Se hace difícil empezar a escribir un tema de actualización de la enfermedad celíaca o enteropatía sensible al gluten, como actualmente se denomina, sin hacer una mínima revisión histórica de la misma. La intención no es reflejar una cronología de los hechos científicos que han permitido conocer la enfermedad, sino analizar la evolución de su concepto a lo largo de los años. Probablemente, el análisis de la historia y la aplicación de los nuevos conocimientos permitirán incrementar el diagnóstico de una enfermedad en la que todavía contrasta la demora en el diagnóstico con la rapidez de respuesta al tratamiento.
La enfermedad no es nueva; la primera referencia se remonta al siglo ii a. C. cuando un contemporáneo de Galeno la describió por primera vez. El siguiente paso importante se remonta a 1988 cuando Samuel Gee, un pediatra londinense, describe los síntomas clásicos e intuye la posible causa del problema, ya que en el tratamiento aconseja que «la proporción de alimentos farináceos de la dieta debe ser mínima». Sin embargo, se tardó más de medio siglo en demostrar cómo mejoraban los síntomas de los pacientes cuando se excluía de su dieta el trigo, el centeno y la cebada (Dicke, 1950).
Estas descripciones clásicas han constituido el patrón diagnóstico durante más de veinte años y no se empiezan a reconocer formas distintas de presentación (extradigestivas monosintomáticas) hasta principios de los años ochenta. En la década de los noventa se empieza a descubrir que incluso puede cursar de forma asintomática («celíaca silente») o permanecer «latente» durante mucho tiempo hasta su expresión clínica posterior, desencadenada por mecanismos todavía no bien conocidos. Sin embargo, estos nuevos conceptos aún no están bien extendidos entre los profesionales, algunos de los cuales siguen esperando las manifestaciones clásicas para sospechar la enfermedad.
Otro aspecto que es importante analizar es la evolución de los conocimientos sobre las lesiones intestinales. Las alteraciones histológicas de la enfermedad fueron descritas, por primera vez, por J.W. Pauley en 1954. Posteriormente, en 1957, Shiner et al comprobaron que la arquitectura de las vellosidades se normalizaba cuando se suprimía el gluten, y se volvía a reproducir la lesión cuando se reintroducía. Desde entonces, por definición, la celiaquía se excluía en pacientes que conservaban la morfología de la mucosa intestinal cuando estaban tomando gluten. Sin embargo, desde hace algún tiempo se sabe que la sensibilidad al gluten no se limita simplemente a la atrofia vellositaria y que existen unas lesiones mínimas, con morfología vellositaria conservada, que también forman parte de la enfermedad. A pesar de ello, al igual que ocurre con las formas de presentación, muchos médicos solamente establecen un diagnóstico de celiaquía cuando encuentran las alteraciones histológicas clásicas.
Otro aspecto novedoso es la aparición de los nuevos métodos diagnósticos serológicos, que han permitido, en la mayoría de los casos, principalmente en el adulto, obviar la segunda biopsia para confirmar la recuperación intestinal después del inicio de la dieta sin gluten. Pero, además, estos nuevos métodos han permitido avanzar en varios aspectos: practicar estudios incruentos de cribado de la celiaquía en la población general, evidenciar que existen determinados grupos de riesgo para padecerla, y comprobar que su incidencia es bastante superior a la que se suponía en la década pasada. Sin embargo, esta posibilidad de detección precoz no siempre es tenida en cuenta, y su aplicación todavía no está suficientemente extendida. Todo ello hace que la enfermedad sea infradiagnosticada y que se demore su diagnóstico, con lo cual se retrasa el inicio de la dieta.
En cuanto al tratamiento de los pacientes con enfermedad celíaca, desde los estudios de W.K. Dicke en los años cincuenta, se sabe que consiste en la supresión permanente del trigo, cebada, centeno y avena de la dieta, si bien la restricción de este último cereal es objeto de discusión. En los últimos años, se han publicado varios trabajos en los que se ha demostrado que el inicio precoz de la dieta y una estricta y mantenida abstención del gluten, evitan la aparición de problemas clínicos a corto, medio y largo plazo (osteoporosis, neoplasias). Sin embargo, ésta es una dieta fácil de prescribir pero difícil de seguir, sobre todo por la falta de información, tanto de los enfermos como de los familiares y de la sociedad en general, que no facilita la adquisición ni el consumo de una dieta sin gluten en lugares públicos. Por todo ello, hemos optado por centrar nuestro trabajo en desarrollar ampliamente aquellos aspectos que puedan contribuir a incrementar el diagnóstico de la enteropatía sensible al gluten y a mejorar el tratamiento global del paciente en sus diferentes vertientes. Creemos que la consideración de todos estos conceptos modificará, en los próximos años, el característico esquema del iceberg (fig. 1), haciendo que salgan a flote los nuevos casos que constituyen todavía la amplia base sumergida de la enfermedad.
FORMAS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD CELÍACA
Como se ha mencionado al principio, durante muchos años la diarrea, la pérdida de peso y el mal estado general han sido considerados los síntomas clásicos de la enfermedad celíaca. Sin embargo, en la última década, se ha podido comprobar que estos síntomas son cada vez más infrecuentes, principalmente en el adulto, y que el modo de manifestación de la enfermedad es muy variable. En muchos casos, la ausencia de síntomas claramente digestivos demora el diagnóstico ya que los pacientes pasan por diferentes especialistas antes de ser enviados al digestólogo.
La enfermedad celíaca puede evolucionar de las siguientes formas: a) forma sintomática o clínicamente activa; b) forma asintomática, subclínica o silente, y c) forma latente1,2.
Forma sintomática o clínicamente activa
La enfermedad celíaca cursa con un amplio espectro de síntomas que van desde signos mínimos y únicos de mal absorción (monosintomática u oligosintomática) sin manifestaciones claramente digestivas, hasta la más amplia variedad de síntomas característicos de la forma clásica de manifestación (polisintomática), entre los cuales destacan: la diarrea crónica, la pérdida de peso, el malestar general, la distensión abdominal y, en algunos casos, una desnutrición importante. Sin embargo, es necesario resaltar que la enfermedad celíaca del adulto se presenta, frecuentemente, de forma monosintomática u oligosintomática con la aparición, aislada o en combinación, de una serie de manifestaciones extraintestinales (tabla I), que pueden acompañarse o no de los síntomas intestinales característicos. Entre ellos, hay que tener en cuenta las siguientes posibilidades:
Alteraciones hematológicas
La anemia ferropénica por déficit de absorción del hierro en el duodeno es una forma de manifestación muy frecuente en el adulto y no suele acompañarse de trastornos intestinales. La falta de respuesta al tratamiento con hierro oral debe hacer pensar en la enfermedad3. Dado que la afectación del íleon terminal solamente se produce en los casos de afectación extensa y grave, la anemia por déficit de vitamina B12 es muy infrecuente. La malabsorción de vitamina K en el íleon terminal puede originar alteraciones importantes de la coagulación que se traducen en hemorragias que pueden constituir la manifestación inicial y única de la enfermedad.
Alteraciones óseas
La osteopenia y la osteoporosis son los trastornos óseos que se presentan con más frecuencia en la enfermedad celíaca. Entre un 40 y un 70% de pacientes tienen una disminución de la densidad mineral ósea (por densitometría) inferior a 1 DE por debajo de lo normal4,5. Además, en un 3% de casos, la osteoporosis es la forma de manifestación inicial de la enfermedad. A pesar de que la malabsorción de calcio parece ser un factor determinante, los mecanismos que originan esta alteración no son bien conocidos. Si bien no se ha demostrado la malabsorción de vitaminas liposolubles, no se puede excluir la posibilidad de que presenten algunos defectos en la absorción de vitamina D. El tratamiento dietético de los pacientes con enfermedad celíaca se acompaña de una recuperación significativa de la densidad mineral ósea6,7. Recientemente se ha publicado la asociación de enfermedad celíaca e hiperparatiroidismo primario como causa de pérdida de masa ósea e incremento de los requerimientos de vitamina D8.
Alteraciones ginecológicas y sexuales
La enfermedad celíaca también puede manifestarse por amenorrea, infertilidad, tanto masculina como femenina, y abortos recidivantes, situaciones que suelen revertir a los pocos meses de iniciar la dieta sin gluten. Los pacientes celíacos no tratados, incluso en las formas subclínicas, se asocian con alteraciones del comportamiento sexual que mejoran una vez iniciada la dieta9-11.
Alteraciones neurológicas
Se han descrito diferentes complicaciones neurológicas y psiquiátricas en la enfermedad celíaca. En la mayoría de los casos, los síntomas intestinales preceden al ini cio de la neuropatía, si bien ésta puede ser el síntoma inicial de la enfermedad celíaca. Entre las alteraciones psiquiátricas más frecuentes se incluyen la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia. Los trastornos neurológicos más destacables son la epilepsia, la migraña, la miopatía (debilidad muscular), la neuropatía periférica, en forma de parestesias con pérdida sensorial, y la ataxia. Recientemente, se ha observado la asociación de calcificaciones occipitales y epilepsia en niños celíacos cuyas crisis desaparecen o se espacian al seguir la dieta sin gluten12. También se ha sugerido que la enfermedad celíaca debería tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de la leucoencefalopatía crónica13.
Alteraciones cutáneas
Existen algunas alteraciones cutaneomucosas asociadas a la enfermedad celíaca, algunas de ellas atribuibles a los déficit nutricionales propios de la enfermedad, como la queilitis, la glositis, la hiperqueratosis folicular y la equimosis14. Las aftas bucales recidivantes se han descrito también asociadas a la celiaquía; sin embargo, su mecanismo etiopatogénico no es bien conocido15. También, entre los estudios etiológicos de la urticaria crónica, se han detectado casos de enfermedad celíaca16.
La dermatitis herpetiforme es la lesión cutánea más directamente relacionada con la enfermedad celíaca ya que también se encuentra vinculada al gluten; de hecho, se considera a esta alteración como la expresión cutánea de la intolerancia al gluten. Pocos pacientes con enteropatía presentan dermatitis herpetiforme de forma simultánea; sin embargo, la gran mayoría de dermatitis herpetiforme se acompaña de lesiones intestinales características de la celiaquía, aunque solamente un 10% tienen síntomas gastrointestinales sugerentes. Las alteraciones pueden ir desde una estructura normal con un aumento de las células T ß* intraepiteliales, hasta el aplanamiento de la mucosa.
Los anticuerpos empleados para el cribado de la enfermedad celíaca son también válidos en la dermatitis herpetiforme, ya que suelen ser positivos cuando hay lesión intestinal con atrofia vellositaria y negativos en los casos de vellosidades conservadas.
La dermatitis herpetiforme puede iniciarse a cualquier edad; sin embargo, en la mayoría de los casos aparece entre los 15 y 40 años. Los dos síntomas característicos son el prurito y la erupción cutánea, que se manifiestan como pápulas que evolucionan a vesículas y posteriormente a erosiones y costras, por efectos del rascado. Las lesiones suelen tener una distribución simétrica con predominio en los codos, rodillas, glúteos, espalda, región sacra, ingles, axilas, hombros y nuca. La evolución es crónica y a menudo cursa con brotes de exacerbación; la remisión definitiva espontánea o con tratamiento es infrecuente. El sarpullido es dependiente del gluten y, por tanto, desaparece con una dieta exenta de esta proteína, independientemente de la gravedad de la enteropatía. Sin embargo, la mejoría de las lesiones cutáneas es muy lenta, en comparación con la curación de las intestinales, lo que obliga al uso de dapsonas desde el inicio y durante meses, e incluso años a pesar del seguimiento estricto de la dieta17,18.
Otras alteraciones no intestinales del aparato digestivo
En la enfermedad celíaca se pueden ver afectados diferentes órganos pertenecientes al aparato digestivo, aparte del intestino. Se ha descrito hipoesplenismo en pacientes adultos, con atrofia del bazo, trombocitosis y eritrocitos deformados y también algunas enfermedades hepáticas asociadas, como hepatitis autoinmune, hepatitis crónica, colangitis esclerosante primaria y la cirrosis biliar primaria. Con respecto a la relación etiopatogénica, se han postulado mecanismos inmunológicos comunes para explicar su aparición.
No es infrecuente la existencia de alteraciones hepáticas, como primera manifestación de la enfermedad, consistentes en moderadas elevaciones de las transaminasas y fosfatasas alcalinas que suelen volver a la normalidad una vez iniciada la dieta. La biopsia hepática suele evidenciar alteraciones inespecíficas en la mayoría de los casos; la esteatosis que puede observarse en algunos pacientes evoluciona según la enfermedad de base y no es específica de la celiaquía, ya que puede verse también en otras situaciones que cursan con malabsorción19-21.
Se ha observado también una menor contracción de la vesícula biliar, probablemente en relación a la disminución de hormonas colecistocinéticas endógenas, lo que puede ocasionar una mayor incidencia de litiasis22. La función pancreática exocrina (secreción de bicarbonato y enzimas) también parece estar alterada en los pacientes cuando existe atrofia de la mucosa y se recupera paralelamente a la normalización de las lesiones23. También se ha descrito la aparición de gastritis linfocitaria en un 10% de pacientes con enfermedad celíaca no tratada. Algunos autores postulan que esta alteración se podría incluir en una gastroenteropatía linfocitaria difusa relacionada con la sensibilidad al gluten. Este tipo de lesión también se ha relacionado con la infección por H. pylori24.
Forma asintomática, subclínica o silente
Esta forma de manifestación incluye a aquellos pacientes que están prácticamente asintomáticos, a pesar de consumir una dieta con gluten y tener las lesiones típicas de la mucosa intestinal en grado variable de afectación2. Esta peculiar forma de evolución hace que estos pacientes sean diagnosticados tardíamente y, por tanto, sigan una dieta inadecuada durante mucho tiempo, lo que hace que el riesgo de complicaciones a medio y largo plazo sea más elevado. En este sentido, se sabe que el riesgo de linfoma es mayor cuando se diagnostica la enfermedad en la edad adulta.
Dentro de este grupo se incluyen, principalmente, los familiares de primer grado de pacientes celíacos en los que es muy importante descartar la enfermedad lo antes posible, ya que constituyen el principal grupo de riesgo25. Otros grupos de individuos, asintomáticos desde el punto de vista digestivo, en los que se ha detectado una mayor incidencia de enfermedad celíaca, son los pacientes diabéticos y los que tienen el síndrome de Down.
Es importante resaltar que una buena anamnesis dirigida permite descubrir, en muchos casos, la existencia de algún signo o síntoma sugestivo de malabsorción en la vida del paciente, ya sea en la infancia, en la adolescencia o en la edad adulta. De ahí el interés por resaltar las formas no habituales de presentación de la enfermedad celíaca y la insistencia por tenerlas siempre in mente. De ser así, posiblemente la enfermedad se diagnosticaría con más frecuencia de lo habitual.
En este sentido, actualmente sabemos que la prevalencia de enfermedad celíaca en familiares de primer grado se sitúa entre el 1 y el 18% según los estudios realizados en diferentes países26. Entre los años 1996 y 1997, se llevó a cabo un estudio serológico en Cataluña y Baleares, en el que se incluyó a 675 familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) asintomáticos, pertenecientes a 227 pacientes diagnosticados de enfermedad celíaca con criterios estrictos. Los anticuerpos antiendomisio fueron positivos en 39 de los 675 familiares (prevalencia del 5,8%), y la biopsia intestinal realizada en 32 de ellos evidenció lesiones características de enfermedad en 31, mientras que en un paciente la biopsia fue normal (posible celíaco latente)27.
Haciendo hincapié en lo que se comentaba en el párrafo anterior, es importante resaltar que el análisis del cuestionario clínico que se pasó a todos los familiares permitió observar que los que tuvieron anticuerpos positivos referían una mayor incidencia de episodios diarreicos, anemia ferropénica e intolerancias alimentarias que los familiares con anticuerpos negativos (tabla II); sin embargo, la levedad de estos síntomas nunca les había impulsado a acudir a un médico. Probablemente los casos «asintomáticos» no lo son tanto, sino que se trata de síntomas que no han sido investigados por no darles la debida importancia.
Forma latente
La lesión del intestino delgado se desarrolla de forma gradual partiendo desde una mucosa morfológicamente normal hasta la aparición de una atrofia manifiesta de las vellosidades con hiperplasia de las criptas. En fases muy iniciales podemos encontrar personas asintomáticas, con anticuerpos antiendomisio positivos y vellosidades conservadas. Sin embargo, el estudio detallado de la biopsia puede apreciar alteraciones histológicas mínimas como un aumento en el número de linfocitos intraepiteliales o una densidad elevada de receptores ** en las células T. Esta situación se describe como enfermedad celíaca latente, ya que frente a factores desencadenantes todavía no bien conocidos estos pacientes pueden desarrollar, en cualquier momento, una enfermedad clínicamente activa y presentar las lesiones características en la biopsia intestinal28,29. Por ello, deben seguirse periódicamente para poder detectar la activación de la enfermedad lo antes posible, en el caso de que se produzca.
El embarazo es una situación que se ha descrito como posible desencadenante de la enfermedad, probablemente en relación con los cambios inmunológicos que se producen durante el mismo30.
Algunos autores opinan que la dermatitis herpetiforme es un buen ejemplo de la existencia de una enfermedad celíaca «latente» entre la población, ya que sugieren que esta forma clínica precede al desarrollo de las lesiones cutáneas. Estos autores se basan en la observación de que un 5% de pacientes con dermatitis herpetiforme padece una enfermedad celíaca en la infancia, pero posteriormente vuelven a ingerir una dieta normal con gluten. Por otra parte, un 50% de pacientes adultos con dermatitis herpetiforme tienen unos defectos en el esmalte dental, que han desarrollado en la primera infancia, posiblemente debido a algún tipo de malabsorción causada por una enfermedad celíaca no diagnosticada31.
ENFERMEDADES ASOCIADAS
La enfermedad celíaca se ha asociado a una variedad de enfermedades, de base autoinmune o no, algunas de ellas autoalérgicas y otras con etiología específica (tabla III). Entre las de base inmunológica destacan la diabetes mellitus tipo 1, las enfermedades tiroideas, las enfermedades sistémicas (artritis reumatoide, síndrome de Sjöegren y esclerodermia) y la enfermedad inflamatoria intestinal. La asociación con este tipo de enfermedades apoya la hipótesis de la existencia de alteraciones en la respuesta inmune de estos pacientes. Una observación importante, en este sentido, es el hecho de que en algunos casos de enfermedad tiroidea autoinmune, el seguimiento de una dieta sin gluten reduce las necesidades terapéuticas sustitutivas32.
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO
En la actualidad, el diagnóstico de la enfermedad celíaca se basa, fundamentalmente, en dos métodos complementarios: los anticuerpos séricos y la biopsia intestinal. Antes de proceder a su análisis detallado creemos interesante mencionar unos nuevos métodos de estudio que todavía requieren ser validados. Recientemente, se ha observado que en niños con enfermedad celíaca que están tomando gluten se produce un incremento significativo de compuestos de óxido nítrico en orina (nitritos, nitratos), probablemente debido a la producción de óxido nítrico en la mucosa intestinal lesionada. Si se demuestra que la disminución de estos valores se correlaciona con la normalización de las vellosidades, podría ser de utilidad como método de control y seguimiento de la enfermedad33.
Otra técnica novedosa es la valoración del flujo sanguíneo en la mesentérica superior mediante ecografía Doppler. Esta técnica consiste en determinar la «diferencia de resistencia», es decir, la diferencia entre el índice de resistencia determinado en ayunas (valor más alto) y 15 min después de la comida (valor más bajo), como medida para expresar los cambios de resistencia posprandial en la arteria mesentérica superior. Según los resultados obtenidos, esta técnica permite diferenciar, de forma significativa, la mucosa sana de la mucosa atrófica o subatrófica y, por tanto, sería un método a considerar para valorar la gravedad de la lesión y documentar su regresión después de la dieta sin gluten34,35.
Anticuerpos séricos
Los anticuerpos séricos son básicamente de dos tipos: alimentarios y autoanticuerpos. Los anticuerpos alimentarios más utilizados son los antigliadina (AGA) de tipo IgA e IgG. Los autoanticuerpos son producidos por los linfocitos B en respuesta a proteínas producto de los fibroblastos y constituyen el mismo anticuerpo evidenciado en distintos sustratos. Son los anticuerpos antirreticulina (ARA), antiyeyuno (AJA) y antiendomisio (AEA).
Los anticuerpos antigliadina (AGA) del tipo IgG son más sensibles pero menos específicos, mientras que los AGA del tipo IgA son menos sensibles pero más específicos. La determinación simultánea de ambos tipos ha demostrado tener una sensibilidad y una especificidad del 96 y el 97% respectivamente, para la detección de enfermedad celíaca activa en los niños; estos valores tienden a disminuir con la edad, por lo que en adultos es preferible recurrir a los anticuerpos antiendomisio (AEA). Los anticuerpos antiyeyuno (AJA) son muy específicos y van dirigidos contra el órgano diana de la enteropatía sensible al gluten. Tienen una sensibilidad y especificidad superiores al 95%, siendo considerados de valor similar a los AEA.
Los AEA han demostrado tener una mayor sensibilidad y especificidad (90-100%), con un valor predictivo positivo del 100%. Los AEA son del tipo IgA y están presentes en el suero de pacientes con lesión histológica activa, por lo que son muy útiles para el control evolutivo de la enfermedad y del seguimiento de la dieta36-40. Sin embargo, su utilización está limitada por la necesidad de utilizar un sustrato que a veces es caro y de escasa disponibilidad (esófago de mono, cordón umbilical).
Recientemente se ha identificado a un autoantígeno del endomisio en la enfermedad celíaca: las transglutaminasas tisulares. La determinación sérica de los anticuerpos IgA antitransglutaminasa tisular mediante ELISA ha demostrado tener una elevada sensibilidad (95%) y muy buena correlación con la determinación de AEA en el diagnóstico de la enfermedad celíaca. Esta técnica es cuantitativa y de más fácil realización que la de los AEA, por lo que supone una alternativa muy válida para el cribado de la enfermedad en los diferentes grupos de riesgo41-46.
Biopsia intestinal
La biopsia intestinal sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico y, por tanto, no debe ser, de momento, obviada ni sustituida por ningún otro método en el estudio inicial de la enfermedad. Otro aspecto distinto y que comentaremos más adelante es el de su indicación o no en el control de la recuperación de las lesiones después de la dieta sin gluten.
La biopsia se puede realizar por succión mediante una cápsula de Watson-Crosby en el ángulo de Treitz, o bien mediante biopsias endoscópicas duodenales. La ventaja del primer método es que la muestra obtenida es de mayor tamaño y de fácil orientación. Los inconvenientes son que suele ser un método más lento, requiere la utilización de rayos X y, en raras ocasiones, no se obtiene muestra. La ventaja del segundo método es que es mucho más rápido y siempre se obtiene tejido, si bien la muestra es mucho más pequeña y de más difícil orientación. En la práctica, cualquiera de los dos métodos es válido si el anatomopatólogo obtiene la preparación adecuada47. Durante el embarazo estaría indicada la biopsia endoscópica para evitar las radiaciones. Por el mismo motivo, habría que plantearse utilizar el mismo método en niños pequeños; hoy día, la aplicación de métodos de sedación durante la endoscopia hace que ésta sea de más fácil utilización.
ALTERACIONES HISTOLÓGICAS EN LA ENFERMEDAD CELÍACA
En términos generales, la lesión morfológica del intestino inducida por el gluten afecta invariablemente al intestino proximal (duodeno y yeyuno proximal) y va reduciendo su intensidad a medida que progresa en sentido caudal. Por el contrario, la recuperación morfológica inducida por la retirada del gluten sigue un camino inverso con una reversión más rápida de las lesiones en las áreas distales. El grado de compromiso funcional del intestino es directamente proporcional a la gravedad y extensión de las alteraciones histológicas, lo que explica la gran variabilidad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La enfermedad celíaca afecta específicamente a la mucosa del intestino delgado, mientras que la submucosa, la muscular y la serosa no están comprometidas.
Por definición, la celiaquía se excluía en pacientes que conservaban la morfología de la mucosa intestinal cuando estaban tomando gluten. Sin embargo, desde hace algún tiempo se sabe que la sensibilidad al gluten no se limita simplemente a la atrofia vellositaria.
La lesión de la mucosa del intestino delgado se desarrolla gradualmente desde una mucosa morfológicamente normal hasta la atrofia evidente de las vellosidades con hiperplasia de las criptas. La alteración histológica más precoz es un incremento relativo de la densidad de linfocitos intraepiteliales T que presentan receptores celulares ** . En la enfermedad celíaca, el 20-30% de los linfocitos T expresan el receptor de las células T (TCR) tipo ** , cifra que sólo alcanza el 5% en los individuos sanos. El porcentaje restante corresponde en casi su totalidad a los linfocitos T que expresan el receptor convencional de células T ( * / ß ).
La secuencia de los fenómenos inflamatorios en la enfermedad celíaca ha sido bien documentada. Inicialmente se produce un incremento del número de linfocitos intraepiteliales, más marcado en las criptas. En algunos trabajos se ha sugerido que el incremento de los linfocitos intra epiteliales no se limita al intestino proximal y que está presente en toda la extensión del intestino, ya que las biopsias rectales practicadas en sujetos sanos y en pacientes celíacos, antes y después de la dieta sin gluten, son superponibles a las duodenales48. A continuación, se produce un infiltrado inflamatorio de la lámina propia, infiltrado de eosinófilos e hiperplasia de las criptas; la hiperplasia precede a la atrofia de las vellosidades.
Se han descrito tres tipos de lesiones intestinales características de la intolerancia al gluten: a) la lesión infiltrativa consiste en un marcado infiltrado inflamatorio del epitelio intestinal (de predominio vellositario), con una arquitectura mucosa conservada (relación vellosidad/cripta normal). Este tipo de lesión se observa con frecuencia en los pacientes con dermatitis herpetiforme (40%) y también puede verse en un 25% de familiares de primer grado asintomáticos; b) la lesión hiperplásica es un estadio histológico más avanzado y se caracteriza por un acortamiento vellositario, alargamiento de las criptas y una infiltración linfocitaria muy importante de la lámina propia que se extiende hasta el epitelio de las criptas, y c) la lesión destructiva constituye el grado más avanzado de lesión y se caracteriza por una mucosa «plana» consecuencia de la desaparición total de las vellosidades. El epitelio de superficie pierde la característica disposición de células epiteliales altas con núcleos basales y las criptas se encuentran alargadas; además, la lámina propia presenta un incremento de la población celular a expensas de plasmocitos y linfocitos49-51.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Los criterios diagnósticos en el adulto (fig. 2) difieren de los que se siguen en pediatría; sin embargo, como ya hemos comentado anteriormente, la primera biopsia intestinal sigue siendo imprescindible para el diagnóstico de la enfermedad. Para el estudio inicial es muy importante determinar los AEA o los anticuerpos IgA antitransglutaminasa tisular (marcadores séricos), al mismo tiempo que se practica la biopsia, ya que este parámetro es de gran valor para el seguimiento del paciente con enfermedad celíaca. En los pacientes adultos sintomáticos, con biopsia intestinal compatible y marcadores séricos positivos, la mejoría clínica asociada a una negativización de los mismos, después del inicio de la dieta sin gluten, indica un buen seguimiento de la misma y refleja la normalización de la mucosa intestinal, permitiendo obviar la segunda biopsia. En cambio, en los pacientes asintomáticos estamos obligados a practicar una segunda biopsia para comprobar la normalización de la mucosa intestinal después de la exclusión del gluten de la dieta, ya que la sensibilidad de los marcadores séricos no es del 100% y no tenemos datos clínicos comparativos que sugieran una normalización del funcionalismo intestinal.
En los familiares de primer grado de los pacientes celíacos se debe descartar la existencia de enfermedad mediante la determinación, en una muestra de suero, de las inmunoglobulinas IgA y de los AEA (los AEA de tipo IgA puede ser negativos en caso de déficit de IgA). Una alternativa es la determinación de anticuerpos IgA antitransglutaminasa. Si cualquiera de ellos es positivo se indicará la práctica de una biopsia intestinal.
Por otro lado, es aconsejable proceder al estudio genético de los familiares siempre que sea posible. Las técnicas del ADN recombinante aplicadas al estudio de la enfermedad celíaca han permitido demostrar que la susceptibilidad a la enfermedad celíaca estaría proporcionada por el heterodímero HLA-DQ *ß codificado por los alelos DQA1*0501 y DQB1*0201. Estos genes han sido estudiados en la población española, encontrándose que el 93% de los pacientes con enfermedad celíaca tienen los genes DQA1/DQB1 en el mismo o diferente cromosoma. Es de destacar que también un 64% de los familiares de primer grado presentan estos genes, frente a un 18-25% de la población control sana.
Los pacientes con sospecha de enfermedad celíaca latente, es decir, pacientes asintomáticos, con AEA positivos y biopsia intestinal con morfología conservada (cambios mínimos), deben ser controlados periódicamente desde el punto de vista clínico y serológico. En estos casos está indicado repetir la biopsia intestinal después de un tiempo todavía no bien establecido, si bien existe un cierto consenso en que se realice a los 2 años de seguimiento52,53.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CELÍACA
Como ya se sabe desde los años cincuenta, la base del tratamiento de esta enfermedad es la dieta sin gluten, que consiste básicamente en la supresión permanente del trigo, cebada y centeno de la dieta. No hay evidencias de que la avena y su prolamina (avenina) sean dañinas para los pacientes con enfermedad celíaca. Se ha demostrado que los adultos con enfermedad celíaca toleran 50 g de avena por día sin recaída clínica o efectos adversos en la mucosa del intestino delgado. Además, la ingestión de avena no impide la recuperación de la mucosa en pacientes recién diagnosticados con enfermedad celíaca, si mantienen una dieta libre de gluten1. El contenido de prolamina en la avena es cinco veces menor que en el trigo, cebada y centeno, y ésta puede ser la razón de la ausencia de toxicidad. Sin embargo, otros investigadores opinan que, aunque no está todavía claro si la avena constituye un elemento tóxico en todos los pacientes, también es prudente eliminarla.
Esta restricción debe mantenerse de forma estricta durante toda la vida, ya que se ha comprobado que, de esta manera, se previene la aparición de neoplasias, principalmente de intestino delgado (linfoma) y de esófago1,54. La presencia en la dieta de pequeñas cantidades de gluten no se reflejan en la clínica del paciente, pero son suficientes para que se pierda esta protección, por ello es muy importante asegurase del seguimiento estricto de la dieta y de la composición de los alimentos que se consumen.
En la actualidad existe un mayor control sobre los alimentos fabricados, en teoría, sin gluten. El estándar del Codex Alimentarius, a través del Comité de Nutrición y Alimentos para Regímenes Especiales, recomienda unos límites para definir como alimento exento de gluten los productos que contengan entre 2 mg/100 g de gluten para los productos libres de gluten por naturaleza y 20 mg/100 g de gluten para los productos elaborados con almidón de trigo, que equivalen a unas 200 ppm de gliadina. Para determinar la cantidad de gliadina en los alimentos de consumo se utilizan diferentes métodos, pero el más actual es la utilización de anticuerpos monoclonales específicos contra la gliadina55.
Se discute sobre si el almidón de trigo es nocivo para todos los pacientes celíacos. Si la gliadina encontrada en trazas de almidón de trigo se pone en un sistema de cultivo in vitro puede observarse una reacción positiva que sugiere intolerancia. Sin embargo, hay suficientes experiencias clínicas que demuestran que el consumo de almidón de trigo no impide la curación de las lesiones ni comporta un mayor riesgo de malignización1.
En cuanto a la forma de seguir la dieta, hay dos patrones de alimentación que el paciente puede seguir: «evitar» los alimentos con gluten o «sustituirlos» por preparados comerciales elaborados sin gluten. Hasta hace no muchos años, los pacientes estaban obligados a seguir la primera de las opciones o a elaborar sus propios productos con harina de maíz. Desde el punto de vista nutricional, la dieta sin gluten puede ser tan completa y equilibrada como la normal, pero es difícil de seguir, sobre todo en la adolescencia.
Los productos preparados sin gluten son mucho más caros (por el coste de fabricación) y tienen un gusto y textura muy diferentes, si bien hay que remarcar que los alimentos frescos son de mejor calidad, y en algunos casos la diferencia con los productos que llevan gluten es mínima. El inconveniente es que los fabricantes de productos frescos son muy pocos, lo que obliga a tener que encargarlos previamente y a desplazarse con frecuencia para su adquisición. En Cataluña existen siete fabricantes reconocidos, localizados en Granollers, Terrasa, Sant Feliu de Llobregat, Sant Sadurní d'Anoia, Figueres y Barcelona. Otro inconveniente para el seguimiento de la dieta es que los hoteles y restaurantes no están sensibilizados con este problema, y son muy pocos los que tienen ofertas en este sentido. Las diferentes direcciones las proporcionan las asociaciones de pacientes celíacos a través de sus publicaciones. (El teléfono de la asociación de Barcelona es el 93 4120382. Su revista se denomina Tribuna Celíaca.)
El objetivo del tratamiento con una dieta libre de gluten es conseguir la normalización de la mucosa y la recuperación clínica del paciente, evitar las complicaciones carenciales y protegerlo del riesgo de neoplasias. Por todo ello, es muy importante que la dieta se inicie lo antes posible y se mantenga estrictamente durante toda la vida, ya que, como se ha mencionado anteriormente, el riesgo de linfoma es mayor cuando la enfermedad se diagnostica en la edad adulta. En cuanto a la administración de vitaminas y minerales, es importante mencionar que en los primeros meses de tratamiento algunos pacientes pueden requerir suplementos de vitamina B12, folatos y vitaminas liposolubles, además de minerales, como calcio, hierro y magnesio. Normalmente los pacientes responden bien a la dieta, recuperándose clínicamente con bastante rapidez, aunque la mucosa no esté totalmente curada. Sin embargo, algunos pacientes no reaccionan a la dieta sin gluten y persisten en una situación clínica de malabsorción. En estas circunstancias, en las que hay que descartar el esprue colágeno o el esprue refractario, se han utilizado corticoides y ciclosporina A, con poco éxito terapéutico. Estudios recientes han demostrado que en estos casos se observa una parcial o casi total desaparición de los linfocitos intraepiteliales normales que son sustituidos por linfocitos fenotípicamente anormales56.
Sin embargo, la causa más común de falta de respuesta o de recaída es la ingesta inadvertida o irreflexiva de gluten. Algunos pacientes toleran pequeñas cantidades sin presentar síntomas clínicos, por lo que asumen que no les perjudica y hacen transgresiones de la dieta, sobre todo en la adolescencia. En esta edad, por mecanismos no conocidos, la mayoría de pacientes se desarrollan normalmente a pesar de ingerir gluten, por lo que tanto el paciente como la familia, y lamentablemente en ocasiones el médico, asumen que la enfermedad ya está curada y que a partir de este momento pueden hacer una dieta normal. Sin embargo, se ha comprobado que en estas circunstancias sigue habiendo las mismas lesiones histológicas. Después de esta fase transitoria de «latencia», se suelen desencadenar de nuevo los síntomas hacia los 20-30 años.
Para tratar de evitar estas actitudes, las asociaciones de enfermos celíacos están realizando una muy importante labor educativa organizando conferencias, campamentos para jóvenes, viajes, cursos de cocina, etc. Además, periódicamente, analizan los nuevos productos sin gluten que aparecen en el mercado y los divulgan a través de sus revistas. Todo ello supone un gran avance social en el conocimiento, aceptación y tratamiento de la enfermedad, lo que facilita enormemente el seguimiento correcto de la dieta sin gluten. Lamentablemente, a pesar de los grandes avances conseguidos, el tratamiento sigue siendo el mismo. Sin embargo, el hallazgo de la secuencia tóxica de la gliadina permitirá futuras manipulaciones del genoma del trigo, que podrán dar lugar al desarrollo de nuevos cereales, con las mismas propiedades del trigo, pero que no sean tóxicos para los pacientes con enfermedad celíaca.
Como conclusión podemos decir que la enfermedad celíaca es una alteración del intestino delgado debida a una intolerancia al gluten de la dieta, que aparece en individuos genéticamente susceptibles. La lista de formas de presentación y de las enfermedades asociadas se ha incrementado en los últimos años debido a los estudios inmunológicos y genéticos que han modificado el concepto de la enfermedad. De ahora en adelante, cuando hablemos de enfermedad celíaca tendremos que especificar si se trata de una forma clínica, histológica, inmunológica o genética57.
