INTRODUCCION
Los tratamientos con plantas medicinales a las que se atribuyen propiedades terapéuticas son cada día más frecuentes1,2. Habitualmente se administran al margen de la medicina oficial, de modo que los médicos suelen ignorar cuáles de sus pacientes toman estos productos. Algunas veces se toman en forma de cocciones de hojas o de corteza de la planta, y otras en forma de solución acuosa o alcohólica.
En los últimos años se ha ido tomando conciencia de que estos remedios naturales no están desprovistos de riesgos, especialmente de interferencia con la acción de otros fármacos3 o de hepatotoxicidad, que puede variar desde formas asintomáticas hasta necrosis hepática masiva4-8.
Describimos una serie de 5 pacientes notificados al Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) que presentaron una hepatitis aguda durante un tratamiento con Copalchi, de varios meses de duración, y que se resolvió al suprimir el consumo de este producto. El examen sistemático de la literatura médica ha puesto de manifiesto la existencia de otros 6 casos de presunta hepatotoxicidad por esta sustancia descritos con anterioridad9,10.
OBSERVACIONES CLINICAS
Caso 1
Varón de 64 años de edad, con hiperglucemia moderada e hipercolesterolemia, en tratamiento dietético. Operado de hemorroides y fisura anal en julio de 2005.
En septiembre de 2005, en un control analítico rutinario, se comprobó una ligera elevación de transaminasas (AST 59 U/l y ALT 130 U/l), que había aumentado en un examen efectuado en septiembre del mismo año (AST 103 U/l, ALT 215 U/l). El paciente se hallaba asintomático. En octubre había empeorado analíticamente (AST 194 U/l y ALT 403 U/l), por lo que fue remitido al hospital.
Cuando fue visitado en enero de 2006, el paciente se encontraba bien y la exploración física no revelaba anomalías. Los exámenes de laboratorio mostraban AST 72 U/l, ALT 142 U/l, GGT 45 U/l, fosfatasas alcalinas 260 U/l, bilirrubina, 0,8 m/dl, glucemia 81 mg/dl, colesterolemia 249 mg/dl, ferritina 572 ng/ml y ceruloplasmina 23 mg/dl.
Los marcadores serológicos de infección por los virus de la hepatitis A (IgM anti-VHA), B (IgM anti-HBc y HBsAg) y C (anti VHC), así como los autoanticuerpos (antinucleares, antimúsculo liso y antimicrosomas de hígado y riñón), fueron negativos.
El paciente no tomaba alcohol, ni estaba expuesto a ningún tóxico industrial. Estaba en tratamiento con tramadol (150 mg/día) desde septiembre de 2005 por un dolor lumbar y con lorazepam (1 mg/día) desde junio de 2004. Además, explicó que tomaba diariamente 4-6 comprimidos de 400 mg de CH-14 Copalchi (Laboratorio Bellsolá), que contienen corteza micronizada de Coutarea latiflora, con finalidad hipoglucemiante, desde junio de 2004.
En los análisis sucesivos, efectuados con posterioridad a la supresión del Copalchi, se comprobó una reducción progresiva de los valores de transaminasas y de GGT, hasta que en julio de 2006 alcanzaron valores casi normales (tabla I).
Ante la sospecha de hepatitis tóxica por Copalchi se decidió reiniciar el tratamiento con tramadol y lorazepam en mayo de 2006, sin observar elevación de las transaminasas.
Casos 2-5
De los casos notificados al SEFV-H se dispone de una información más abreviada, que se resume en la tabla II. Se trata de 3 varones y una mujer, de edades comprendidas entre los 59 y los 77 años. Dos pacientes habían tomado únicamente Copalchi y otros 2 habían tomado un preparado fitoterápico, Bellsolá DY-8 Diasol Diabetes, en cuya composición se incluye Copalchi, junto con otras sustancias no conocidas como hepatotóxicas, Centaurea menor (Centaurium erythraea), Diente de león (Taraxacum officinale), Ortiga blanca (Lamium album), y Travalera (Centaurea aspera). Dos pacientes tomaban otros fármacos además de Copalchi. Uno de ellos tomaba atorvastatina desde hacía 8 años y otro glibenclamida y enalapril desde hacía un año.
El período de latencia, es decir, el intervalo entre el inicio del tratamiento con Copalchi y la aparición de los síntomas de hepatitis, fue muy variable: entre 1 y 9 meses.
Dos pacientes presentaron una hepatitis aguda colestásica que requirió ingreso hospitalario, y uno una hepatitis anictérica. En 3 de los 4 casos, la supresión del tratamiento se efectuó después de la normalización de las pruebas hepáticas. La duración de la hepatitis osciló entre 2 y 4 meses. En el cuarto caso la notificación de la reacción adversa al SEFV se hizo antes de que se hubiera producido la recuperación de la hepatitis, y desconocemos su evolución ulterior.
El diagnóstico de hepatitis tóxica se presumió en todos estos casos por la negatividad de los marcadores serológicos de infección por los virus de la hepatitis, la ausencia de otra posible etiología y la normalidad de la ecografía abdominal, que eliminaba la posibilidad de una enfermedad biliar.
DISCUSION
En los 5 casos que presentamos se estableció el diagnóstico de hepatitis tóxica atribuida al Copalchi por las siguientes razones: a) ausencia de criterios a favor de otra etiología; b) Copalchi era la única sustancia exógena a la que habían estado expuestos 3 de los pacientes, y c) la elevación de transaminasas fue disminuyendo de modo progresivo hasta su normalización o casi normalización en los meses que siguieron a su supresión. Dos pacientes recibían otros fármacos que se han relacionado con episodios de hepatotoxicidad (atorvastatina11, glibeclamida12 y enalapril13), pero la prolongada duración del tratamiento sin que hubiera aparecido antes la reacción adversa hace improbable su responsabilidad en el episodio actual de hepatitis.
En el primer caso descrito no se consideró oportuno someter al paciente a una nueva exposición del fármaco, como prueba diagnóstica, por razones éticas y porque dado el prolongado período de latencia, el paciente hubiera probablemente requerido un seguimiento prolongado antes de poder constatar la reaparición del daño hepático.
El mecanismo de acción de la toxicidad hepática del Copalchi es probablemente de origen metabólico, ya que en ninguno de los casos que se presentan aquí, ni en los casos publicados por Vial et al10, se observaron manifestaciones de hipersensibilidad, como fiebre o eosinofilia.
Copalchi es una denominación que se aplica a diversas plantas de la familia de las rubiáceas que crecen en regiones subdesérticas, especialmente en México y Colombia, como la Coutarea latiflora, denominada también Hintonia latiflora, y la quina blanca (Strychnos pseudoquina), así como algunas euforbiáceas, como el Crotón niveus o el Copalchi blanco (Crotón pseudoquina)14.
La corteza de la C. latiflora contiene un glucósido heterósido amargo, denominado coutareósido, que le confiere una acción hipoglucemiante, demostrada en el conejo15, por lo que se ha propuesto como tratamiento coadyuvante de la diabetes, a pesar de que no haya estudios clínicos que demuestren su utilidad en el tratamiento de esta enfermedad en humanos.
Hay preparados comerciales en España que contienen exclusivamente Copalchi, en comprimidos con corteza micronizada (CH-14 Copalchi), extracto (Copalchi Artesanía Agrícola y Copalchi Robis), bolsas para infusión (Copalchi Bellsola), extracto seco, fluido y concentrado (Copalchi Botanix), extracto seco nebulizado (Copalchi Densa), extracto seco en glicerina vegetal (Copalchi Soria Natural), corteza (Copalchi Planta-Pol), extracto fluido (Copalchi Prodiet y Copalchi Santiveri) y otros que contienen Copalchi con otras plantas medicinales (Bellsola DY-8 Diabetes, Abad Hamón Coadyuvante dieta para diabéticos, Combiner-14 Diabetes, Robis D-1 Diabetes, Mixtract The 4 Antidiabético).
Además de estos 5 casos, se han comunicado hasta el momento otros 6 casos de hepatotoxicidad asociada al consumo de Copalchi en Francia9,10. Todos cursaron como una hepatitis aguda ictérica, aparecida entre 8 días y 10 semanas tras iniciarse el tratamiento, que remitió sin dejar secuelas una vez interrumpido éste. En todos los casos se excluyeron razonablemente las causas de enfermedad hepática aguda. En nuestros pacientes la expresividad clínica de la enfermedad fue más variable, ya que hubo formas asintomáticas, hepatitis colestásicas y hepatitis de curso común, sin que se observara ningún caso de hepatitis grave. El período de latencia en nuestros casos fue también más prolongado. Estas diferencias en la forma de presentación y en el período de latencia son habituales en las hepatitis tóxicas causadas por otros agentes terapéuticos. En el caso de la toxicidad por Copalchi puede explicarse por las diferencias entre unos productos y otros respecto a la cantidad de Copalchi que contienen y la mayor o menor manipulación de la sustancia, cuyos componentes en cantidades diferentes podrían ser la causa del daño hepático. Un ejemplo reciente fue la retirada de los mercados español y francés de un particular extracto alcohólico de té verde (Exolise). Ningún otro preparado farmacéutico se retiró16,17: extracto fluido, percolado, etc., o incluso la planta entera, té verde (Camellia sinensis) usada en infusión.
Estas observaciones refuerzan la idea de que ante todo caso de hepatitis aguda de causa indeterminada debe investigarse el consumo de preparados herbarios. Se debe sospechar la hepatotoxicidad del preparado que el paciente esté consumiendo, aunque lo haga desde mucho tiempo antes. Copalchi debería sumarse a la lista de productos fitoterápicos conocidos como potencialmente hepatotóxicos4-6,8.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen a los Centros Autonómicos del Servicio Español de Farmacovigilancia y a los médicos notificadores su colaboración.
