INTRODUCCIÓN
El carcinoma ductal de páncreas, que representa el 90% de los cánceres pancreáticos, presenta una incidencia anual en la sociedad occidental de 10/100.000 habitantes de la población total, en progresivo aumento en los últimos 50 años. Es la cuarta causa de muerte por cáncer en el varón después de los cánceres de pulmón, colon y próstata, y la quinta en la mujer después de los de pulmón, mama, colon y ovario-útero. Es más común en el varón que en la mujer (2:1), en el 80% de los casos sucede entre los 60 y 80 años de edad y es poco usual por debajo de los 40 años1-4. Las tasas de incidencia en registros españoles oscilan entre 3,3 y 6,8/100.000 habitantes para varones y 1,35-3,6/100.000 para mujeres5-7.
El índice de supervivencia a los 5 años de este tumor sigue siendo en la actualidad inferior al 3,5%, sin haberse modificado en los últimos años a pesar de los avances en el tratamiento oncológico.
La respuesta de fase aguda8 es un proceso que está presente no sólo en los pacientes afectados de procesos inflamatorios crónicos, como la colitis ulcerosa en período de inactividad clínica, en los que se ha podido demostrar el incremento de alfa-1-antitripsina (AAT) o alfa-1-proteasa inhibidor9, sino también en los que presentan procesos neoplásicos, en quienes se comunica la elevación de AAT y ceruloplasmina10. Con respecto al cáncer de páncreas, hay series que muestran disminución11 o elevación12 séricas de la alfa-2-macroglobulina (AMG), aumento de la AAT11-15 y aumento de la ceruloplasmina13. Por todo ello se ha planteado el presente trabajo, dirigido a estudiar las posibles modificaciones cuantitativas de las proteínas reactantes de fase aguda de acción inhibidora de las proteinasas AAT y AMG y de la ceruloplasmina de función antioxidante en las pancreatitis crónicas en estadios clínicos no activos y en el carcinoma de páncreas.
Asimismo se han determinado 4 marcadores tumorales séricos de amplio uso en la práctica actual, como son los antígenos carcinoembrionario (CEA), polipeptídico tisular (TPA), hidrato de carbono 19,9 (CA-19-9) e hidrato de carbono 50 (CA-50).
El objetivo de este estudio fue analizar la sensibilidad y especificidad de las 3 proteínas reactantes de fase aguda antes mencionadas y de los 4 marcadores tumorales séricos en el diagnóstico del cáncer de páncreas y de la pancreatitis crónica alcohólica, así como el comportamiento de todos los parámetros analizados en relación con el estadio del cáncer de páncreas.
PACIENTES Y MÉTODO
Se estudió de modo prospectivo a 98 pacientes (58 con cáncer de páncreas y 40 con pancreatitis crónica alcohólica), seleccionados de modo consecutivo en un período de 4 años en los Hospitales de Cruces y San Eloy, ambos de Baracaldo (Vizcaya), y 40 controles sanos. En la tabla I se presentan los datos demográficos.
Cáncer de páncreas
El diagnóstico de los casos de cáncer de páncreas se hizo en 26 pacientes (44,8%) mediante confirmación histológica de adenocarcinoma ductal exocrino. En 17 pacientes (29,3%) el diagnóstico de cáncer pancreático se estableció mediante laparotomía, y en 15 (25,9%) mediante tomografía axial computarizada (TAC) abdominal y otras técnicas de imagen, además de realizarse el seguimiento de la evolución clínica. A todos los pacientes diagnosticados de cáncer, salvo a 2, se les había efectuado una TAC abdominal. Se excluyó del estudio a los pacientes con cáncer de ampolla de Vater, duodenal o de vía biliar distal, así como a los que presentaban adenocarcinomas quísticos pancreáticos. Los casos de cáncer pancreático se estadificaron según la clasificación TNM de Sobin et al16. Se conoció la fecha de fallecimiento en todos los casos y se calculó el tiempo de supervivencia desde la fecha de diagnóstico hasta la muerte. En los 9 casos en los que la supervivencia superó los 12 meses, el diagnóstico se basó en la histología o en los hallazgos quirúrgicos. Se tuvo en cuenta el inicio de los síntomas, con objeto de calcular el retraso diagnóstico (tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el momento del diagnóstico). En la tabla II se presentan los datos clínicos más relevantes.
Pancreatitis crónica
El grupo de 40 pacientes con pancreatitis crónica alcohólica estaba formado por sujetos que presentaban las siguientes características: todos eran consumidores de más de 100 g diarios de alcohol durante 10 o más años de forma ininterrumpida hasta la fecha de la extracción y habían presentado 2 o más crisis de pancreatitis aguda antes de la inclusión en el estudio. Para la inclusión no se exigió en todos los pacientes la presencia de alteraciones morfológicas demostrables mediante ecografía, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o TAC, y tampoco la presencia de insuficiencia funcional exocrina. No obstante, en 31 de los 40 pacientes había alteraciones morfológicas (observadas por TAC o colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) indicativas de pancreatitis crónica.
Controles sanos
Procedían del Centro Vasco de Transfusiones y Hemoderivados del Hospital de Galdácano.
Parámetros analizados
Se recogieron de modo prospectivo los datos demográficos y clínicos, y se extrajeron muestras de sangre para las siguientes determinaciones analíticas: CEA, TPA, CA-19-9, CA-50, AAT, AMG y ceruloplasmina.
Método analítico
Se utilizó la inmunodifusión radial cuantitativa de Mancini para cuantificar las proteínas reactantes de fase aguda. Para el análisis de los antígenos tumorales se empleó el análisis inmunorradiométrico o IRMA.
Análisis estadístico
Para el análisis de los resultados se ha utilizado el paquete estadístico SPSS, versión 8.0. Inicialmente se analizó la normalidad de las variables mediante la prueba de Shapiro-Wilks, o la de Kolmogorov-Smirnov si procedía. Si estos tests resultaban significativos, a la hora de comparar casos y controles se emplearon las pruebas no paramétricas de Mann-Whitney y de Kruskal-Wallis. Cuando la distribución se ajustaba a la normalidad se aplicó el test de la t de Student.
Se ha utilizado la misma aplicación para construir las curvas de características operativas para el receptor (ROC) y calcular el punto de corte óptimo, con sus respectivas sensibilidad y especificidad para cada variable dada.
RESULTADOS
Reactantes de fase aguda y marcadores tumorales
Para su estudio se analizó la normalidad de las variables, y el test de Shapiro-Wilks, o el de Kolmogorov-Smirnov si procedía, resultó inferior a 0,05 en todas ellas. Para comparar casos y controles se usó la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis, cuyo resultado fue significativo en todas las variables (salvo para la AMG), lo que indica una distribución no homogénea de éstas en los grupos casos y controles (salvo para la AMG).
En la tabla III se presentan por subgrupos los valores promedio de los parámetros analizados con su desviación estándar.
En las figuras 1 y 2 se representan las curvas ROC de los reactantes y de los marcadores tumorales, respectivamente, en la comparación del cáncer de páncreas frente a pancreatitis crónica, y en la tabla IV se recogen los valores de corte, con sus respectivas sensibilidad y especificidad, obtenidas de dichas curvas ROC.
Fig. 1. Curvas ROC de alfa-1-antitripsina (AAT), ceruloplasmina (CP) y alfa-2-macroglobulina (AMG) en el cáncer de páncreas frente a la pancreatitis.
Fig. 2. Curvas ROC de los antígenos carcinoembrionario (CEA), polipeptídico tisular (TPA), hidrato de carbono 19,9 (CA-19-9) e hidrato de carbono 50 (CA-50) en el cáncer de páncreas frente a la pancreatitis.
Retraso diagnóstico
Se calculó restando a la fecha del diagnóstico de cáncer de páncreas la fecha del inicio de los síntomas. Su rango osciló entre 12 y 274 días, con una mediana de 60,5 días. La media y desviación estándar fueron de 71,2 ± 54,6 días.
Metástasis hepáticas
De los 58 pacientes con cáncer, 23 tenían metástasis y, de éstos, 22 presentaban metástasis hepáticas.
Se compararon de modo bilateral los reactantes de fase aguda (AAT, AMG y ceruloplasmina) y los marcadores tumorales (CEA, TPA, CA-19-9 y CA-50) objeto del estudio mediante la U de Mann-Whitney entre los sujetos con metástasis hepáticas (n = 22) frente a los que no las presentaban (n = 36). Estos últimos tenían valores inferiores, pero sólo resultaban significativas las diferencias en los marcadores CEA y TPA, según se muestra en la tabla V.
Supervivencia
Se analizó la supervivencia de los pacientes. Su distribución fue muy heterogénea (Kolmogorov-Smirnov < 0,0001), con un rango de 3 a 953 días. Las cifras correspondientes al percentil 25, a la mediana y al percentil 75 fueron 29, 80 y 180 días, respectivamente.
Se analizó la correlación entre las cifras de los reactantes de fase aguda y los marcadores tumorales con la supervivencia en días. El resultado de este análisis fue negativo para cada uno de los parámetros analizados, sin que se pudieran correlacionar las expectativas de vida con las cifras de marcadores tumorales o de reactantes de fase aguda.
Seguidamente se calculó la supervivencia por subgrupos, según el tratamiento recibido. En los operados con intención curativa el rango fue de 37 a 1.017 días, con un promedio de 393,5 y una desviación típica de 360 días. En los demás pacientes dichos valores fueron de 53 a 600 días y de 203,9 y 131,7 días, respectivamente. En el subgrupo de estadios I y II que no fueron sometidos a cirugía curativa dichos valores fueron de 59 a 600 y de 194,8 y 188,5 días, respectivamente. Las diferencias no resultaron estadísticamente significativas, acaso debido al pequeño tamaño de los subgrupos correspondientes a los estadios I y II.
Estadio
En la tabla VI se presentan los resultados analíticos en función de la estadificación, que únicamente presenta correlación con los valores de CEA y AMG.
DISCUSIÓN
El porcentaje de casos de cáncer de páncreas con confirmación histológica en nuestra serie de casos (del 44,8%) es bastante parecido al recogido en pacientes con cáncer de páncreas incluidos en varios registros de tumores de España3, ya que el cáncer de páncreas es uno de los tumores con un porcentaje menor de casos con confirmación histopatológica.
Recientemente se ha publicado un estudio retrospectivo de 167 pacientes diagnosticados de cáncer de páncreas17, con el objeto de analizar la supervivencia para tratar de mejorar la estrategia diagnóstica y terapéutica. En él se concluye que se diagnosticó tardíamente a la mayoría de los pacientes y, en consecuencia, pocos fueron candidatos a cirugía radical. Este hecho se produjo asimismo en nuestro estudio, como se observa en el alto porcentaje de estadios avanzados.
El significado del incremento de la AAT sérica en los procesos neoplásicos como el cáncer de páncreas se deriva de la función inhibidora de las serinproteasas18, ya que se ha demostrado que en este tipo de neoplasias existe una gran variabilidad en la concentración de tripsina en el suero19, así como que las células tumorales pancreáticas producen enzimas proteolíticas semejantes a la tripsina, localizadas en la membrana20, lo que podría producir una elevación de los valores séricos de AAT, como se ha podido comprobar, junto al aumento de actividad tipo tripsina en el carcinoma de colon21.
El incremento de las cifras séricas de AAT podría explicarse, entre otras razones, por el estímulo debido a la inflamación peritumoral más o menos desarrollada en el cáncer22, y concretamente en el de páncreas23, o bien por una acción directa de las proteasas sobre el hepatocito24, entre las que podría actuar la tripsina liberada por la propia tumoración, y el significado del incremento de AAT sería la captación e inactivación de tripsina dada la demostrada intervención de esta enzima proteolítica en la expansión tumoral.
El incremento de la ceruloplasmina en el suero da lugar a una importante acción barredora de los radicales libres de oxígeno25, producidos en los tumores malignos a causa de alteraciones en las crestas mitocondriales de las células neoplásicas y de la relativa hipoxia debida al menor aporte de oxígeno a la cadena respiratoria por la relativa incapacidad de la angiogénesis, así como por la intervención de los peroxisomas y las plaquetas activadas, factores todos ellos que ocasionan el incremento en el suero de radicales libres de oxígeno detectado por la cuantificación de dienos conjugados séricos26.
En un reciente trabajo27 se ha determinado la precisión diagnóstica de 3 marcadores tumorales séricos (CEA, CA-19-9 y CA-125) en pacientes con clínica indicativa de cáncer pancreático y en el diagnóstico diferencial entre la pancreatitis crónica y el cáncer pancreático. La utilidad diagnóstica mayor la tuvo el CA-19-9, como ya es habitual, puesto que se viene utilizando como principal marcador tumoral para el cáncer pancreático. Sin embargo, en este estudio fue necesario utilizar valores 3 veces más elevados que el límite superior del intervalo de referencia (100 U/ml) para que dicho antígeno mantuviera una especificidad del 90% en el diagnóstico diferencial entre la pancreatitis crónica y el cáncer de páncreas.
En la tabla III se recogen la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo de los 4 marcadores tumorales para valores de corte óptimos, en pacientes con cáncer de páncreas frente a pacientes con pancreatitis crónica alcohólica.
En las curvas ROC se observa gráficamente cuáles son los mejores resultados y cuáles son los peores, como en el caso del CEA, donde se objetiva que la prueba sigue la diagonal que va del ángulo inferior izquierdo al superior derecho, asociándose cada incremento de la sensibilidad a una pérdida de igual magnitud de la especificidad.
No existen muchos estudios sobre la expresión del TPA, una proteína producida por tejidos de crecimiento rápido, en el cáncer de páncreas, pero en algunos trabajos ha presentado una buena sensibilidad28,29, por lo que en la actualidad no puede desestimarse. También en nuestro trabajo presenta unos resultados aceptables.
El CA-50 se ha considerado hasta la actualidad un marcador con sensibilidad y especificidad algo inferiores a las del CA-19-9. Sin embargo, es capaz de identificar una neo-plasia en pacientes Lewis negativos. En nuestro estudio el CA-50 ha dado resultados equiparables a los del CA-19-9.
No hallamos relación entre ninguno de los 7 parámetros séricos analizados y la supervivencia. Tampoco las diferencias de supervivencia según el estadio patológico alcanzaron significación estadística, lo que puede explicarse por el escaso número de individuos en estadios tempranos.
El CEA y la AMG se elevaron en relación con el estadio tumoral de forma significativa, y el CEA y el TPA también se elevaron significativamente en presencia de enfermedad metastásica hepática.
Según los resultados de este estudio, los valores séricos del TPA, el CA-19-9 y el CA-50 muestran una mayor precisión diagnóstica en la sospecha de cáncer de páncreas frente a pancreatitis crónica que el resto de los parámetros séricos analizados.
