Si bien la incidencia de toxicidad hepática por antiinflamatorios (AINE) es baja, su diseminado uso clínico y su fácil acceso hacen de ella un verdadero problema de coste médico y económico. Datos provenientes de los Estados Unidos indican que son hospitalizados por hepatotoxicidad el 2,2% de los pacientes tratados por cada 100.000 habitantes por año1,2. Sin embargo, la incidencia de hepatotoxicidad global oscila entre 1 a 10 casos cada 100.000 personas expuestas.
Es importante que el médico tenga pleno conocimiento de que estos fármacos representan un gran grupo de medicamentos (tabla I), con bases químicas distintas, diversos mecanismos patogénicos (tabla II), diferentes patrones histológicos de daño y un potencial hepatotóxico variable para cada uno de ellos (tabla III).
MECANISMOS DE DAÑO
Los mecanismos de lesión hepática son usualmente clasificados como de toxicidad directa (intrínseca) o dosis-dependiente y de toxicidad indirecta (extrínseca) o dosis-independiente. Este último incluye reacciones de tipo idiosincrásico, las cuales aparecen debido a susceptibilidad individual en pacientes genéticamente predispuestos. Esta idiosincrasia metabólica puede a su vez clasificarse en dos subgrupos: a) el daño celular producido a través de un mecanismo de tipo inmunológico, y b) aquel que ocurre tras la acumulación de un metabolito tóxico. Un ejemplo típico de idiosincrasia metabólica de tipo inmunológico es el daño inducido por diclofenac, donde en algunas ocasiones puede observarse la formación de anticuerpos antinúcleo y antimúsculo liso, asociados a cambios histológicos de hepatitis crónica que retrogradan tras la administración de terapia esteroidea. En otros casos, estos autoanticuerpos están dirigidos contra enzimas del sistema metabolizador citrocromo P-450. Un ejemplo de ello es la producción de anticuerpos anti-LKM por el ácido tienílico, los cuales reaccionan contra un grupo enzimático específico llamado CYP 2 C93.
Por su parte, la toxicidad directa o dosis-dependiente ocurre en cualquier persona expuesta a dosis lo suficientemente elevadas como para causar daño hepático. Un típico ejemplo de ello son el paracetamol y la aspirina4.
FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LA HEPATOTOXICIDAD
Los pacientes por encima de 50 años, habitualmente de sexo femenino, poseen mayor posibilidad de sufrir daño hepático por medicamentos. Otro grupo con susceptibilidad aumentada es aquel que toma concomitantemente fármacos con efecto inductor enzimático, como ocurre con la asociación de isoniacida con rifampicina o la de difenilhidantoína o paracetamol asociados al abuso de alcohol. Esto se debe a la simultánea inducción del mismo grupo enzimático del citocromo P-450, con la consiguiente potenciación de la toxicidad5.
El estado nutricional, ya sea obesidad o desnutrición, también puede disminuir el umbral del daño hepático. Los obesos tienen mayor probabilidad de desarrollar hepatitis por halotano mientras que los desnutridos tienen mayor susceptibilidad al daño producido por acetaminofen, probablemente relacionado con la disminución en las reservas de glutatión intrahepático6. Existe, además, en algunas personas, pleomorfismo genético del citocromo P-450, que también puede aumentar el riesgo de daño tóxico. Un ejemplo de esto último es la toxicidad hepática por propranolol y quinidina, debida a un déficit congénito de la enzima CYP 2D67,8.
Finalmente, existen determinados estados fisiológicos como el embarazo y algunas enfermedades como el lupus eritematoso sistémico (LES) y el sida, que, en parte por la desnutrición y la hipoalbuminemia y en ocasiones debido a la disminución en la enzima glutatión-deshidrogenasa, pueden facilitar mayor toxicidad hepática9. Ejemplos de esta situación son descritos específicamente con la aspirina en el LES y con el paracetamol indicado en dosis terapéuticas en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (fig. 1).
CARACTERISTICAS DE LA TOXICIDAD HEPATICA PRODUCIDA POR AINE
No existe una igual incidencia de toxicidad hepática, a pesar de estar implicados fármacos químicamente similares. Un ejemplo de esto fue lo observado con la administración de benoxaprofeno, un agente antiinflamatorio y uricosúrico que tuvo que ser retirado del mercado en Estados Unidos y en Europa por su grave toxicidad en pacientes mayores de 60 años, mientras que el ibuprofeno, el cual es químicamente similar, se comporta como un fármaco relativamente seguro.
Por otra parte, el tipo histológico de lesión hepática también puede variar de acuerdo con el fármaco implicado (tabla IV). A su vez, un mismo fármaco puede producir tipos distintos de lesión tisular (p. ej., sulindac y nimesulida, que pueden causar colestasis o hepatitis, y el diclofenaco, productor de hepatitis aguda y crónica).
Por último, los AINE no tienen un mecanismo común de daño hepático. La mayoría produce la toxicidad a través de un mecanismo idiosincrásico10, el cual a veces puede ser de tipo inmune-mediado como ocurre con el diclofenaco, o bien por acumulación de un metabolito tóxico, como pareciera ocurrir en algunos pacientes tratados con nimesulida; hecho avalado por un largo período de latencia hasta la aparición de los síntomas, que se presentaron en la mayoría de los casos en ausencia de manifestaciones alérgicas (datos personales no publicados).
A diferencia del efecto renal y gastrointestinal de los AINE, la lesión hepática no está relacionada a la inhibición de prostaglandinas.
De los 18 AINE autorizados para el uso comercial en Estados Unidos, solamente el ketorolaco y el meclofenamato no han sido todavía vinculados con hepatotoxicidad.
Salicilatos (aspirina) (tabla V)
El daño por aspirina está relacionado con tres situaciones diferentes: a) el uso de dosis altas (mayor a 2 g/día en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades reumatológicas); b) sobredosis como intento de suicidio, y c) como probable causa en el desarrollo de síndrome de Reye vinculado al tratamiento de una enfermedad aguda viral en niños.
El mecanismo por el cual los salicilatos producen daño celular se relaciona con un mecanismo de toxicidad directa dosis-dependiente. Los pacientes con artritis juvenil, LES y fiebre reumática parecen ser más vulnerables al daño hepático, existiendo habitualmente una estricta correlación entre la actividad de la enfermedad y la producción de hepatitis11.
El cuadro clínico es frecuentemente anictérico, con bilirrubina normal o levemente elevada. Las transaminasas pueden incrementar entre 5 y 40 veces su valor, mientras que la biopsia evidencia necrosis focal con leve respuesta inflamatoria en las áreas portales y sinusoidales. Estas anormalidades desaparecen rápidamente tras la suspensión de la medicación. Por otra parte, puede observarse extensa esteatosis microvesicular en casos de sobredosis por envenenamiento12.
Diclofenaco (tabla VI)
Este fármaco, conjuntamente con el sulindac, componen los dos AINE que con más frecuencia han sido incriminados en cuadros de hepatotoxicidad. Existen más de 60 comunicaciones en la bibliografía que han implicado al diclofenaco como causa de enfermedad hepática. Una serie de observaciones muy interesantes se desprenden del reciente estudio comunicado por Banks et al13, sobre 180 pacientes con toxicidad hepática remitidos a la administración de drogas y alimentos (FDA) de los Estados Unidos. Estos resultados mostraron que el tipo de daño es predominantemente hepatocelular y remeda una hepatitis viral aguda. Por otra parte, la forma crónica, suele ser indistinguible a la observada en un típico cuadro de hepatitis autoinmune. Sólo en un 10% de los casos se constató fiebre, exantema y eosinofilia. En una mínima proporción de pacientes se observó un cuadro de colestasis pura (fig. 2). A pesar de que las transaminasas pueden elevarse hasta 100 veces su valor normal, las formas fulminantes fueron descritas sólo en el 8% de los casos.
El mecanismo es claramente idiosincrásico y está avalado por la tardía aparición del daño después de iniciado el tratamiento (entre 1 y 3 meses en el 65% de los casos). En algunos pacientes, un metabolito tóxico del fármaco (acilglucuronida) puede, como ya fue mencionado, desencadenar una respuesta inmunológica y provocar un cuadro de hepatitis crónica indistinguible de las formas autoinmunes, tanto por su histología como por la asociación a marcadores serológicos de autoinmunidad14.
Sulindac
En un análisis de 91 casos remitidos a la FDA, se vio que este fármaco produjo lesión de tipo colestásico en el 75% de los casos y hepatocelular en el resto15. Los autores comunican un 5% de muerte relacionada a necrosis masiva hepática, en el contexto de un cuadro de hipersensibilidad generalizada.
El mecanismo podría ser inmunoalérgico y el comienzo de los síntomas aparece frecuentemente alrededor de las 6 semanas de iniciada la ingesta.
Ibuprofeno
El ibuprofeno puede ser incluido dentro del grupo de los AINE más seguros. Los casos comunicados no superan los 10 y el tipo de daño observado fue siempre hepatocelular o mixto.
Dado que el cuadro clínico suele acompañarse de un síndrome de hipersensibilidad, el mecanismo implicado probablemente se deba a idiosincrasia de tipo inmunológica. Debido a que en un caso se constató una esteatosis microvesicular de curso fatal, no puede descartarse la lesión mediada a través de un metabolito tóxico.
Piroxicam
El piroxicam también puede ser catalogado como un fármaco de bajo potencial hepatotóxico. A pesar de ello, gran parte de los casos comunicados presentan severa necrosis hepatocelular asociada a curso fatal. Algunos pacientes con mayor fortuna, pudieron sobrevivir tras un trasplante hepático16. Por otra parte, recientemente se ha reportado una colestasis de larga duración en un paciente medicado con piroxicam, que resolvió su cuadro sin complicaciones al cabo de 4 meses17.
Si bien el mecanismo es desconocido, en algunos casos existen evidencias que sugieren un fenómeno de tipo autoinmune. En un enfermo pudo observarse la presencia de eosinofilia en sangre periférica, en otro se documentó eosinofilia con exantema eritematoso en piel e hipergammaglobulinemia, mientras que en un tercero pudieron constatarse altos títulos de anticuerpos antinucleares18-20.
Acetaminofen (paracetamol) (tabla VII)
Este fármaco posee un débil efecto antiinflamatorio y es utilizado fundamentalmente por sus propiedades analgésicas y antipiréticas.
A dosis terapéutica no posee potencial hepatotóxico salvo en grupos de riesgo (alcohólicos, desnutridos y enfermos de sida); por lo tanto, el daño hepático es observado en sobredosis, generalmente asociada a intento de suicidio. Ésta se ha transformado en la manera más popular de envenenamiento intencional en el Reino Unido y es actualmente la segunda causa de intento de suicidio farmacológico entre gente joven en los Estados Unidos, tras los psicofármacos.
El mecanismo es típicamente dosis-dependiente y se produce a través de un metabolito tóxico, el cual, formado en exceso, excede la capacidad de detoxificación hepática debido a la imposibilidad de una buena conjugación con glutatión (sustancia protectora, disminuida en la intoxicación por paracetamol).
Existe una correlación directa entre los valores del fármaco en sangre y el grado de lesión hepatocelular. Los pacientes que ingirieron un mínimo de 15 g del fármaco y tienen valores por encima de 300 µ g/l a la 4 h o 45 µ g/l a las 16 h, generalmente desarrollan un cuadro de hepatitis grave.
Hoy se conocen con mayor exactitud los pasos metabólicos del medicamento y su biotransformación a través del sistema citocromo P-450, con lo cual pudieron entenderse mejor los mecanismos de hepatotoxicidad. El paracetamol induce un grupo de enzimas metabolizadoras conocidas como P4502E1, las cuales también son inducidas por el alcohol y la isoniazida. Esto explica por qué alcohólicos severos presentan hepatitis por paracetamol con la ingestión de dosis terapéutica del fármaco21. Otras situaciones como la obesidad, la desnutrición y la ingestión de difenilhidantoína, carbamacepina o fenobarbital pueden reproducir un daño similar a la asociación de alcohol y paracetamol.
El curso clínico tras una masiva ingesta del fármaco incluye tres fases: 1) síntomas gastrointestinales que duran entre 1 y 4 h; 2) náuseas y vómitos seguidos por un período de relativo bienestar que dura 48 h, y 3) daño hepático evidente tras 2 a 4 días de la ingestión. La gravedad del cuadro depende de la precoz institución del tratamiento, en lo posible dentro de las primeras 16 h de la ingesta o bien de la asociación con insuficiencia renal, la cual ocurre en el 50% de los casos.
El laboratorio hepático muestra aumento de transaminasas hasta 1.000 veces el valor normal, asociado a un discreto aumento de bilirrubina. Si el paciente continúa incrementando su tiempo de protrombina más allá del tercer día, superando los 100 s sobre el control, la tasa de mortalidad sin trasplante hepático alcanza el 90%.
El pronóstico está dado en función de los valores de bilirrubina, el grado de encefalopatía hepática y la tasa de protrombina22. La base del tratamiento médico consiste en lavado gástrico dentro de las primeras 4-6 h de la ingesta y la administración del antídoto (N-acetil-cisteína o metionima). Si éste es iniciado dentro de las primeras 10 h, el paciente tiene asegurada su supervivencia, a pesar de que si es administrado tras 24 h, puede todavía ofrecer protección a una variable proporción de pacientes23.
Nimesulida (tabla VIII)
La nimesulida es un fármaco antiinflamatorio y antipirético que también posee actividad antiagregante plaquetaria. No está comercializada todavía en los Estados Unidos y recientemente ha comenzado su uso en algunos países de Europa. En la Argentina se comercializa desde 1986 y es utilizada en forma masiva por reumatólogos, traumatólogos y clínicos. Nuestro grupo fue el primero en comunicar una serie de 12 pacientes con toxicidad hepática, que fueron vistos durante un período de 10 años (1987-1997), caracterizados en su mayoría, por presentar un cuadro predominantemente colestásico24. Luego, autores belgas25 reportaron las características clínicas e histológicas de 6 pacientes con hepatotoxicidad por nimesulida. Describen necrosis hepatocelular en 4 casos y colestasis pura en dos de ellos, proponiendo en algunos pacientes un mecanismo idiosincrásico metabólico y en otros uno de tipo inmunológico. La recuperación fue completa en todos los casos y no se observaron signos de insuficiencia hepática en ninguno de los pacientes estudiados.
Actualmente nuestra serie cuenta con 20 pacientes (datos aún no publicados), de los cuales 14 desarrollaron formas clínicas y de laboratorio predominantemente colestásicas y sólo seis de ellos mostraron características de lesión de tipo hepatocelular (fig. 3). De estos últimos, dos presentaron una grave necrosis hepática seguida de muerte (fig. 4).
La mayor parte de nuestros casos presentó una toxicidad de tipo colestásico, de evolución benigna, la cual no necesitó ingreso y retrogradó sin dificultades entre 30 y 90 días de suspendido el fármaco. En coincidencia con Van Steenbergen et al25, creemos que este fármaco produce hepatotoxicidad no dosis-dependiente, en algunos casos por acumulación de metabolito reactivo y en otros por un probable mecanismo inmunológico. Este último concepto es avalado por la presencia de eosinofilia periférica en dos de nuestros casos y por el mismo hallazgo asociado a eosinofilia tisular en dos de los casos comunicados por Van Steenbergen et al25.
Nuestra impresión es que, si bien la nimesulida es un fármaco relativamente seguro, tras diclofenaco, parece ser la causa más frecuente de hepatitis por AINE en nuestro medio. Debe recordarse que sólo existen pocos casos comunicados en la bibliografía debido a la falta de utilización del fármaco en Estados Unidos y en varios países europeos. Dada la gravedad del compromiso hepático en algunos casos tratados con AINE, el médico debería controlar las transaminasas de forma periódica en todos los pacientes que ingieren este tipo de compuestos, sobre todo en aquellos que poseen mayor potencial hepatotóxico.
RESUMEN
La incidencia de la toxicidad hepática por AINE es baja, pero una variedad de ellos pueden producir grave daño hepático asociado algunas veces a curso fatal y otras a la necesidad de un trasplante hepático (piroxicam, diclofenaco, paracetamol). Varios de estos fármacos tienen la capacidad de lesionar el hígado a través de distintos mecanismos de daño (idiosincrasia metabólica e inmunológica).
La aspirina y el paracetamol representan las únicas variantes que se asocian a daño dosis-dependiente (toxicidad directa) siendo este último frecuentemente utilizado como intento de suicidio. El médico debe saber que tiene pocas horas para poder actuar con el antídoto específico.
Todos los pacientes sometidos a largos tratamientos con AINE, aun más, si estos están encuadrados dentro de los que poseen mayor potencial hepatotóxico, deberían ser monitorizados con transaminasas en forma periódica.
El futuro está dirigido a la individualización precoz de pacientes que posean vías metabolizadoras anormales, disminuyendo de esta forma el riesgo de hepatotoxicidad idiosincrásica y sus potenciales consecuencias posteriores.
AGRADECIMIENTO
Los autores agradecen la colaboración del Profesor Miguel Bruguera por la revisión de este manuscrito.
