La pancreatitis crónica (PC) es una enfermedad compleja, con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que abarca desde pacientes asintomáticos a pacientes con síntomas inhabilitantes o con complicaciones serias. El manejo de la PC frecuentemente difiere entre áreas geográficas e incluso entre centros. Ello se debe a la escasez de estudios de calidad y guías de práctica clínica que aborden el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. El objetivo del Club Español Pancreático fue elaborar recomendaciones basadas en la evidencia para el manejo de la PC. Dos coordinadores eligieron un panel multidisciplinario de 24 expertos en esta enfermedad. Estos expertos se seleccionaron por su experiencia clínica e investigadora en PC. Se elaboró una lista de preguntas, cada una de las cuales se revisó por 2 panelistas. Con ello se produjo un borrador que se discutió en una reunión presencial por todos los participantes. Los niveles de evidencia se basaron en la clasificación del Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. En la segunda parte del consenso se dieron recomendaciones para el manejo del dolor, seudoquistes, estenosis biliar y duodenal, fístula pancreática y ascitis, hipertensión portal izquierda, diabetes mellitus, insuficiencia pancreática exocrina y soporte nutricional en PC.
Chronic pancreatitis (CP) is a complex disease with a wide spectrum of clinical manifestations ranging from asymptomatic disease to disabling forms or serious complications. The management of CP frequently differs among geographical areas and even among centers. These differences are due to the scarcity of high-quality studies and clinical practice guidelines that focus on the diagnosis and treatment of this disease. The aim of the Spanish Pancreatic Club was to create evidence-based recommendations for the management of CP. Two coordinators chose a multidisciplinary panel of 24 experts in this disease. These experts were selected on the basis of their clinical and research experience in CP. A list of questions was drawn up and each question was then reviewed by two panelists. These questions were then used to produce a draft, which was discussed in a face-to-face meeting with all the participants. Levels of evidence were based on the classification of the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. In the second part of the consensus process, recommendations were established for the management of pain, pseudocysts, biliary and duodenal stenosis, pancreatic fistula and ascites, left portal hypertension, diabetes mellitus, exocrine pancreatic insufficiency, and nutritional support in CP.
El objetivo, justificación y metodología del presente consenso se detallan en la primera parte del consenso «Recomendaciones del Club Español Pancreático para el diagnóstico y tratamiento de la pancreatitis crónica: parte 1 (diagnóstico)». De forma resumida, 2 coordinadores eligieron un panel multidisciplinario de 24 expertos en esta enfermedad. Estos expertos se seleccionaron por su experiencia clínica e investigadora en pancreatitis crónica (PC). Se elaboró una lista de preguntas, cada una de las cuales se revisó por 2 panelistas. Con ello se produjo un borrador que se discutió por todos los participantes en una reunión presencial. Los niveles de evidencia se basaron en la clasificación del Oxford Centre for Evidence-Based Medicine1.
¿Cuál es el tratamiento farmacológico óptimo del dolor por pancreatitis crónica?Antes de abordar el tratamiento del dolor asociado a PC se deben descartar otras posibles causas coexistentes, como la presencia de seudoquistes, neoplasia gástrica o pancreática, ulcus péptico gástrico o duodenal o litiasis biliar. También es deseable eliminar la causa de la PC, como el cese del consumo de alcohol, tabaco, solucionar obstrucción ductal o administrar el tratamiento específico de la pancreatitis autoinmune. Hay pocos estudios de calidad sobre el tratamiento del dolor por PC. Los fármacos analgésicos deben administrarse a una dosis efectiva y a intervalos apropiados, monitorizando la función renal, respiratoria y hepática. El tratamiento farmacológico debe tener en cuenta la naturaleza del dolor (continuo frente a episódico) y el contexto (durante ingreso hospitalario o de forma ambulatoria). Se debe promover un adecuado cumplimiento terapéutico. El método de la OMS para el alivio del dolor puede ser la base para el tratamiento médico del dolor en la PC2.
El primer paso propuesto para el tratamiento farmacológico del dolor es paracetamol (con un notable perfil de seguridad) en el caso de dolor agudo o crónico y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo metamizol para el dolor agudo. El paracetamol parece seguro en pacientes con consumo excesivo crónico de alcohol3–5. El metamizol no está disponible en muchos países debido a su asociación con agranulocitosis, aunque su incidencia real parece ser muy baja6–8. En dolor crónico los AINE y el metamizol deben evitarse por la mayor incidencia de efectos adversos durante su consumo prolongado. La pregabalina se ha asociado a una disminución moderada del dolor en PC9. La pregabalina se puede administrar en el dolor crónico por PC combinada con paracetamol.
Si el dolor no se controla se propone como segundo escalón el tramadol. Es eficaz en el control del dolor asociado a PC y presenta menos efectos adversos que los opioides mayores, en especial en lo que a la motilidad intestinal se refiere10. Si no se ha introducido previamente pregabalina, se puede asociar esta a tramadol.
Cuando la respuesta al tramadol no es adecuada, el tercer escalón sería el uso de opioides mayores, preferentemente en formas de liberación sostenida, para evitar picos plasmáticos y conseguir un acceso lento al sistema nervioso central (lo que permite obviar el efecto euforizante)11. La dosis se debe ajustar según el dolor del paciente. En un ensayo clínico que comparaba fentanilo transdérmico y morfina oral en un preparado de liberación sostenida, el grupo de fentanilo precisó una mayor dosis de morfina de liberación inmediata de rescate, y mayor incidencia en reacciones locales cutáneas12. Se debe valorar el uso de tratamientos invasivos del dolor si la administración de opiáceos mayores se extiende más de 3 meses, en casos de efectos adversos o si no tiene un claro beneficio. En pacientes con dolor moderado a grave se puede iniciar el tratamiento médico del dolor directamente en el segundo o tercer escalón respectivamente. Algunos pacientes se pueden beneficiar de tratamiento invasivo precoz, por ejemplo en la PC obstructiva.
El uso de enzimas pancreáticas en dolor por PC es controvertido. Los estudios disponibles tienen defectos en su metodología y diseño13, y los resultados son heterogéneos. En algunos estudios no se encontró una disminución significativa del dolor14–16, pero en otros sí17–19. La mayor parte de estudios con resultados positivos usaron enzimas pancreáticas sin cubierta entérica17,18, no disponibles en muchos países. El empleo de enzimas pancreáticas no ha mostrado un claro efecto sobre el control del dolor en revisiones sistemáticas recientes13,20. No obstante, dado su perfil de baja toxicidad, en casos rebeldes se podría plantear una prueba terapéutica con enzimas pancreáticas13. En ese caso recomendamos un tratamiento de prueba durante 2 meses. El empleo de fármacos antioxidantes ha mostrado una reducción discreta a largo plazo del dolor en 2 estudios doble ciego controlados por placebo21,22. En el estudio mejor diseñado y con mayor número de pacientes, se administró un cóctel de antioxidantes que incluía dosis diarias de selenio orgánico, ácido ascórbico, betacaroteno, alfatocoferol y metionina22. Los pasos recomendados para el tratamiento médico del dolor están resumidos en la figura 1.
Escalones propuestos para el tratamiento médico del dolor en pancreatitis crónica.
AINE: antiinflamatorios no esteroideos.
aConsiderar en pacientes con dolor moderado o grave empezar en el segundo o tercer escalón, respectivamente.
bAlgunos pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento invasivo precoz, por ejemplo en pancreatitis crónica obstructiva.
Ante dolor en un paciente con PC se debe eliminar la etiología de la enfermedad, descartar complicaciones y otras enfermedades. Tras ello se recomienda tratamiento analgésico con paracetamol (dolor agudo o crónico) o AINE-metamizol (en dolor agudo) (nivel de evidencia 5; grado de recomendación: D). Se puede asociar pregabalina (nivel de evidencia 1b; grado de recomendación: A).
Como segundo escalón se recomienda tramadol (asociado o no a pregabalina) (nivel de evidencia 5; grado de recomendación: D). En caso de persistencia del dolor se debe realizar una prueba de tratamiento con opiáceos mayores ajustando las dosis al dolor (nivel de evidencia 2b; grado de recomendación: B). Es aconsejable reconsiderar su empleo si el tratamiento se prolonga más de 3 meses, en caso de efectos adversos o falta de beneficio real (nivel de evidencia 5; grado de recomendación: D).
El empleo de antioxidantes reduce discreta, pero significativamente el dolor a largo plazo en la pancreatitis crónica (nivel de evidencia 1b; grado de recomendación: A).
No se ha demostrado una eficacia concluyente del tratamiento con enzimas pancreáticas (nivel de evidencia 1a; grado de recomendación: A). Algunos pacientes pueden beneficiarse de un periodo de prueba de dos meses (nivel de evidencia 5; grado de recomendación: D).
¿Cuál es el tratamiento endoscópico del dolor en la pancreatitis crónica? ¿Cuál es el papel de la litotricia extracorpórea en el tratamiento de los pacientes con pancreatitis crónica?El tratamiento invasivo del dolor en la PC está indicado cuando falla el tratamiento médico o cuando se necesita administrar tratamiento opiáceo a largo plazo para su control. El tratamiento endoscópico descompresivo (TED) es una opción para tratar el dolor en pacientes con dilatación del conducto pancreático principal (aumento de la presión ductal) y en pacientes con litiasis pancreática obstructiva o estenosis del sistema ductal23,24. Cuando se valore el TED para el dolor, se debe de tener en cuenta sus limitaciones: a) los ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparaba TED con cirugía mostraron mejores resultados para la cirugía25,26; ni el TED ni el tratamiento quirúrgico se han controlado de forma aleatorizada frente al tratamiento médico; b) es difícil determinar la efectividad del TED para el control del dolor en estudios de largo seguimiento sin grupo control, dada la tendencia de desaparecer su efecto con el tiempo3,27. c) El TED es técnicamente difícil y, por lo tanto, dependiente del operador.
El TED mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) consiste en la dilatación y colocación de una prótesis a través de estenosis y la extracción de litiasis del conducto pancreático principal. Con este abordaje, el 70 a 94% de los pacientes presentan una mejoría del dolor a corto plazo y del 52 a 82% a largo plazo28–33. La obstrucción del conducto pancreático puede producirse por litiasis, estenosis o ambas; el TED produce resultados similares en los 3 tipos de obstrucción29. El TED parece disminuir el número de hospitalizaciones relacionadas con dolor y la necesidad de tratamiento analgésico34,35, pero no ha mostrado mejorar claramente la calidad de vida26,36,37. La dilatación de una estenosis del conducto pancreático principal no es un tratamiento útil a menos que se acompañe de la colocación de una o varias prótesis. Además, las prótesis deben mantenerse un periodo largo de tiempo (uno a 2 años) y requieren la recolocación en casos de obstrucción y recurrencia del dolor38. Múltiples prótesis pueden mejorar el resultado del TED39. Un tercio de los pacientes presenta recidiva del dolor tras la extracción de las prótesis28,30,31, mejorando frecuentemente con una nueva prótesis.
La litotricia extracorpórea por ondas de choque (ESWL, de sus siglas en inglés) ha mostrado su utilidad en el tratamiento del dolor de la PC en un meta-análisis de series de casos40 y en un estudio aleatorizado en el que se comparaba ESWL frente a ESWL asociada a endoscopia41. En este ensayo clínico no se evidenció que la asociación de endoscopia a ESWL fuera mejor que ESWL sola en la prevención del dolor.
El bloqueo/neurólisis del plexo celíaco guiado por USE, mediante el empleo de alcohol y/o corticoides, es una de las alternativas para intentar mejorar el dolor y la calidad de vida de los pacientes con PC, y se puede utilizar en pacientes con el conducto pancreático principal no dilatado42. El bloqueo/neurólisis guiado por USE parece asociarse a mejores resultados y ser más coste-efectivo que el guiado por TC, con una baja incidencia de efectos secundarios43,44. Sin embargo, la eficacia de este tratamiento es incierta. No hay estudios aleatorizados comparados con placebo que evalúen la utilidad del bloqueo/neurólisis del plexo celíaco guiado por USE en pacientes con PC y hay pocos estudios con seguimiento a largo plazo45. En general, el alivio del dolor oscila entre el 55 y el 70% a corto plazo44–49, pero podría ser duradero (más de 24 semanas) en menos del 10%44.
RecomendaciónEl tratamiento descompresivo endoscópico es menos eficaz y menos duradero que el tratamiento quirúrgico (nivel de evidencia 1b; grado de recomendación B).
El tratamiento endoscópico del dolor en pacientes con PC se ha mostrado eficaz si los pacientes presentan una dilatación del conducto pancreático principal, preferiblemente mediante la combinación de diferentes técnicas endoscópicas (nivel de evidencia 3b; grado de recomendación B).
La colocación de una prótesis pancreática es eficaz para tratar el dolor a corto plazo en pacientes con estenosis del conducto pancreático, pero precisa de múltiples CPRE durante el seguimiento (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C). Las prótesis pancreáticas se deben mantener al menos 12 meses (nivel de evidencia 3b; grado de recomendación B).
La ESWL es eficaz en eliminar los cálculos intraductales y conseguir alivio del dolor (nivel de evidencia 2a; grado de recomendación B).
El bloqueo del plexo celíaco guiado por USE puede ser una alternativa para el tratamiento del dolor en la PC en algunos casos seleccionados, que no respondan a otras opciones terapéuticas (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C).
¿Cuál es el tratamiento quirúrgico del dolor?La cirugía en pacientes con PC está indicada en 3 escenarios: dolor incapacitante, cuando se sospecha o no se puede descartar cáncer de páncreas y en ciertas complicaciones de la PC.
No hay un umbral validado para indicar la cirugía para el control del dolor50. Actualmente no hay estudios aleatorizados y controlados que comparen cirugía con tratamiento conservador o diferentes momentos evolutivos para indicar cirugía. Como se comentó previamente se recomienda considerar el tratamiento invasivo en pacientes con dolor bajo tratamiento con opioides mayores que se prevé se extienda más de 3 meses, en casos de efectos adversos o falta de beneficio real.
Existen básicamente 3 tipos de cirugía del dolor: la descompresiva (que se centra en la hipertensión ductal51), la resectiva (que aborda las masas inflamatorias52–54 y la cabeza pancreática como marcapasos del dolor55,56) y técnicas mixtas.
Técnicas descompresivasLas técnicas descompresivas deben aplicarse a pacientes con el conducto pancreático principal dilatado (> 7-8mm)57, siempre que no exista una masa inflamatoria. La técnica descompresiva más frecuente es la descrita por Partington y Rochelle en 196658. Produce alivio del dolor en el 66-91% de los pacientes, con una morbilidad y mortalidad bajas (20 y 2%, respectivamente)26,59–61.
Sin embargo, los resultados a largo plazo revelan que hasta el 50% de los pacientes presentan una recurrencia del dolor y del 15 al 30% de los pacientes persisten con las manifestaciones dolorosas61–63. En un estudio prospectivo aleatorizado se comparó la técnica de pancreatoyeyunostomía longitudinal con la técnica endoscópica de drenaje transampular26. Al final del estudio a los 24 meses, el alivio completo o parcial se consiguió en el 32% de los pacientes con drenaje endoscópico y en el 75% de los pacientes con drenaje quirúrgico.
Técnicas resectivasEstán indicadas en pacientes con masa inflamatoria en la cabeza del páncreas, especialmente si se sospecha o no se puede descartar un cáncer de páncreas. La resección distal de páncreas está indicada en caso de masa inflamatoria o PC postobstructiva que afecta al cuerpo o cola de páncreas64.
Hay autores que consideran la cabeza pancreática como el lugar desencadenante del dolor pancreático en la PC, por lo que preconizan la realización de técnicas resectivas55,56. En las 3 series quirúrgicas más importantes, la técnica de la duodenopancreatectomía cefálica demostró un alivio del dolor a los 4 y 6 años en el 71 y el 89% de los pacientes, respectivamente65–67. Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados han mostrado alivio del dolor a corto plazo en el 70 a 100% de los pacientes (tabla 1) y a largo plazo en el 70-87% (tabla 2)53,68–71. Sin embargo la morbilidad asociada con la duodenopancreatectomía68–70 ha favorecido el empleo de las técnicas mixtas, más conservadoras (tablas 1 y 2).
Estudios controlados aleatorizados que comparaban diferentes técnicas quirúrgicas para el tratamiento del dolor en la pancreatitis crónica (seguimiento entre 1 y 4 años)
| Primer autor | Procedimiento | N | Mortalidad quirúrgica (%) | Morbilidad perioperatoria (%) | Fístula (%) | Estancia hospitalaria (días) | Alivio del dolor (%) | Diabetes (%) | Insuficiencia exocrina (%) | Ganancia de peso (kg) |
| Klempa et al.68 | Beger | 22 | 1 | 54 | 0 | 16 | 100 | 12 | 20 | 6,4 |
| DP | 21 | 0 | 51 | 5 | 22 | 70 | 38 | 100 | 4,9 | |
| Buchler et al.53 | Beger | 20 | 0 | 15 | 0 | 13 | 94 | - | 100 | 4,1 |
| DP | 20 | 0 | 20 | 5 | 14 | 77 | - | 100 | 1,9 | |
| Izbicki et al.69 | Frey | 31 | 3 | 19 | 3 | − | 80 | 0 | 58 | 6,7 |
| DP | 30 | 0 | 53 | 7 | − | 75 | 10 | 83 | 1,9 | |
| Farkas et al.70 | Beger | 20 | 0 | 0 | - | 8 | 100 | 0 | - | 7,8 |
| DP | 20 | 0 | 40 | - | 14 | 100 | 15 | - | 3,2 | |
| Izbicki et al.73 | Beger | 20 | 0 | 20 | 5 | − | 70 | 0 | 50 | 6,7 |
| Frey | 22 | 0 | 9 | 0 | − | 70 | 0 | 50 | 6,4 | |
| Koninger et al.74 | Beger | 32 | 0 | 20 | 7 | 15 | − | − | − | − |
| Frey | 33 | 0 | 21 | 3 | 11 | − | − | − | − |
Beger: intervención de Beger; DP: duodenopancreatectomía; Frey: intervención de Frey; N: número de pacientes.
Resultados a largo plazo (7 a 10 años) de estudios controlados aleatorizados que comparaban diferentes técnicas quirúrgicas para el tratamiento del dolor en la pancreatitis crónica
| Primer autor | Procedimiento | N | Alivio del dolor (%) | Mortalidad tardía (%) | Diabetes (%) | Insuficiencia exocrina (%) |
| Klempa et al.68 | Beger | 22 | 100 | 5 | 25 | 20 |
| DP | 21 | 70 | 5 | 20 | 100 | |
| Izbicki et al.69 | Frey | 31 | 90 | 3 | 29 | 58 |
| DP | 30 | 87 | 0 | 37 | 83 | |
| Strate et al.71 | Frey | 31 | 82 | 20 | 61 | 86 |
| DP | 30 | 81 | 13 | 65 | 96 |
Beger: intervención de Beger; DP: duodenopancreatectomía; Frey: intervención de Frey; N: número de pacientes.
También hay técnicas mixtas de resección y drenaje. Su base es la extirpación de la masa inflamatoria en la cabeza del páncreas y el drenaje del conducto pancreático principal (cuerpo y cola). Actualmente las 2 técnicas mixtas más utilizadas son: a) la resección parcial de la cabeza del páncreas con preservación duodenal o técnica de Beger56, y b) enucleación de la cabeza del páncreas con pancreatoyeyunostomía longitudinal o técnica de Frey72. En ensayos controlados aleatorizados, las intervenciones mixtas han mostrado un alivio a corto plazo del 70-100% de los pacientes (tabla 1) y a largo plazo en 82-100% (tabla 2)53,68–71,73,74.
Se ha descrito un procedimiento quirúrgico que puede ser útil en pacientes con PC de pequeño ducto sin masa inflamatoria: la escisión longitudinal en «V» de la zona ventral del páncreas combinada con una pancreatoyeyunostomía longitudinal75.
La tabla 1 muestra los estudios prospectivos, controlados y aleatorizados que compararon 2 o más intervenciones53,68–70,73,74. La tabla 2 incluye estudios aleatorizados y controlados con seguimiento a largo plazo68,69,71.
RecomendaciónLas técnicas de resección, descompresivas o mixtas consiguen un alivio del dolor del orden del 80% de los pacientes que se mantiene a lo largo del tiempo (nivel de evidencia 1a; grado de recomendación A).
¿Cuál es el tratamiento intervencionista del dolor por pancreatitis crónica?En general, los pacientes con el ducto principal dilatado serían candidatos a técnicas endoscópicas o quirúrgicas descompresivas, ya comentadas previamente. Sin embargo, en pacientes sin dilatación ductal pueden estar indicadas otras técnicas intervencionistas tratadas en esta pregunta, que también pueden barajarse en caso de fallo del tratamiento endoscópico o quirúrgico. El bloqueo del plexo celíaco se ha discutido también previamente. Hay poca evidencia para el uso de estos tratamientos intervencionistas. Los estudios publicados carecen de grupo control.
La ablación bilateral de los nervios esplácnicos mayores por toracoscopia se estudió prospectivamente en pacientes con PC76 mostrando un alivio del dolor a largo plazo en el 28% de los pacientes. En una revisión sistemática se concluyó que esta técnica alivia el dolor y se asocia a una mejoría de la calidad de vida77. Se ha descrito la ablación por radiofrecuencia percutánea78.
La terapia intratecal con morfina mediante bombas de infusión continua se ha estudiado en una serie de casos79 con buen resultado analgésico. En todos los casos se realizó el procedimiento en enfermos en los que habían fallado previamente otras técnicas más habituales. Se ha publicado una serie de casos de PC con dolor resistente que alcanzó mejoría mediante el implante de un estimulador de cordones posteriores80.
La radioterapia se ha probado como tratamiento del dolor en PC81,82. En el último estudio publicado se administraba una dosis única de 8Gy en pacientes con brotes repetidos de reagudización de PC o en dolor crónico, quedando 13 de 15 pacientes asintomáticos82.
RecomendaciónLa ablación de los nervios esplácnicos puede aliviar el dolor en PC (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C).
¿Cómo debe tratarse un seudoquiste pancreático y sus complicaciones?Un seudoquiste pancreático es una colección de líquido con elevada concentración de amilasa, rodeada de tejido fibroso. La mayoría de los trabajos no distinguen entre seudoquistes en la pancreatitis aguda y crónica, y abarcan a pocos pacientes, lo que dificulta dar pautas para la toma de decisiones. La mayoría de seudoquistes son pequeños y asintomáticos83. Los seudoquistes asociados a PC tienen menos probabilidades de resolverse espontáneamente que en otras enfermedades.
Un 39% de los seudoquistes en PC se resuelven con una actitud expectante84. La duración y el tamaño del seudoquiste no son fiables para predecir la probabilidad de resolución espontánea ni el desarrollo de complicaciones aunque, en general, los de mayor tamaño (> 4cm) y/o mayor duración (> 6 semanas) son los que con más frecuencia precisarán tratamiento activo85.
El tratamiento invasivo de los seudoquistes incluye el drenaje percutáneo, endoscópico o la cirugía. Está indicado en el caso de compresión vascular, compresión gástrica o duodenal sintomática, estenosis biliar, infección, hemorragia, fístula pancreático-pleural y síndrome de pancreatitis poliartritis paniculitis; es decir, en general ante la existencia de sintomatología atribuible al seudoquiste. En algunos casos los seudoquistes presentan crecimiento progresivo, pudiendo estar indicado un tratamiento agresivo si el crecimiento es inexorable ante el riesgo de rotura, pese a estar asintomático el paciente.
En principio, el drenaje percutáneo solo está indicado en presencia de infección86, cuando el tratamiento endoscópico o quirúrgico no estén disponibles. Se debe considerar cuando la situación clínica del paciente obligue a drenarlo rápidamente, y los riesgos quirúrgicos sean muy elevados. El drenaje percutáneo debe utilizarse con precaución dado que una obstrucción ductal proximal se asociará al desarrollo de una fístula pancreática87.
La mayor parte de los seudoquistes se pueden drenar endoscópicamente, ya sea a través de la papila colocando una prótesis en el Wirsung si existe comunicación, o mediante drenaje transmural. El drenaje por ecoendoscopia es muy eficaz, con baja incidencia de efectos secundarios y mortalidad88. En los seudoquistes multiloculados y con restos necróticos puede ser preferible el drenaje quirúrgico89.
El tratamiento quirúrgico está indicado en los quistes de gran tamaño, múltiples o que se acompañan de estenosis, litiasis o disrupción ductal. Las técnicas quirúrgicas utilizadas en el tratamiento de los seudoquistes consisten en la creación de una comunicación con el tubo digestivo (estómago, duodeno o yeyuno) y resección del seudoquiste (en ocasiones asociado a resección pancreática). En algunas ocasiones puede ser necesario drenar el conducto pancreático principal. La cirugía es una técnica muy resolutiva90. El tratamiento quirúrgico presenta una proporción de éxito, complicaciones y recidivas similar al drenaje por USE, pero la estancia hospitalaria y el coste son menores en este último91.
La complicación más temida de un seudoquiste es la rotura de un seudoaneurisma de alguna de las arterias peripancreáticas, lo que puede asociarse a sangrado masivo interno con gran riesgo vital. La angioembolización es el tratamiento de elección. La cirugía debe reservarse para una segunda línea de tratamiento cuando la embolización no resuelve la hemorragia92–94. La recidiva hemorrágica y morbilidad son más frecuentes después de la cirugía que después de la angioembolización95.
RecomendaciónLa resolución espontánea de los seudoquistes en la PC es poco frecuente (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C).
El tratamiento activo debe reservarse para los seudoquistes sintomáticos o complicados (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C).
El drenaje interno endoscópico es una opción preferible al drenaje quirúrgico (nivel de evidencia 2c; grado de recomendación B).
El tratamiento de la rotura de un seudoaneurisma es preferible realizarlo con técnicas angiográficas aprovechando la angiografía diagnóstica, reservando la cirugía para las situaciones en las que la angiografía no haya sido eficaz (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C).
¿Cómo deben tratarse la estenosis biliar y la estenosis duodenal asociadas a pancreatitis crónica?La incidencia de estenosis biliar en pacientes con PC es variable afectando hasta un 60% en los pacientes que presentan masa en la cabeza pancreática96. La presencia de ictericia es frecuente resolviéndose espontáneamente en el 20-50% de los casos en un mes y siendo improbable su resolución si persiste más tiempo97–101. En un 10% de los casos se produce colangitis96.
Se ha propuesto como indicaciones de drenaje biliar en PC: episodios de colangitis, progresivo aumento de la estenosis biliar con dilatación de vía biliar, coledocolitiasis asociada, ictericia o elevación de bilirrubina durante más de un mes y persistencia de parámetros de colestasis como fosfatasa alcalina elevada durante más de un mes102.
El tratamiento de la estenosis biliar puede realizarse por vía endoscópica o quirúrgica. No hay estudios comparativos adecuados. Dado que el tratamiento mediante prótesis biliar endoscópica conlleva un elevado índice de recidivas y colangitis a medio-largo plazo, sigue considerándose la derivación quirúrgica como la técnica de elección reservando la prótesis en pacientes inoperables103,104. Esta puede usarse como puente hasta estabilizar al paciente o como intento de tratamiento definitivo en los casos en los que el alto riesgo quirúrgico no permita asumir la cirugía o en pacientes que la rechacen. En estos casos los mejores resultados se obtienen con la colocación de múltiples prótesis o con prótesis metálicas recubiertas105,106. En cuanto a los tipos de derivación biliar quirúrgica, en los casos con masa pancreática o dolor pancreático con dilatación de Wirsung, la derivación biliar se realizará asociada a la intervención correspondiente. En los casos de obstrucción biliar aislada se realizará hepático-yeyunostomía o colédoco-duodenostomía.
La obstrucción duodenal es algo menos frecuente que la biliar, afectando al 1,2% de los pacientes ingresados por PC, al 12% de los que requieren intervención y al 36% de los que presentan masa inflamatoria96. Puede ser debida no solo a la presencia de masa en cabeza de páncreas, también a pancreatitis paraduodenal107. Cuando la obstrucción es parcial y se presenta aislada se puede intentar un manejo conservador con reposo digestivo y nutrición parenteral durante 2-3 semanas y, en caso de fracaso, intervención quirúrgica mediante gastroyeyunostomía. En los casos en los que la obstrucción duodenal se asocia a masa pancreática, dolor pancreático o estenosis biliar, el tratamiento de la obstrucción duodenal se asociará a la técnica quirúrgica correspondiente, resectiva o derivativa.
RecomendaciónLa cirugía es el tratamiento de elección para la estenosis biliar sintomática. Las prótesis deben reservarse para los pacientes de alto riesgo quirúrgico, temporalmente para estabilizar o mejorar al paciente para la cirugía o en aquellos que rechacen el tratamiento quirúrgico (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
La obstrucción duodenal tiene indicación quirúrgica en caso de ser completa o en los casos parciales tras fracasar el tratamiento conservador durante 2 o 3 semanas (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).
¿Cómo diagnosticar y tratar las fístulas y ascitis asociadas a pancreatitis crónica?La comunicación entre el sistema ductal pancreático (frecuentemente tras la rotura de un seudoquiste) y la cavidad abdominal produce ascitis pancreática, y la comunicación con la cavidad pleural se asocia a derrame pleural. El origen pancreático se puede confirmar con el hallazgo de niveles elevados de amilasa (> 1.000 U/l) en su contenido. En estos casos, la CPRE o la colangiopancreatografía por resonancia magnética son técnicas de imagen útiles que nos permiten en ocasiones detectar el origen de la fuga108,109.
El manejo de estas situaciones se basa fundamentalmente en series de casos y estudios retrospectivos, no existen estudios aleatorizados ni se compara la evolución con grupo control. Recomendamos un manejo escalonado108,110,111: a) tratamiento médico con nutrición enteral o parenteral, al que se le puede añadir somatostatina o sus análogos, que reducen el volumen de secreción pancreática aunque su eficacia no está demostrada112; b) tratamiento endoscópico de la disrupción del sistema ductal109,110,112, y c) tratamiento quirúrgico110,112–114. En ocasiones, generalmente tras punciones percutáneas o intervenciones quirúrgicas, pueden aparecer fístulas externas, de manejo similar al de las internas115. Es posible que el uso de análogos de la somatostatina de forma profiláctica en pacientes intervenidos permita disminuir la incidencia de esta complicación116.
RecomendaciónLas fístulas y ascitis asociadas a PC se diagnostican al comprobar niveles elevados de amilasa en el derrame asociado. Recomendamos manejo inicial conservador con nutrición enteral o parenteral, pudiéndose asociar somatostatina o sus análogos. En caso de no mejoría, recomendamos tratamiento endoscópico de la disrupción del sistema ductal y, en casos rebeldes, cirugía (nivel de evidencia 4; grado de recomendación C).
¿Cómo manejar la hipertensión portal izquierda causada por trombosis o estenosis de la vena esplénica?La hipertensión portal izquierda (HPI) es un síndrome cuya consecuencia clínica más grave es la aparición de un episodio de hemorragia digestiva por sangrado de varices gástricas. Es secundaria a la obstrucción de la vena esplénica117, en la mayoría de los casos por trombosis que se desarrolla durante el curso evolutivo de la PC118.
El diagnóstico de las varices gástricas es posible realizarlo en la mayoría de los casos mediante la endoscopia convencional. La USE puede incrementar la sensibilidad del diagnóstico119. No se conoce bien la historia natural de los pacientes con HPI; según las series más recientes, el riesgo de hemorragia por varices en pacientes con HPI es cercano al 5%120,121 por lo que se estima que en los enfermos que nunca han sangrado no se debería llevar a cabo una esplenectomía profiláctica118,121,122 aunque no existe ningún estudio controlado que avale esta afirmación. Parece razonable, dada la potencial gravedad de una hemorragia por varices fúndicas123 y teniendo en cuenta que la incidencia de hemorragia digestiva entre los pacientes con HPI y varices gástricas es cercana al 20%124, evaluar su presencia en los pacientes con HPI que vayan a precisar tratamiento quirúrgico de la enfermedad pancreática, para proceder entonces a la esplenectomía si las varices están presentes118,125,126. Se desconoce cuál debe ser la actitud terapéutica en los pacientes con HPI y varices que no precisan cirugía por su enfermedad pancreática. El papel de los betabloqueantes en este contexto no está aclarado. El control temporal de una hemorragia aguda por varices gástricas puede realizarse mediante el taponamiento con una sonda de Linton y con el uso del cianocrilato mediante la endoscopia127–129. Una vez que un paciente con PC e HPI ha presentado una hemorragia por varices se debe realizar una esplenectomía que es curativa117,118,125,126,129.
RecomendaciónA los pacientes con hipertensión portal izquierda se les debe realizar una exploración endoscópica para conocer si se han desarrollado varices gastroesofágicas (nivel de evidencia 5; grado de recomendación D).
En los pacientes con hipertensión portal izquierda y varices gastroesofágicas a los que se les va a practicar tratamiento quirúrgico para su pancreatitis crónica debería realizarse una esplenectomía profiláctica (nivel de evidencia 5; grado de recomendación D).
Los pacientes con hipertensión portal izquierda que han presentado hemorragia digestiva por sangrado varicoso deben ser tratados mediante esplenectomía (nivel de evidencia 2b; grado de recomendación B).
¿Qué peculiaridades en el tratamiento son propias de la diabetes mellitus secundaria a pancreatitis crónica?La diabetes mellitus asociada a PC (DM-PC) difiere de la DM tipos 1 y 2 en el mayor riesgo de hipoglucemia debido a la alteración en la secreción de glucagón, lo cual es particularmente problemático en pacientes con inadecuado cumplimiento terapéutico, consumo de alcohol o con neuropatía autonómica130. Por el contrario, se asocia a un menor riesgo de cetoacidosis diabética. El manejo puede ser difícil, sobre todo en fases avanzadas de insuficiencia endocrina y tras la cirugía pancreática131. Las complicaciones micro y macroangiopáticas son superponibles a las presentes en la DM tipos 1 y 2.
Un manejo similar al de la DM tipo 2 podría ser adecuado, con empleo de metformina inicial y secretagogos de insulina (sulfonilureas, repaglinida) como segundo escalón, aunque es necesario individualizar la terapia en función del tiempo de evolución de la DM, índice de masa corporal y presencia de comorbilidades132,133. Es importante la disponibilidad de los preparados autoinyectables de glucagón, para el manejo de los episodios de hipoglucemias graves. La posible asociación del empleo de terapias incretín-miméticas (inhibidores de la enzima DPP4 y agonistas del receptor de GLP-1), con la aparición de pancreatitis de bajo grado en humanos, desaconseja su uso en esta población en espera de disponer de mayor información134. La presencia de hiperglucemia sintomática, péptido-C basal<1ng/ml, la intolerancia o el fracaso del tratamiento hipoglucemiante oral en términos de HbA1c, o una HbA1c al diagnóstico>9,5%, condicionaría el empleo de insulinoterapia. Se aconseja el empleo de análogos de insulina basal (detemir, glargina) en monoterapia o en combinación con análogos de insulina preprandial (aspart, lispro, glulisina), por su menor riesgo de hipoglucemias. Además, el tratamiento comprendería un programa educacional de automanejo de la DM-PC (comidas fraccionadas, suprimir el consumo de alcohol, actividad física programada y la adherencia al tratamiento con enzimas pancreáticas). El objetivo de control metabólico para la población con DM-PC debe ser individualizado (en función del pronóstico y presencia de hipoglucemias de repetición), siendo en general una HbA1c menor del 7%135.
RecomendaciónEl tratamiento de la diabetes pancreática no difiere del de la DM tipos 1 y tipo 2, evitando pautas agresivas que predispongan a hipoglucemias (nivel de evidencia 5; grado de recomendación D).
¿Cómo tratar la insuficiencia pancreática exocrina y cómo monitorizar el tratamiento?El tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina (IPE) se basa en la sustitución oral de enzimas pancreáticas con el objetivo de normalizar el proceso de digestión y absorción de nutrientes. Aunque en la IPE se puede dar maldigestión de grasas, hidratos de carbono y proteínas, en su tratamiento la mayoría de los autores tienen principalmente en cuenta la primera por considerar su aparición más precoz y frecuente en la PC136,137. Inicialmente el tratamiento con enzimas orales debe recomendarse en los pacientes donde se demuestra la presencia de esteatorrea franca (> 15g/día)138 o se constata una malabsorción de lípidos (prueba del aliento de triglicéridos)139 o se da diarrea, pérdida de peso u otros signos clínicos o analíticos de desnutrición138,139. Es motivo de debate el tratamiento de los pacientes con esteatorrea leve (7-15g/día).
Entre los preparados enzimáticos que han llegado a estar disponibles solo las minimicrosferas o microsferas con cubierta entérica han demostrado una eficacia terapéutica adecuada en IPE secundaria a PC139, incluyendo estudios aleatorizados, doble ciego140,141. El tratamiento enzimático sustitutivo no solo mejora la digestión y absorción de nutrientes, sino que se asocia a una mejoría significativa de la calidad de vida de pacientes con PC19. La dosis de enzimas administrada debe ser lo suficientemente elevada para reemplazar la función pancreática exocrina. En general, y aunque no existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen distintas dosis de enzimas, los diferentes estudios que demuestran eficacia clínica lo hacen con la administración de una dosis mínima de 40.000-50.000 Ph.Eur.U. de lipasa en cada una de las comidas principales y la mitad (20.000-25.0000 Ph.Eur.U.) en meriendas de mañana y tarde139–142. Las enzimas deben administrarse distribuidas a lo largo de la comida o justo al finalizar la ingesta143.
A pesar del uso de preparados de enzimas en minimicrosferas con cubierta entérica y de usar dosis adecuadas con una pauta de administración óptima, el tratamiento enzimático sustitutivo no consigue normalizar la digestión grasa en alrededor del 40% de los casos de IPE secundaria a PC139,144. Un cumplimiento terapéutico inadecuado por parte del paciente, el pH intestinal ácido que presentan la mayoría de los pacientes con IPE y la presencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal son los principales factores que impiden la normalización de la digestión. La inhibición de la secreción ácida mediante el uso de inhibidores de la bomba de protones permite mejorar significativamente la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en pacientes con IPE secundaria a PC y respuesta insuficiente a la monoterapia con enzimas144. La respuesta sintomática al tratamiento enzimático sustitutivo (mejoría o abolición de síntomas y signos como diarrea, flatulencia o pérdida de peso) no permite asegurar la normalización del proceso digestivo y del estado nutricional en pacientes con IPE secundaria a PC139,142. Por tanto, el seguimiento de la respuesta al tratamiento debe basarse en parámetros objetivos, bien de normalización del proceso de digestión medido mediante coeficiente de absorción de grasas o prueba de aliento, o bien de normalización del estado nutricional del paciente. Debido a la escasa disponibilidad de las pruebas diagnósticas mencionadas, la normalización de los parámetros nutricionales y la mejoría sintomática son suficientes para evaluar la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en la mayoría de los casos.
RecomendaciónEl tratamiento con enzimas orales debe indicarse en pacientes con esteatorrea franca o malabsorción de lípidos o diarrea y pérdida de peso u otros signos clínicos o de laboratorio de malnutrición (nivel de evidencia 2b; grado de recomendación B).
Las minimicrosferas o microsferas con cubierta entérica han demostrado eficacia en el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina secundaria a PC. Es recomendable la administración de una dosis mínima de 40.000-50.000 Ph.Eur.U. de lipasa en cada una de las comidas principales y la mitad en almuerzo y merienda (nivel de evidencia 5; grado de recomendación D). Se deben administrar repartidas a lo largo o bien al final de las comidas (nivel de evidencia 1b; grado de recomendación A).
La inhibición de la secreción ácida mediante el uso de inhibidores de la bomba de protones permite mejorar la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo en pacientes con respuesta insuficiente a la monoterapia con enzimas (nivel de evidencia 1b; grado de recomendación A). Otras causas de respuesta insuficiente son el incumplimiento terapéutico y el sobrecrecimiento bacteriano.
Para evaluar la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo es suficiente en la mayoría de los casos comprobar la normalización de los parámetros nutricionales y la mejoría sintomática (nivel de evidencia 2b; grado de recomendación B).
Soporte nutricional en la pancreatitis crónica: cómo detectar, prevenir y tratar el déficit nutricionalEl mecanismo subyacente a la desnutrición más importante es la IPE, otros factores son el aumento del gasto energético basal, la coexistencia de dolor abdominal, diabetes y abuso de alcohol145. Así, es frecuente encontrar déficit de vitaminas liposolubles146–150, calcio, cinc151,152 y ocasionalmente de vitamina B12153.
Debido a este riesgo elevado de desnutrición es imperativo realizar una valoración del estado nutricional que comprendería: peso, síntomas que dificulten la alimentación, hábito etílico, evaluación dietética (haciendo un cálculo de energía), porcentaje de macronutrientes y cantidad de micronutrientes consumidos, datos antropométricos, valoración de masa magra y grasa y existencia de ascitis o edema, así como analítica que incluya albúmina, vitaminas liposolubles y metabolismo hidrocarbonado y óseo154.
Antes de comenzar con una terapia nutricional específica es importante controlar el dolor abdominal y cesar el consumo de alcohol. Una dieta que aporte 35kcal/kg/día, 1-1,5g/kg/día de proteínas y un 30% de grasas, rica en hidratos de carbono complejos y baja en fibra, fraccionada en varias tomas, suele ser suficiente para mantener el estado nutricional154. Los suplementos polivitamínicos con minerales diarios junto a una dieta normocalórica son recomendables para prevenir déficits nutricionales en pacientes normonutridos155,156.
Clásicamente se recomendaba reducir el consumo de grasa a menos de 20g diarios en pacientes con esteatorrea, aunque no hay evidencia que lo apoye157. En este contexto se debe optimizar el tratamiento de la IPE antes que restringir el consumo de grasa.
El aporte de fibra insoluble será moderado por posible interferencia con los suplementos enzimáticos136. En caso de pérdida ponderal pese a tratamiento optimizado de la IPE, se iniciarán suplementos nutricionales orales con fórmulas poliméricas normo/hipercalóricas normo/hiperproteicas, según necesidades. Las fórmulas con proteína intacta suelen ser bien toleradas, en caso contrario se puede suplementar con fórmulas de péptidos parcialmente digeridos. Los suplementos de triglicéridos de cadena media no han demostrado beneficios consistentes. En un estudio aleatorizado controlado un preparado comercial enriquecido con triglicéridos de cadena media no ofreció ventajas respecto a una dieta casera equilibrada para mejorar el estado nutricional de pacientes con PC158. Además, los suplementos con triglicéridos de cadena media tienen poca adherencia por su escasa palatabilidad y coste alto155,159.
La nutrición enteral está indicada en los siguientes casos: a) pérdida de peso a pesar de las medidas anteriores; b) baja ingesta por dolor abdominal; c) complicaciones agudas en las que esté indicada la nutrición artificial, y d) previo a cirugía programada en caso de desnutrición moderada-grave. Se iniciará nutrición enteral con acceso yeyunal (sonda nasoyeyunal), usando dietas con péptidos parcialmente hidrolizados y MCT, aunque no existen estudios a largo plazo que demuestren eficacia. Si se prolonga esta situación más de 8 semanas, se planteará una yeyunostomía definitiva: quirúrgica o mediante gastrostomía endoscópica/radiológica percutánea155,157,160. La nutrición parenteral está indicada en caso de: a) estenosis duodenal; b) fístula pancreática, y c) malnutrición grave previa a la cirugía cuando la nutrición enteral no es posible. Un déficit de tiamina clínico y el conocido como síndrome de realimentación pueden desarrollarse en pacientes gravemente malnutridos sin un adecuado soporte nutricional, especialmente en los primeros días de la nutrición parenteral159.
Si existen déficits vitamínicos se deben corregir. Se ha descrito déficit de vitaminas liposolubles (A, D, E y K), calcio, magnesio, cinc, cobre, tiamina, vitamina B12 y ácido fólico. Aunque clínicamente suelen pasar inadvertidos, pueden provocar enfermedad metabólica ósea y astenia. Se suplementarán oralmente si se objetivan déficits, recurriendo a administración parenteral si no se alcanza normalización. Si hay déficit de vitamina D es preferible suplementar con calcifediol por su mayor polaridad, monitorizándose los niveles de calcio por su mayor riesgo de hipercalcemia155,157.
RecomendaciónLa gran prevalencia de desnutrición en PC hace necesario la identificación de individuos subsidiarios de soporte nutricional (nivel de evidencia 2c; grado de recomendación B).
Un adecuado soporte dietético, la corrección de los déficit de micronutrientes presentes, el uso de enzimas pancreáticas y el tratamiento del dolor han demostrado un impacto positivo en el estado nutricional de pacientes con PC (nivel de evidencia 2c; grado de recomendación B).
ConclusionesEl Club Español Pancreático ha desarrollado el presente consenso para guiar el manejo de la PC. La escasez de estudios aleatorizados, controlados, bien diseñados, la heterogeneidad de los datos disponibles y los defectos metodológicos de los estudios publicados se reflejan en el número de recomendaciones grado D: 8 de 34 (23,5%), similar a consensos previos161.
Recomendamos un tratamiento escalonado para el manejo médico del dolor por PC basado en el algoritmo de la OMS para el tratamiento del dolor, detallado en la figura 1. El tratamiento invasivo del dolor más efectivo y duradero es la cirugía. El tratamiento endoscópico descompresivo puede ser útil en pacientes con dilatación de conducto pancreático principal. La litotricia por ondas de choque extracorpórea es efectiva para eliminar cálculos intraductales y mejorar el dolor. El bloqueo o ablación de plexo celíaco guiado por ecoendoscopia o la ablación de los nervios esplácnicos puede ser una opción para el tratamiento del dolor en pacientes con PC de pequeño ducto. El drenaje endoscópico es el tratamiento de elección de los seudoquistes sintomáticos o complicados. Un seudoaneurisma roto debe ser tratado por medio de embolización por angiografía. La cirugía es el tratamiento de elección de la estenosis biliar o duodenal sintomáticas. Recomendamos un tratamiento médico inicial para las fístulas y ascitis relacionadas con PC. Si no hay mejoría, se debe intentar el tratamiento endoscópico de la disrupción ductal; la cirugía está indicada en casos resistentes. Los pacientes con hipertensión portal izquierda deben ser explorados por endoscopia para descartar varices gastroesofágicas. La esplenectomía se debe realizar en pacientes con hipertensión portal izquierda y varices gastroesofágicas que vayan a recibir cirugía por su PC, o bien en caso de sangrado varicoso. El tratamiento de la diabetes asociada a PC no es diferente del de la DM tipos 1 y 2, debiendo evitarse pautas agresivas que predispongan a hipoglucemia. El tratamiento con enzimas pancreáticas orales está indicado en pacientes con esteatorrea franca, malabsorción de lípidos o en aquellos con diarrea, pérdida de peso u otros signos clínicos o de laboratorio de malnutrición. Para comprobar la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo es suficiente en la mayor parte de los casos verificar la normalización de los parámetros nutricionales y mejoría sintomáticas. Un soporte dietético adecuado, la corrección de déficit de micronutrientes, el uso de enzimas pancreáticas y el manejo adecuado del dolor han mostrado un impacto positivo en el estado nutricional de los pacientes con PC.
Conflicto de interesesEnrique de-Madaria, Enrique Domínguez-Muñoz, Julio Iglesias-García y José Lariño-Noia han participado en cursos remunerados por Laboratorios Abbott. Enrique Domínguez-Muñoz es asesor de Laboratorios Abbott y Pentax. Julio Iglesias-García es asesor de Cook Medical Company. Luis Gómez y Yolanda Sastre han participado en charlas remuneradas por Mundipharma, Zambon, Ferrer Pharma y Grunenthal Pharma. José Ramón Aparicio es asesor para Boston Scientific.
Dedicado a Luisa Guarner y Miguel Pérez-Mateo.
Está publicado previamente en lengua inglesa: The Spanish Pancreatic Club's recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 2 (treatment). de-Madaria E, Abad-González A, Aparicio JR, Aparisi L, Boadas J, Boix E, de-Las-Heras G, Domínguez-Muñoz E, Farré A, Fernández-Cruz L, Gómez L, Iglesias-García J, García-Malpartida K, Guarner L, Lariño-Noia J, Lluís F, López A, Molero X, Moreno-Pérez O, Navarro S, Palazón JM, Pérez-Mateo M, Sabater L, Sastre Y, Vaquero EC, Martínez J. Pancreatology. 2013 Jan-Feb;13(1):18–28.
