El uso de fármacos inmunomoduladores para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal es cada vez más común. Las complicaciones infecciosas son uno de los efectos adversos más habituales asociados a este tipo de fármacos. En los últimos años se ha prestado especial atención a determinadas infecciones latentes dado que, en pacientes bajo tratamiento inmunomodulador, pueden reactivarse y cursar de forma fatal. Por esta razón, ya se han establecido estrategias de cribado para el virus de la hepatitis B o la tuberculosis antes de iniciar este tipo de terapias. El virus de Epstein-Barr es un herpesvirus cuya primoinfección suele cursar de forma asintomática, pero puede presentarse con formas clínicas agresivas o quedar acantonado y ser causa del posterior desarrollo de linfoma. Se presentan 2 casos de mononucleosis infecciosa de presentación atípica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina y se revisa la literatura médica en relación con la actitud que cabe adoptar en este tipo de pacientes.
The use of immunomodulators for the treatment of inflammatory bowel disease is increasing. One of the most common adverse effects associated with this kind of drugs are infectious complications. In recent years, special attention has been paid to certain latent infections which, in patients under immunomodulatory therapy, can be reactivated and prove lethal. Consequently, preventive actions have been adopted, such as screening for hepatitis B virus and tuberculosis infection before starting these treatments.
Primary infection with the Epstein-Barr herpesvirus is usually asymptomatic. However, this virus can have an aggressive course and even lead to the development of lymphoma. We report two cases of atypical infectious mononucleosis in patients with inflammatory bowel disease under azathioprine therapy and review the available evidence on the most appropriate therapeutic approach in this subset of patients.
Las tiopurinas (azatioprina [AZA] y 6-mercaptopurina [6- MP]) son los fármacos inmunomoduladores utilizados con mayor frecuencia en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Aunque tradicionalmente sólo se introducían ante el desarrollo de fenómenos de corticodependencia, corticorrefractariedad o para el tratamiento de la enfermedad fistulizante, en los últimos años su uso se ha ampliado para la prevención de la inmunogenicidad de agentes biológicos, la recurrencia posquirúrgica o incluso como tratamiento de mantenimiento inicial en pacientes pediátricos1. Las tiopurinas actúan inhibiendo la proliferación de los linfocitos T y B e induciendo su apoptosis2. Su inicio de acción es lento (entre 3 y 6 meses). En caso de obtenerse una respuesta clínica adecuada, no hay consenso en cuanto a su duración, aunque los estudios controlados disponibles indican que su retirada se sigue de la recidiva clínica en una elevada proporción de pacientes, por lo que parece razonable seguir el tratamiento de forma indefinida3–6.
Por otra parte, la incidencia de efectos adversos asociados al uso de tiopurinas se sitúa alrededor del 20-30%. Clásicamente, los efectos adversos de las tiopurinas se han agrupado en los siguientes: a) de tipo alérgico (intolerancia digestiva, pancreatitis aguda, hepatitis colestásica, síndrome flu-like), que aparecen durante las primeras semanas de tratamiento y reaparecen con la reexposición al fármaco, por lo que suelen significar la retirada definitiva del tratamiento, y b) de tipo dosis-dependiente (mielotoxicidad, hepatotoxicidad [citólisis]), que pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento y solucionarse con la modificación de la dosis en una proporción considerable de casos. En este grupo se incluiría también la aplasia medular, que representaría el grado máximo de mielotoxicidad en pacientes con un déficit completo de tiopurinmetil- transferasa.
Aunque más difícilmente cuantificables, el desarrollo de tumores (especialmente los linfomas) y de ciertas infecciones debería considerarse como otro grupo de efectos adversos relacionados con el uso de tiopurinas. Respecto a las infecciones, su incidencia en estos pacientes se cifra alrededor del 10%, y se han comunicado múltiples casos de infecciones por herpesvirus (citomegalovirus, varicelazoster, herpes simple) con formas de presentación atípica o de curso tórpido o complicado3,7. Dentro de los herpesvirus, el virus de Epstein Barr (VEB) presenta algunas peculiaridades, tanto por las manifestaciones clínicas de la primoinfección como por sus potenciales connotaciones a largo plazo. Las posibles formas de presentación de la infección por el VEB son: a) infección primaria silente, que tiene lugar en la infancia, de forma asintomática, y da lugar a un estado de portador crónico en el que el genoma viral se halla integrado en linfocitos B (infección latente); b) mononucleosis infecciosa aguda, que es la forma clínica habitual a partir de la adolescencia y cuya gravedad dependerá de la vía de transmisión, la carga viral y los factores inmunológicos; c) mononucleosis infecciosa fatal, dentro de la que se incluirían el síndrome de Duncan/ XLP (proliferación incontrolada de linfocitos B infectados, recesivo ligado al cromosoma X, y afecta a niños varones) y el síndrome hemofagocítico (asociado a tratamiento inmunosupresor, cursa con fiebre alta, síntomas constitucionales, alteración de la bioquímica hepática, citopenia y coagulopatía), y d) mononucleosis infecciosa crónica, con síntomas recurrentes/crónicos, desarrollo de tumores (linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y/o síndromes linfoproliferativos en pacientes receptores de trasplantes)8,9.
A pesar de que la incidencia de infecciones virales se halla incrementada en pacientes con EII bajo tratamiento inmunomodulador con tiopurinas, la actitud que cabe adoptar durante y, sobre todo, tras la infección no está claramente establecida. Presentamos 2 casos de infección por el VEB en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) en tratamiento con AZA, y se revisa la literatura médica al respecto, dadas las repercusiones que la infección latente por este virus podría comportar.
OBSERVACIONES CLÍNICASCaso 1Varón de 19 años de edad, afectado de EC ileal y pancólica de 4 años de evolución. Al año del diagnóstico requirió una resección ileal por persistencia de un plastrón ileal inflamatorio a pesar de seguir un tratamiento antibiótico y esteroideo, y precisó dos reintervenciones por dehiscencia de suturas y cuadro adherencial. Posteriormente, inició tratamiento de mantenimiento con AZA (2,5 mg/kg/día), pero presentó un nuevo brote de actividad junto con una enfermedad perianal compleja 10 meses después. Por ello, se añadió tratamiento con infliximab (IFX), con buena respuesta inicial, y permaneció asintomático bajo tratamiento combinado (AZA oral e IFX cada 8 semanas) durante 18 meses, tras los que se retiró el IFX por una remisión mantenida y una enfermedad perianal inactiva constatada por técnicas de imagen. Tres años después, el paciente consultó por un síndrome febril de 2 semanas de evolución, sin clínica digestiva ni evidencia de enfermedad perianal activa. Analíticamente, destacaba una cifra de leucocitos de 5,1 × 109/l, con una linfomonocitosis relativa (1,4 × 109/l neutrófilos, 2,9 × 109/l linfocitos, 680 monocitos), un discreto aumento de las transaminasas (AST; 48 U/l; ALT, 61 U/l) e hipergammaglobulinemia policlonal. Se estableció el diagnóstico de mononucleosis infecciosa por positividad a anticuerpos IgG e IgM anti-VCA (proteínas de la cápside) y anticuerpos heterófilos negativos, junto con la negatividad del resto de estudios microbiológicos (incluidas las serologías para citomegalovirus y herpesvirus). En este contexto, se suspendió el tratamiento con AZA y se inició tratamiento antiviral (valganciclovir durante 2 semanas, siguiendo con valaciclovir durante 6 semanas más, con buena respuesta clínica, normalización de la fórmula leucocitaria y de la bioquímica hepática al mes de tratamiento, y ADN del VEB negativo (detectado por reacción en cadena de la polimerasa) al final del tratamiento. Un mes más tarde se reintrodujeron las tiopurinas sin que se hayan presentado otras complicaciones en los 11 meses de seguimiento posterior.
Caso 2Varón de 32 años de edad, afectado de EC ileal y pancólica, que presentó varios brotes de actividad con buena respuesta a esteroides intravenosos y salicilatos orales. A los 7 años del diagnóstico de la enfermedad, se le practicó una resección ileocecal por presentar estenosis ileal, tras la cual siguió una profilaxis de la recurrencia con AZA (2 mg/kg/día), permaneciendo desde entonces en remisión clínica y endoscópica. Seis años después, ingresó por un cuadro de 15 días de evolución de fiebre alta (40 oC), astenia, anorexia con pérdida ponderal de 5 kg y polimialgias, sin sintomatología propia de EII ni focalidades infecciosas, a excepción de una faringoamigdalitis. En la exploración física destacaba una fiebre elevada (39 oC), presencia de adenopatías laterocervicales y hepatoesplenomegalia. En la analítica se constató la presencia de leucopenia (1,2 × 109/l leucocitos, 0,6 × 109/l neutrófilos, 0,3 × 109/l linfocitos), con discreta hipertransaminasemia (AST, 90 U/l; ALT, 62 U/l) y aumento de LDH (453 U/l). De los estudios microbiológicos cursados, únicamente los anticuerpos heterófilos y anti-VCA IgM resultaron positivos, por lo que se estableció el diagnóstico de mononucleosis infecciosa. Desde el mismo día de su ingreso, se retiró al paciente el tratamiento inmunomodulador y se inició cobertura antibiótica empírica de amplio espectro. A pesar de ello, persistió febril y con neutropenia progresiva hasta hacerse de grado IV (0,5 × 109/l neutrófilos), por lo que requirió la administración de factor estimulador de granulocitos. El paciente persistió febril durante 2 semanas más, con alteración de la bioquímica hepática en forma de hipertransaminasemia y patrón de colestasis disociado (AST, 152 U/l; ALT, 156 U/l; fosfatasa alcalina, 258 U/l; GGT 190, U/l; bilirrubina, 0,77 mg/dl). Por este motivo se descartó la presencia de un proceso linfoproliferativo mediante tomografía computarizada toracoabdominal y aspirado de médula ósea. Finalmente, el paciente evolucionó de forma favorable con desaparición de la clínica y con resolución biológica del cuadro, sin posteriores complicaciones en los 16 meses de seguimiento posterior, a pesar de la reintroducción de AZA a los 6 meses del alta hospitalaria.
DISCUSIÓNEn la actualidad, las tiopurinas son el tratamiento inmunomodulador de elección en la EII, y ha quedado claramente establecida su eficacia tanto en la EC10,11 como en la colitis ulcerosa12,13. Sin embargo, su potencial toxicidad no debe infravalorarse y, aunque no hay recomendaciones claramente establecidas al respecto, se aconseja la realización de controles hematológicos y de la función hepática de forma periódica e independientemente del tiempo de tratamiento3. El tratamiento con tiopurinas se ha asociado a una mayor incidencia de infecciones virales, pero no bacterianas14,15. Este tipo de infecciones no se desarrolla de forma más frecuente en pacientes con antecedentes de leucopenia inducida por el propio fármaco, por lo que su aparición no puede predecirse ni prevenirse (a excepción de los virus para los que disponemos de vacunas efectivas). Por este mismo motivo, se desconoce cuál debe ser la actitud en pacientes que presenten infecciones virales graves bajo tratamiento inmunomodulador una vez éstas se han superado7. Este aspecto cobra una especial relevancia en el caso de la infección por el VEB, uno de los pocos virus (junto con el virus JC en relación con la leucoencefalopatía multifocal progresiva) que se ha visto implicado en el desarrollo de enfermedades graves como consecuencia de su acantonamiento en pacientes tratados con fármacos inmunomoduladores.
La primoinfección por el VEB a partir de la adolescencia suele cursar con un cuadro de mononucleosis infecciosa generalmente benigna, con fiebre autolimitada en 1-2 semanas, asociada a faringoamigdalitis, adenopatías y hepatoesplenomegalia. El diagnóstico se realiza mediante la detección de anticuerpos heterófilos y, en caso de que éstos sean negativos, es necesaria la determinación de IgM específica anti-VCA para confirmar la infección aguda8,16. En pacientes bajo tratamiento con tiopurinas debe tenerse en cuenta la posibilidad de formas de presentación atípica. Tras una detallada búsqueda bibliográfica, hemos hallado tan sólo otros 6 casos de infección por el VEB en pacientes con EII (todos ellos afectados de EC) y bajo tratamiento con AZA o 6-MP17–21. Tres de ellos siguieron un curso típico y benigno, sin necesidad de tratamiento específico, mientras que los 3 restantes cursaron en forma de síndrome hemofagocítico con desenlace fatal a pesar de la suspensión de AZA, instauración de tratamiento antiviral y administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). En los 2 casos presentados, se trataba de pacientes con EC en remisión prolongada bajo tiopurinas en los que la primoinfección por el VEB se presentó en forma de cuadro de fiebre alta persistente, notable neutropenia y alteración de la biología hepática, lo que obligó a descartar el linfoma, dado el contexto clínico (EII de larga evolución bajo tratamiento con AZA desde hacía años) y la forma de presentación (fiebre sin focalidad asociada a un cuadro tóxico y leucopenia). De forma general, se aconseja la interrupción del tratamiento inmunomodulador durante 2-3 semanas en los pacientes inmunodeprimidos que desarrollan infecciones por herpesvirus7; en los casos aquí descritos, además de la retirada de AZA en ambos, el primer paciente recibió en el momento agudo tratamiento antiviral específico, y presentó un curso benigno de la enfermedad, por lo que se pudo reintroducir AZA al mes del episodio infeccioso. El segundo caso, sin tratamiento antiviral, requirió la administración de G-CSF por el desarrollo de neutropenia grave y evolucionó más lentamente hacia una progresiva mejoría clínica y biológica, lo que permitió la reintroducción de AZA a los 6 meses. Una vez superada la primoinfección por el VEB, el genoma viral queda integrado en los linfocitos B, dando lugar a un estado de portador crónico o infección latente controlada por la inmunidad celular8. En el contexto de este estado de latencia el VEB podría desempeñar un papel oncogénico relevante. De hecho, el tratamiento inmunosupresor se ha relacionado con un mayor riesgo de linfoma no hodgkiniano en pacientes trasplantados o con artritis reumatoide, correspondiendo más del 80% de estos tumores a formas asociadas al VEB22–24. El riesgo de desarrollo de linfomas en los pacientes con EII y el papel de su actividad inflamatoria y del tratamiento inmunomodulador sobre éste son todavía controvertidos25. Diversos estudios poblacionales no lograron demostrar un incremento significativo del riesgo26, pero una revisión y un metaanálisis recientes mostraron un aumento global del riesgo de linfoma en pacientes con EII tratados con tiopurinas27,28. Por otra parte, se han descrito varios casos de linfoma asociado al VEB en pacientes con EII bajo tratamiento con tiopurinas29–32 y, en pacientes trasplantados, se ha llegado a establecer un umbral (> 1.000 copias/105 células mononucleadas de sangre periférica [PBMC]) a partir del cual la carga viral podría suponer un factor de riesgo significativo para el posterior desarrollo de linfomas33. Dayharsh et al29 estudiaron 18 casos de linfoma en pacientes con EII, 6 de ellos habían recibido AZA. Del total de linfomas, 7 presentaban positividad para el VEB, y 5 de ellos correspondían a pacientes tratados con AZA.
Con estas premisas, cabría preguntarse si deberíamos hacer un seguimiento de la carga viral o incluso administrar tratamiento antiviral de forma preventiva en los pacientes seropositivos para el VEB a los que se inicie tratamiento inmunomodulador o, de forma más restrictiva, en los que han presentado una primoinfección de curso atípico o más agresivo de lo habitual. Reijasse et al34 estudiaron las variaciones de la carga viral del VEB en pacientes con EC, sin demostrarse elevaciones de ésta en relación con el tratamiento inmunomodulador (tiopurinas, e incluso infliximab). Estos resultados se han visto corroborados por otro estudio publicado de forma más reciente por un grupo italiano35, en el que el tratamiento con IFX no se asoció a variaciones en la carga viral de diversos virus latentes, como el VEB, el virus JC, los citomegalovirus y los herpesvirus 6, 7 y 8. Sin embargo, estos estudios no evaluaron específicamente a los pacientes con formas agresivas de primoinfección por el VEB. En este contexto de formas graves de primoinfección y potencial oncogenicidad a largo plazo, se han propuesto diversas estrategias, tanto terapéuticas como preventivas, que incluyen la retirada de los inmunomoduladores, el tratamiento antiviral específico o incluso la administración de una vacuna todavía en fase de experimentación36–40.
Este trabajo ha sido financiado en parte por CIBERehd, Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad.
