La toxicidad gastrointestinal de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) constituye un problema de salud de enormes proporciones. Aunque el porcentaje de pacientes tratados con este tipo de fármacos que desarrollan lesiones clínicamente relevantes como hemorragia, perforación u obstrucción es pequeño (entre un 1 y un 2%), la ingente cantidad de personas medicadas con AINE, con o sin prescripción médica, hace que en términos absolutos el número de pacientes con necesidad de hospitalización por estas complicaciones, el volumen de recursos sanitarios empleados y la mortalidad derivada sean enormemente elevados1.
Está bien caracterizado que la gastrolesividad por AINE deriva de efectos tóxicos directos sobre la mucosa gastrointestinal y de efectos sobre el reclutamiento leucocitario, pero fundamentalmente de la inhibición sistémica de las prostaglandinas endógenas. Este efecto inhibidor de las prostaglandinas, que es la diana del efecto terapéutico de los AINE al reducir los fenómenos inflamatorios y ciertos mecanismos del dolor en la mayoría de tejidos, resulta también ser el causante de las lesiones en el tubo digestivo, ya que la mucosa gastrointestinal posee un mecanismo de defensa ante distintas agresiones que es modulado por prostaglandinas endógenas, básicamente de la serie E y prostaciclina. Las evidencias aparecidas en 1991-19922 de que la ciclooxigenasa, enzima responsable de la producción de prostanoides a partir de la metabolización del ácido araquidónico, podía tener dos isoformas, una constitutiva (COX-1) y reguladora de múltiples procesos fisiológicos mediados por prostaglandinas, y otra inducible (COX-2) por diversos factores proinflamatorios, abrió una amplia ventana a la esperanza de poder realizar modulaciones farmacológicas más selectivas de esta enzima y por tanto evitar o atenuar los efectos indeseables de la inhibición de la misma por parte de los AINE hasta ahora disponibles.
Aunque la COX-2 puede estar constitutivamente expresada en algunos órganos como el sistema nervioso central, su presencia en la mayoría de tejidos es nula o irrelevante en situaciones fisiológicas y sólo es inducida en respuesta a endotoxina, un número importante de citocinas y factores de crecimiento y ciertos promotores tumorales3. Su papel es crucial en cualquier fenómeno inflamatorio, y hay evidencias sólidas de su participación en la proliferación y diferenciación celular y en la angiogénesis y, por tanto, en los procesos de reparación tisular y de progresión tumoral4,5. El incremento en la expresión de esta enzima puede ser contrarrestado o atenuado por medio de glucocorticoides, citocinas proinflamatorias y, por supuesto, los AINE.
El efecto de los AINE hasta hace poco disponibles es indiscriminado sobre las dos isoenzimas COX-1 y COX-2, lo que comporta, asociado al efecto terapéutico beneficioso, una disminución de las prostaglandinas generadas a partir de COX-1 y que ejercen un papel protector de la mucosa gastrointestinal6. Hoy día sabemos que las ligeras diferencias en el efecto antiinflamatorio, y sobre todo en el potencial gastrolesivo de los AINE, dependen de su capacidad a distintas dosis de producir una menor o mayor inhibición de una u otra isoenzima. Ello, que hoy es posible cuantificar mediante diferentes ensayos, y que se expresa como el cociente de relación entre la IC50 (concentración del fármaco que produce una inhibición del 50%) para COX-2 y para COX-1, nos ha permitido saber que existen antiinflamatorios con mayor capacidad de inhibición para COX-1 que para COX-2 como son aspirina, indometacina o piroxicam, otros con ligera mayor capacidad de inhibición de COX-2 que de COX-1 como naproxeno o diclofenaco, y finalmente otros con una capacidad inhibitoria parecida para ambas isoenzimas, como son ketorolaco o flurbiprofeno.
En los últimos años han aparecido nuevos AINE avanzando en la línea de una mayor capacidad de inhibir COX-2 asociada a una menor inhibición de COX-1. Estos fármacos, como nimesulide, meloxicam u otros, aportan en teoría un perfil de seguridad superior al de los AINE clásicos, aunque no disponemos todavía de estudios amplios que confirmen un impacto significativo de su uso clínico rutinario en el riesgo de hemorragia o perforación gastrointestinal. Sin embargo, estos fármacos, que se han denominado inhibidores COX-2 preferenciales, distan todavía de la que sería una opción ideal, es decir, inhibición COX-2 sin o con una mínima inhibición COX-1.
En esta línea de trabajo, recientemente se han desarrollado nuevos fármacos que han sido denominados COX-2 selectivos y que ofrecen un perfil de relación inhibición COX-2/COX-1 muy superior al de cualquiera de los AINE clásicos y sensiblemente superior a los denominados inhibidores preferenciales de COX-2. Estos fármacos, que son los representantes de una nueva familia que en el futuro proporcionará fármacos todavía más selectivos, parecen ofrecer un perfil claramente diferenciado del de los medicamentos antiinflamatorios hasta ahora utilizados. Están disponibles o en fase inminente de lanzamiento al mercado farmacéutico dos de estos fármacos, como son el celecoxib y el rofecoxib. Ambos son inhibidores COX-2 selectivos en rangos de selectividad hasta 10 o 20 veces superiores a los denominados COX-2 preferenciales y hasta 500 veces superiores a los AINE convencionales.
Durante el año 1999 aparecieron publicados los primeros estudios incluyendo series amplias de pacientes y evaluando la eficacia de estos dos fármacos para reducir la inflamación en diferentes indicaciones reumatológicas y para el alivio del dolor7-12. Los resultados preliminares ofrecidos por estos estudios indican que la eficacia clínica de ambos medicamentos es claramente superior a la de un placebo en el tratamiento de los síntomas de pacientes con dolor osteomuscular, artrosis y artritis reumatoide, y que podría ser similar a la de los AINE clásicos como mínimo en procesos artrósicos y de dolor de diferente etiología.
Sin embargo, el rasgo diferencial de estos fármacos con respecto a la farmacopea actual de los AINE sería su potencial para, a similar potencia antiinflamatoria, ofrecer un riesgo de lesiones gastrointestinales sensiblemente inferior. También durante este pasado año han aparecido diversos trabajos en la bibliografía que parecen avalar esta hipótesis. En un estudio realizado en 688 pacientes con artritis reumatoide y aleatorizados para recibir placebo, naproxeno o 100, 200 o 400 mg de celecoxib, se pudo observar que la incidencia de úlceras endoscópicas a las 12 semanas de tratamiento fue del 4% en los pacientes que recibieron placebo, del 4-6% en los tratados con cualquiera de las dosis de celecoxib y del 26% en los tratados con naproxeno10. En otro estudio, ninguno de los pacientes de una serie limitada tratados con celecoxib desarrolló úlcera endoscópica a la semana de tratamiento, mientras que una lesión ulcerosa gástrica fue identificada en el 19% de los pacientes tratados con naproxeno13. En una comparación con diclofenaco llevada a cabo en 430 pacientes con artritis reumatoide, se detectaron úlceras gastroduodenales a los 6 meses de tratamiento en el 4% de los pacientes tratados con celecoxib en comparación con el 15% de los tratados con diclofenaco12. Además, en este estudio, el número de pacientes que discontinuaron la medicación por cualquier efecto adverso gastrointestinal fue superior en el grupo tratado con diclofenaco que en el grupo que recibió celecoxib. Con respecto a rofecoxib, en un estudio realizado en voluntarios sanos se observó que tras 7 días de tratamiento, el 12% de los sujetos que recibieron rofecoxib presentaron lesiones de la mucosa gástrica (escala de Lanza > 2) en comparación con el 71% de los que recibieron ibuprofeno y el 94% que recibieron aspirina14. En un estudio realizado en 742 pacientes con artrosis se observó que mientras que el 27,7% de los pacientes tratados con ibuprofeno (2.400 mg/día) desarrollaron una úlcera endoscópica de diámetro superior a 3 mm, sólo el 4,1% de los tratados con rofecoxib 25 mg, el 7,3% de los tratados con rofecoxib 50 mg y el 9,9% de los que recibieron placebo presentaban lesiones ulcerosas15. Finalmente, del análisis de 8 estudios llevados a cabo en un número muy importante de pacientes con artrosis, se desprende que la probabibilidad acumulada de desarrollar úlcera, hemorragia o perforación tras un período de 12 meses es significativamente menor con rofecoxib que con un grupo de AINE convencionales, siendo la disminución del riesgo estimado del 50%15.
Todos estos datos preliminares, pero obtenidos en series con número importante de pacientes, apuntan a que estos dos fármacos pueden ofrecer un perfil de seguridad gastrointestinal significativamente superior al de los AINE hasta ahora disponibles. Para confirmar todos estos buenos augurios hará faltar esperar la experiencia real de cuando el uso de estos fármacos se rutinice en la práctica clínica. Además, tenemos todavía algunas dudas que resolver como son: ¿serán tan eficaces estos fármacos como otros disponibles en procesos inflamatorios graves como los que tienen lugar en la artritis reumatoide o en enfermedades similares?; ¿mantendrán un perfil de seguridad tan prometedor cuando se analicen en colectivos de pacientes con alto riesgo de lesiones gastrointestinales?; ¿será su perfil de seguridad suficientemente alto para que podamos prescindir de la coprescripción de fármacos gastroprotectores en cualquier paciente que tome estos AINE?; ¿en los pocos casos en que bajo tratamiento con este tipo de AINE se desarrolle una úlcera gastroduodenal, interferirá la persistencia del tratamiento antiinflamatorio con la cicatrización de la úlcera? Solamente con nuevos estudios bien diseñados y con la experiencia clínica podremos responder a estas cuestiones. Sin embargo, con el avance que parecen representar este tipo de fármacos se abren unas enormes perspectivas para solventar en un futuro inmediato el importante problema de salud que representa la gastroenteropatía por AINE.
