INTRODUCCIÓN
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud pública a escala mundial. Se estima que existe una incidencia aproximada del 1-2% de la población. La asociación entre la hepatitis crónica C (HCC) y la presencia en sangre de autoanticuerpos típicamente asociados a la hepatitis de origen autoinmune se ha descrito previamente en varias series1,2, de forma que incluso su positividad se ha relacionado con el tratamiento específico frente a la HCC con interferón. El síndrome de superposición, por tanto, vendrá definido por la presencia de una hepatitis crónica viral asociada a títulos positivos de autoanticuerpos, junto con hipergammaglobulinemia en sangre periférica3. Se presenta el caso de un paciente con un incremento progresivo y prolongado de las transaminasas, manteniéndose en rango de hepatitis aguda, en el que se obtuvo el diagnóstico de síndrome de superposición HCC y positividad a antígeno soluble hepático (anti-SLA), entidad con una incidencia muy escasa en la literatura médica, especialmente en lo que se refiere a la forma de presentación clínica de nuestro paciente.
OBSERVACIÓN CLÍNICA
Se trata de un paciente de 66 años, en seguimiento por HCC, asintomático desde el punto de vista clínico, y con hipertransaminasemia en rango de 2 veces el valor normal en los controles habituales. En un análisis de control se le detecta un incremento progresivo de las transaminasas que alcanza progresivamente valores de aspartato aminotransferasa (AST) de 1.723 U/l, alanina aminotransferasa (ALT) de 1.519 U/l y gammaglutamil transpeptidasa (GGT) de 296 U/l, con unos valores de bilirrubina total de 6 mg/dl (bilirrubina directa, 4,6 mg/dl) (tabla I). Entre sus antecedentes, destaca una HCC en seguimiento desde hacía 1 año, con genotipo 1b y una carga viral inicial de 249 U/ml, sin alergias conocidas, ingesta enólica ni tratamiento médico habitual. Como inicio del estudio de su hepatitis aguda, se realizó una ecografía abdominal que mostró la presencia de un hígado normal, con una vía biliar no dilatada y una vesícula alitiásica. Dado el buen estado clínico del paciente y la ausencia de coagulopatía, la evolución de la hepatitis se monitorizó de forma ambulatoria, donde se objetivó la persistencia de una hipertransaminasemia > 1.000 U/l durante los 3 meses posteriores al inicio del cuadro, pese a haber presentado una mejoría intermedia (tabla I). Se solicitó, en este intervalo de tiempo, estudios analíticos complementarios que incluyeron: virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (ASMA), antimitocrondriales (AMA) y antimúsculo higado-riñón (antiLKM), ceruloplasmina y cobre; todos los resultados fueron normales. Posteriormente, se solicitaron, adicionalmente, antígeno soluble hepático (anti-SLA), proteinograma y alfa-1-antitripsina, pero ante la persistencia de la marcada citólisis acompañada de un incremento de la bilirrubina, finalmente se remitió al paciente para su ingreso hospitalario con vistas a finalizar el estudio.
Las pruebas adicionales realizadas durante el ingreso fueron las siguientes: tomografía computarizada (TC) abdominal en la que se observaron 2 lesiones sugestivas de quistes simples hepáticos en un hígado normal, que se confirmaron mediante resonancia magnética. Los valores de ceruloplasmina y alfa-1-antitripsina solicitados previamente fueron normales. Se obtuvo, además, unos valores de ferritina de 1.588 mg/dl, IST del 100% (con estudio de mutaciones para hemocromatosis C282Y y H63D negativo), alfafetoproteína de 112 mg/dl, globulina de 5,7 g/dl (valor referencia < 4,1), velocidad de sedimentación globular (VSG) de 55, IgA de 151 mg/dl (< 400), IgG de 3.130 mg/dl (< 1.600) e IgM de 165 (< 230); finalmente, en el estudio complementario se obtuvo un anti-SLA positivo (en 2 determinaciones consecutivas). Con este resultado, y ante la posibilidad de que se tratase de un síndrome de superposición, se llevó a cabo una biopsia hepática, cuyo resultado fue: hígado desestructurado por puentes de necrosis erosiva confluentes e infiltrado compuesto por abundantes células plasmáticas, con presencia de necrosis centrolobular. En el lobulillo se observaron hepatocitos de aspecto balonizado sin esteatosis, con formación de frecuentes rosetas (fig. 1).
Fig. 1. Biopsia hepática: presencia de necrosis erosiva confluente, infiltrado con abundantes células plasmáticas y formación de rosetas hepatocitarias.
Ante los resultados descritos y los datos de autoinmunidad hallados, se procedió a aplicar la puntuación internacional de hepatitis autoinmune (HAI), y se obtuvo un resultado pretratamiento de 9 puntos; por tanto, no se cumplían los criterios definitivos de HAI.
Con todo ello, finalmente, se estableció el diagnóstico de síndrome de superposición, HCC y anti-SLA positivo. Se inició tratamiento esteroideo a dosis de 1 mg/kg de peso, junto con azatioprina, 75 mg/día, e inmediatamente se observó un descenso marcado de las transaminasas (tabla I). Se llevó a cabo una nueva determinación de la carga viral realizada, coincidiendo con el inicio del tratamiento, que fue de 1.920 U/ml, lo cual implicaba un descenso considerable con respecto a la carga inicial del paciente. Con una pauta descendente esteoridea y azatioprina, se procedió al alta y al seguimiento ambulatorio. La evolución del paciente, inicialmente, requirió reajustes en la dosis de prednisona, por un incremento de las transaminasas en relación con su descenso. En la actualidad (tras 7 meses con medicación) se mantiene el tratamiento sólo con azatioprina. Si bien se ha objetivado un nuevo ascenso de la carga viral (860.000 U/ml), algo en principio esperable desde el punto de vista analítico, el valor de las transaminasas se mantiene en un rango de 2-3 veces su valor basal, y el paciente permanece asintomático desde el punto de vista clínico.
DISCUSIÓN
La HAI es un síndrome de etiología desconocida, caracterizado por la presencia de inflamación hepática, junto con hepatitis de interfase histológica, hipergammaglobulinemia y presencia en suero de autoanticuerpos específicos4. El Grupo Internacional para la Hepatitis Autoinmune5 estableció, en 1993, una puntuación (HAI-score) mediante el empleo de criterios clínicos, analíticos, epidemiológicos e histológicos que permite establecer según la puntuación la probabilidad de presentar una HAI y, además, en determinados casos, discernir, ante la presencia de serología viral positiva, el componente inmune como factor predominante6. Un trabajo publicado por Dickson et al7 analizó la validez del HAI-score en pacientes con HCC, y concluyó que, si bien ayuda a definir un subgrupo con enfermedad de origen autoinmune, tiene determinados hallazgos superponibles a la HCC; este grupo obtuvo una especificidad del 83% para diagnóstico de HAI en pacientes con HCC, que sin embargo bajaba hasta un 70% cuando se excluían los resultados serológicos virales.
La presencia de autoanticuerpos (ANA y ASMA) se ha descrito hasta en un 38% de pacientes con HCC8-10; de igual forma, pero con menor frecuencia, también se ha descrito en estos pacientes positividad para anti-LKM (0-9%)10,11. En sentido contrario, la hepatitis C también se ha asociado con enfermedades de origen inmunitario, como por ejemplo la crioglobulinemia mixta12,13.
Por el contrario, la asociación HCC y anti-SLA apenas se ha descrito hasta la fecha. El valor clínico del anti-SLA ha sido controvertido. Inicialmente, su presencia se asoció al diagnóstico de HAI tipo 3, por ser el único anticuerpo aislado en determinados pacientes, y suponer, por tanto, el elemento diferenciador en la clasificación de la HAI14. Cabe recordar que la presencia de anti-SLA se ha descrito hasta en el 10% de los pacientes con HAI tipo 115,16. Actualmente, estos pacientes con positividad aislada a anti-SLA no parecen presentar una entidad distinta, desde el punto de vista inmunitario, e incluso hay autores que pretenden enmarcarlo dentro del diagnóstico de hepatitis crónica criptogenética17. En un trabajo publicado recientemente por Vitozzi et al14 se estudió la positividad de anti-SLA en pacientes con HCC y se halló una incidencia general del 10,4%; si bien ésta se incrementó hasta el 27,5% cuando se trataba de pacientes con HCC y anti-LKM positivo. El significado de estos resultados continúa siendo incierto. Se ha postulado que determinados virus, como el VHC son capaces de reducir la tolerancia antigénica y generar autoanticuerpos frente a determinados epítopos existentes e incluso otros nuevos18.
En cualquier caso, la positividad frente a determinados autoanticuerpos en pacientes con HCC es un hecho, y en ocasiones puede determinar el tratamiento específico empleado e incluso la respuesta del paciente.
El tratamiento de los pacientes con síndrome de superposición no está establecido, y en diversos estudios se han empleado tanto corticoides asociados a inmunosupresores como interferón, con resultados discordantes. Así, Vento et al19, en 1997, en un grupo de pacientes con HCC y anti-LKM positivo no obtuvieron respuesta sostenida con tratamiento esteroideo ni sustituyéndolo posteriormente por interferón. Un trabajo posterior de Schiano et al20, por el contrario, muestra una respuesta bioquímica e histológica al tratamiento esteroideo en 5 pacientes con HCC y positividad para ANA o ASMA, sin conseguir, por el contrario, la negativización del virus en sangre. Otros trabajos ratifican esta respuesta a los esteroides21, y hay series donde, tras el fracaso con el tratamiento esteroideo, el interferón ha obtenido respuesta tanto en la bioquímica en la histología22. En definitiva, no existe un único criterio a la hora de establecer cuál debería ser la mejor opción terapéutica.
Si bien la asociación entre anti-SLA y HCC se ha descrito previamente, no hemos encontrado ningún caso en la bibliografía con hepatitis aguda mantenida similar al nuestro, ni en la forma de presentación ni el hecho de que se haya seguido tratamiento inmunosupresor combinado. Aunque el corto tiempo de tratamiento no permite establecer conclusiones definitivas, la mejoría analítica tan espectacular observada en nuestro caso permite afirmar la eficacia inicial del tratamiento combinado.
En conclusión, el síndrome de superposición es una entidad infrecuente, sobre todo en asociación con anti-SLA positivo, cuyo diagnóstico puede ser complejo y siempre debe basarse en criterios analíticos, clínicos e histológicos; estos últimos son especialmente importantes. Además, consideramos que el tratamiento inicial con corticoides y azatioprina es una elección adecuada para estos pacientes.
