Los fármacos antiepilépticos, especialmente el ácido valproico, la carbamacepina y la difenilhidantoína, son causantes de una proporción considerable de casos de hepatitis tóxica prospectivamente identificados en amplias series de casos recientes1,2. Sin embargo, la potencial toxicidad hepática de los antiepilépticos de última generación es menor. Entre ellos, el topiramato —un derivado monosacárido sulfamato sustituido, utilizado en el tratamiento de la epilepsia como adyuvante a otros antiepilépticos o en monoterapia, así como en el tratamiento de la migraña refractaria al tratamiento estándar— se considera como un fármaco seguro y con escasa toxicidad sistémica3,4. Presentamos el caso de una paciente que desarrolló una lesión hepatocelular intensa pocas semanas después de iniciar un tratamiento con topiramato.
Una paciente de 16 años ingresó en nuestro hospital por presentar un cuadro de malestar general, sensación distérmica, dolor epigástrico intermitente y vómitos alimentarios que había iniciado 48 h antes. Al examen físico estaba consciente y orientada, sin focalidad neurológica, con estado general muy afectado, apirética y con constantes normales, no se apreciaba ictericia, el abdomen era blando, doloroso a la palpación profunda en el epigastrio y no se palpaba hepatoesplenomegalia. La analítica mostraba los siguientes parámetros: hemoglobina de 11g/dl, recuento de leucocitos de 4.400/ml, recuento de plaquetas de 228.000/ml, índice de Quick del 22%, INR de 2,63, fibrinógeno de 184mg/dl, glucosa de 52mg/dl, urea de 16mg/dl, creatinina de 0,7mg/dl, colesterol total de 86mg/dl, bilirrubina total de 1,3mg/dl, GOT de 5.800U/l, GPT de 8.030U/l, GGT de 51U/l, fosfatasas alcalinas de 135U/l, albúmina de 3,1g/dl, ceruloplasmina de 22mg/dl, serología de hepatitis viral aguda negativa y autoanticuerpos negativos. La investigación de tóxicos en orina fue negativa. La ecografía hepatobiliar mostró el hígado, la vesícula y la vía biliar dentro de la normalidad. La paciente recibió tratamiento mediante perfusión de suero glucosalino, metoclopramida y vitamina K intravenosa. La evolución fue favorable con mejoría subjetiva y paulatina reducción de las aminotransferasas; también se normalizó el tiempo de protrombina, por lo que fue dada de alta a los 12 días con la siguiente analítica: bilirrubina total de 0,4mg/dl, GOT de 49U/ml, GPT de 394U/ml, GGT de 70U/ml, índice de Quick del 98%. Dos semanas después, las pruebas de función hepática se habían normalizado. La paciente había iniciado 10 semanas antes tratamiento con topiramato (50mg/día), que se había instaurado como profilaxis de cefalea migrañosa. Se consideró altamente probable la implicación de este fármaco en el cuadro clínico porque el período de latencia era compatible, se descartaron otras causas de hepatitis citolítica (viral y autoinmunitaria) y hubo una rápida mejoría tras la supresión del medicamento. Según la escala de la CIOMS5, la puntuación resultó de 9 (altamente probable o definida).
Hasta el momento actual se han comunicado únicamente 2 casos de hepatotoxicidad atribuidos a este antiepiléptico6,7. El primero de ellos, en una mujer de 39 años que desarrolló una hepatitis fulminante que precisó trasplante hepático. No obstante, la paciente recibía tratamiento concomitante con carbamacepina, por lo que no se puede atribuir de forma definitiva el fallo hepático exclusivamente al topiramato6. En el segundo caso, una mujer de 21 años presentó una hepatitis citolítica, que evolucionó favorablemente tras la supresión del topiramato, pero además tomaba otros fármacos (divalproex, benztropina, risperidona, clonacepam y un anovulatorio oral), por lo que no puede descartarse que la hepatotoxicidad fuera debida realmente a una interacción con uno de ellos7. También se han comunicado algunos casos de hepatotoxicidad asociada al uso de topiramato en pacientes que estaban recibiendo ácido valproico8,9. En todos ellos, las alteraciones hepáticas aparecieron tras añadir el topiramato a pacientes que estaban recibiendo otros antiepilépticos. Creemos que éste podría ser el primer caso descrito de hepatotoxicidad por topiramato en monoterapia, es decir, en el que no han participado otros fármacos de forma directa o indirecta en la aparición de la reacción adversa hepática; se refuerza así la imputabilidad de éste. Por otra parte, se excluyeron sistemáticamente causas alternativas, la cronología era compatible y alcanzó una alta puntuación en la escala de causalidad de CIOMS5. El mecanismo por el que el topiramato induciría lesión hepática es desconocido. El fármaco tiene biotransformación hepática y se metaboliza alrededor del 20% a través de la vía del citocromo P-450, por lo que su asociación con otros antiepilépticos que son inductores enzimáticos reduce de forma substancial sus concentraciones plasmáticas10, y es un argumento en contra de que en este contexto se produzca lesión por un mecanismo intrínseco. Por otra parte, las dosis que recibía esta paciente eran de un rango bajo, lo que apunta a un mecanismo idiosincrásico, de tipo metabólico, ya que no se identificaron manifestaciones de hipersensibilidad. Aunque, tal como ha quedado reflejado previamente, el topiramato puede considerarse un fármaco con muy baja probabilidad de ocasionar hepatitis tóxica, los médicos que prescriban el medicamento deben conocer este grave efecto potencial, vigilar clínicamente al paciente durante las primeras semanas de tratamiento y advertirle que interrumpa de inmediato el fármaco ante la aparición de síntomas indicativos de afectación hepática.
