito, en un grupo de 18 pacientes trasplantados renales con infección por el VHC, el desarrollo de una MAT de novo sobre el injerto renal en cinco de ellos50. Los 5 pacientes presentaban anticuerpos anticardiolipina, mientras que sólo uno de los 13 pacientes anti-VHC positivos restantes tenía un test para anticardiolipina positivo50. Por otro lado, ninguno de los 7 pacientes controles VHC negativos que presentaron una MAT postrasplante renal tenían anticuerpos anticardiolipina50. Aunque la asociación de la MAT con la infección por el VHC precisa de más estudios para su confirmación, la mayor incidencia de episodios trombóticos en pacientes con hepatopatía crónica por VHC51, la detección de títulos elevados de anticuerpos anticardiolipina (antifosfolípidos) implicados en el desarrollo de la enfermedad trombótica en pacientes infectados por el VHC52, y la asociación del VHC con el desarrollo de la glomerulopatía del trasplante39, en la que se muestran cambios histológicos similares a la MAT53, sugiere que la infección por el VHC puede desempeñar un papel etiopatogénico importante en el desarrollo de la MAT.
Glomerulonefritis postrasplante renal
Al igual que ocurre con los riñones nativos, en los pacientes trasplantados renales, la GNMP con o sin crioglobulinemia representa la variedad de GN más frecuentemente asociada a la infección por el VHC54,55. También se han descrito estudios que relacionan la infección crónica por el VHC con el desarrollo de GNM postrasplante renal40,56. Así, Morales et al40 describieron la primera serie de pacientes con GNM asociada al VHC después del trasplante renal40. De 409 pacientes trasplantados renales VHC positivos, 15 (3,6%) desarrollaron una GNM. En nuestra serie, de 80 pacientes diagnosticados histológicamente de una glomerulopatía postrasplante renal, 47 (58,7%) presentaban una glomerulopatía del trasplante, 11 (13,7%) una GNM y cinco (6%) una GNMP, siendo la prevalencia de infección por el VHC (ELISA III) del 82% (nueve de 11) y del 80% (cuatro de cinco) de los pacientes con GNM y con GNMP, respectivamente (datos no publi cados).
En la actualidad, ha despertado interés la posible relación entre la glomerulopatía del trasplante (GNT) y la infección por el VHC39,57. La GNT es una entidad caracterizada clínicamente por el deterioro de la función del injerto renal junto con proteinuria de rango nefrótico, que acontece generalmente después de varios años del trasplante renal funcionante. Histológicamente, los hallazgos por microscopia óptica son a menudo indistinguibles de la GNMP, con proliferación mesangial y desdoblamiento de la membrana basal glomerular53,58. El estudio mediante microscopia electrónica permite realizar el diagnóstico diferencial al descartar la presencia de depósitos electrodensos en la GNT, típicamente presentes en la GNMP. La causa de la GNT es desconocida aunque recientemente se ha especulado sobre su relación con la infección por VHC57. En nuestra experiencia, 28 (59,5%) de los 47 pacientes con GNT presentaban infección por el VHC, mientras que la prevalencia media de nuestra población trasplantada es del 19%.
La presentación clínica de las diferentes glomerulopatías postrasplante renal en los pacientes anti-VHC positivos no difiere de la de los pacientes anti-VHC negativos. En general el pronóstico de las diversas variedades de glomerulonefritis asociadas a la infección por el VHC en la población trasplantada renal es malo, reiniciando diálisis la mayoría de los pacientes antes de los 2 años del diagnóstico histológico.
La alta prevalencia de anti-VHC entre la población trasplantada renal, su posible implicación en el desarrollo de diversas glomerulonefritis postrasplante y la frecuente evolución a la insuficiencia renal terminal a corto plazo en la mayoría de los casos, confieren al VHC un importante papel en la supervivencia del injerto en los pacientes trasplantados renales.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la glomerulonefritis asociada al VHC no está completamente definido, y no existe hasta la actualidad ningún estudio suficientemente amplio que permita definir la mejor alternativa terapéutica. De hecho, existen dos enfoques terapéuticos opuestos para el tratamiento de las glomerulonefritis asociadas al VHC: a) tratamiento inmunosupresor, para disminuir el componente inflamatorio asociado a la glomerulonefritis y la síntesis de inmunoglobulinas inducida por la infección crónica por el VHC, y b) tratamiento antiviral para controlar la infección por el VHC.
En los últimos años, se ha referido una buena respuesta al tratamiento con INF en pacientes con glomerulonefritis asociada al VHC7,36,42 (tabla III). Johnson et al7 describieron en 1993 la desaparición de la proteinuria en 3 de 8 pacientes afectados de GNMP asociada al VHC durante el tratamiento con IFN, coincidiendo con la negativización del ARN. Stehman-Breen et al42 trataron con INF a 3 pacientes con infección crónica por el VHC y GNM, consiguiendo en dos de ellos disminuir la proteinuria y mejorar la función renal. También se ha descrito la remisión parcial de la GSFS y de la glomerulonefritis fibrilar después del tratamiento con INF43,47.
Sin embargo, a pesar de la capacidad del INF en reducir la proteinuria en pacientes con glomerulonefritis asociada al VHC, recientemente se han descrito casos de exacerbaciones de la proteinuria durante el tratamiento con INF en algunos pacientes con glomerulonefritis e infección por VHC, a pesar de la negativización del ARN-VHC59. A diferencia de los pacientes que responden al tratamiento, en aquellos pacientes en los que existe una exacerbación de la proteinuria coincidiendo con la administración de INF, se detecta escasa o nula presencia de proteínas del core a nivel glomerular59. Por ello, Otha et al59 concluyeron que el VHC debe desempeñar un escaso papel en la patogenia de las lesiones glomerulares en los pacientes VHC positivos que manifiestan una exacerbación de la proteinuria durante el tratamiento con INF59.
Por otro lado, a pesar del efecto potencialmente beneficioso del INF sobre la proteinuria en las glomerulonefritis asociadas a la infección por el VHC, el riesgo de inducir rechazo agudo del injerto, especialmente en los pacientes trasplantados renales y menos en los hepáticos, hace desaconsejable el tratamiento con INF en estos casos60. Recientemente, se ha descrito la disminución de la proteinuria y la mejoría del síndrome nefrótico en 4 pacientes trasplantados hepáticos con una glomerulonefritis asociada al VHC que fueron tratados con ribavirina61. La mejoría de la proteinuria se acompañaba de una disminución de la viremia y de la disminución o desaparición de la crioglobulinemia durante el tratamiento con ribavirina61. A pesar del riesgo de anemia hemolítica durante el tratamiento con ribavirina, la ribavirina no induce rechazo del injerto61, lo que posibilita su utilización en pacientes trasplantados renales y hepáticos con glomerulonefritis asociada al VHC.
El enfoque terapéutico de la glomerulonefritis asociada al VHC dependerá de diversos factores como la variedad histológica de glomerulonefritis, el componente inflamatorio asociado, la presencia o no de insuficiencia renal y la gravedad de la hepatitis crónica existente. Exceptuando a los pacientes trasplantados renales, la base del tratamiento debería ser tratamiento antiviral, con IFN solo o en combinación con la ribavirina, asociándose tratamiento inmunosupresor (corticoides y ciclofosfamida) únicamente en caso de existir un componente inflamatorio intenso y/o la presencia de insuficiencia renal asociada.
CONCLUSIONES
En conclusión, el VHC, responsable principal de la hepatitis crónica, se asocia con frecuencia con complicaciones extrahepáticas como la crioglobulinemia mixta esencial o diversas variedades de glomerulonefritis. Aunque la GNMP con o sin crioglobulinemia es la glomerulonefritis característica en la infección por el VHC, tanto en riñones nativos como en riñones trasplantados, otras variedades de glomerulopatías también se han relacionado con esta infección, principalmente la nefropatía membranosa y la glomerulopatía del trasplante, y menos frecuentemente la GSFS y la glomerulonefritis fibrilar. La patogenia de la glomerulonefritis asociada al VHC parece estar mediada por el depósito en el capilar glomerular de inmunocomplejos circulantes formados por proteínas virales. El tratamiento con INF puede tener un efecto beneficioso en la negativización de la viremia, en reducir la proteinuria y en estabilizar la función renal, aunque son precisos estudios prospectivos y controlados para determinar su efecto beneficioso a largo plazo. El riesgo de inducir rechazo agudo en los trasplantados renales hace desaconsejable su utilización, por lo que la ribavirina podría ser la mejor alternativa terapéutica en estos pacientes.
